多囊卵巢綜合征不同表型的血清抗苗勒管激素水平特征的分析

王利娟　阮祥燕*　崔亞美　趙　越　杜　娟　李揚璐　易迎春,2 　Alfred O. Mueck,3

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026; 2.江西省婦幼保健院生殖健康科，南昌 330008; 3.德國圖賓根大學婦產醫院絕經內分泌中心，圖賓根 D-72076， 德國)

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· 更年期與婦科內分泌 ·

多囊卵巢綜合征不同表型的血清抗苗勒管激素水平特征的分析

王利娟1阮祥燕1*崔亞美1趙越1杜娟1李揚璐1易迎春1,2Alfred O. Mueck1,3

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026; 2.江西省婦幼保健院生殖健康科，南昌 330008; 3.德國圖賓根大學婦產醫院絕經內分泌中心，圖賓根 D-72076， 德國)

目的分析各型多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者和對照組的血清抗苗勒管激素(serum anti-müllerian hormone, AMH)濃度及內分泌和代謝指標的特點，并評估AMH與這些指標的相關性。方法選取2016年1月至2016年5月間在首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的PCOS患者174例為研究組，依據美國國立衛生院(National Institutes of Health, NIH)指南推薦的分型方法將其分為4組，組1卵巢多囊樣改變[(polycystic ovary morphology，PCO)+稀發排卵或無排卵(oligo-anovulation，OA)+高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)]45例；組2(PCO+OA)39例；組3(PCO+HA)42例；組4(OA+HA)48例。另選41例同期就診的年齡及體質量匹配、基礎體溫雙相的輸卵管性不孕患者或正常體檢者作為對照組。測量所有參與者的身高、體質量、腰圍、臀圍等一般情況，空腹抽血查AMH、性激素、血糖、胰島素等。超聲測量卵巢的長徑、橫徑、前后徑及每側卵巢內的卵泡直徑和數量。分析不同PCOS表型組及對照組的血清AMH質量濃度及內分泌和代謝指標特點。結果血清AMH質量濃度：組1(8.54±2.40)ng/mL>組2(6.95±1.96)ng/mL>組3(5.64±1.79)ng/mL>組4(4.36±1.74)ng/mL>對照組(2.55±1.15)ng/mL, 組間差異有統計學意義(P<0.05)。血清AMH與PCOS患者的睪酮、卵巢體積和2～9 mm竇卵泡數呈正相關(P<0.05)，與雌二醇呈負相關(P<0.05)，與年齡、體質量指數、腰臀比、促黃體生成素、卵泡刺激素、空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數無相關性(P>0.05)。結論PCOS患者血清AMH質量濃度較對照組顯著增加, AMH在不同表型組間差異有統計學意義(P<0.05)。PCO是影響AMH濃度的最顯著因素。血清AMH濃度與PCOS患者的睪酮濃度、卵巢體積和2～9 mm竇卵泡數正相關，與雌二醇水平負相關。

多囊卵巢綜合征；分型；抗苗勒管激素；卵巢多囊樣改變

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育齡婦女最常見的內分泌紊亂性疾病之一，不同國家的育齡女性的患病率不同，據報道[1]為5%～10%，我國育齡女性的患病率為5.6%。臨床表現以雄激素過高的臨床或生化表現、稀發排卵或持續無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗和肥胖。其病因至今尚未闡明，目前研究認為，其可能是由于某些遺傳基因與環境因素相互作用所致。

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)又稱苗勒管抑制物質，是轉化生長因子β(transforming growth factor β, TGF-β)超家族的成員之一，由二硫鍵連接的多肽激素。在女性，血清AMH質量濃度與年齡相關，AMH最早在妊娠36周的胎兒始基卵泡的顆粒細胞中生成，出生后由卵巢顆粒細胞極少量分泌，在青春期達到峰值[2]，作用是抑制始基卵泡進入生長卵泡池，降低卵泡對卵泡刺激素的敏感性，影響優勢卵泡的形成。

目前，PCOS與AMH間的關系尚不明確。大量的研究[3-4]顯示，PCOS患者的血清AMH質量濃度明顯高于對照組，有研究[5]還表明血清AMH質量濃度還可能是評估PCOS嚴重性和預后的指標。本研究旨在分析各型PCOS患者和對照組的血清AMH質量濃度及內分泌和代謝指標的特點，并評估AMH與這些指標的相關性，以幫助對PCOS進行研究。

1　研究對象與方法

1.1研究對象

選取2016年1月至2016年5月間在首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的174例PCOS患者為研究組，年齡18～41歲，平均年齡(29.40±4.59)歲。取同期就診的年齡及體質量匹配、基礎體溫雙相的輸卵管性不孕患者或正常體檢者41例作為對照組。所有患者均充分知情并自愿參加本研究。

排除標準：①卵巢手術史；②藥物治療史；③糖尿病；④合并嚴重的心血管、肝腎系統原發性疾病。

1.2PCOS診斷標準

依據2003年美國生殖醫學會(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)和歐洲人類生殖與胚胎學會(European Society of Human Reproductive and Embryology, ESHRE)提出的PCOS鹿特丹診斷標準[6]：①稀發排卵或無排卵(oligo-anovulation, OA)；②高雄激素血癥(hyperandrogenism, HA)或高雄激素的臨床表現(如多毛、痤瘡等)。③卵巢多囊樣改變(polycystic ovary, PCO),即單側卵巢內直徑2～9 mm的卵泡≥12個或卵巢體積>10 mL。只要滿足以上3條中的2條即診斷為PCOS。同時需排除高泌乳素血癥、非典型先天性腎上腺增生、甲狀腺疾病、庫欣綜合征、分泌雄激素腫瘤等其他引起內分泌紊亂的相關性疾病。

1.3分組

依據美國國立衛生院(National Institutes of Health, NIH)最新指南[7]推薦的分型方法將這174例PCOS患者分為4組：①PCO+OA+HA(組1);②PCO+OA(組2);③PCO+HA(組3);④OA+HA(組4)。

1.4測量指標

1)一般指標：年齡、身高、體質量、臀圍、腰圍、血壓、體質量指數(body mass index,BMI)和腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)。體質量指數=體質量 (kg) /身高(m2)，腰臀比=腰圍/臀圍。

2)性激素指標：雌二醇(estradiol, E2)、睪酮(testosterone, T)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)。采血時間：月經規律者取月經第3～5天，無規律者或閉經者任意時間。

3)血糖檢查：空腹胰島素(fasting insulin, FINS)和空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)，計算胰島素抵抗指數(homeostasis models assessment-insulin resistance index, HOMA-IR): 胰島素抵抗指數=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5。

4)超聲檢查：于早卵泡期(月經規律者)或無優勢卵泡狀態下行陰道或肛門超聲檢查，測量卵巢的長徑、橫徑、前后徑及每側卵巢內的卵泡大小和數量。卵巢體積=0.5×長徑(cm)×橫徑(cm)×前后徑(cm)。

5)血清學指標的測定：患者空腹12 h，于早晨8∶00～10∶00采集肘靜脈血。性激素和空腹胰島素的測定采用美國拜耳公司生產的Centaur全自動化學發光免疫分析儀；空腹血糖測定采用葡萄糖氧化酶法；抗苗勒管激素通過酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)試劑盒測定，批內及批間誤差分別為3.3%和6.7%。

1.5統計學方法

2　結果

2.1各測量指標的組間比較

PCOS各表型組的平均AMH質量濃度、2～9 mm卵泡數和卵巢體積均明顯高于對照組，且組間差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。AMH水平在組1最高，從組2、組3、組4到對照組依次顯著降低，差異有統計學意義(F=66.410，P=0.000)，詳見圖1。LH均值在PCOS各表型組與對照組間，組1與組3、4間，組2 與組4 間差異有統計學意義(P<0.05)。LH/FSH均值在PCOS各表型組與對照組間，組1與組2、3、4間差異有統計學意義(P<0.05)。Total T均值在PCOS各表型組與對照組間，組1與組2、3、4間，組4與組2、3間差異有統計學意義(P<0.05)。PCOS各表型組和對照組在年齡、BMI、WHR、FSH、E2、FPG、FINS、HOMA-IR方面差異無統計學意義(P>0.05)。

表1　PCOS各表型組和對照組間血清AMH及其他指標的比較

*P<0.05vsgroup 1,#P<0.05vsgroup 2,△P<0.05vsgroup 3,▲P<0.05vsgroup 4;○P<0.05vsControls; Group 1: PCO+OA+HA; Group 2: PCO+OA; Group 3: PCO+HA; Group 4: OA+HA; PCOS:polycystic ovary syndrome； BMI: body mass index; WHR: waist-to-hip ratio; AMH: anti-Müllerian hormone; FSH: follicle stimulating hormone; LH: luteinizing hormone; E2: estradiol; T: testosterone; FPG: fasting plasma glucose; FINS: fasting insulin; HOMA-IR: homeostasis models assessment-insulin resistance index; PCO:polycystic ovary； OA：oligo-anovulation; HA：hyperandrogenism.

2.2PCOS患者血清AMH和其他各指標的相關性分析

采用多元線性回歸分析PCOS患者血清AMH與各指標的相關性(R=0.611)，血清AMH與T、2～9 mm竇卵泡數、卵巢體積呈正相關(P<0.05)，血清AMH與E2呈負相關(P<0.05)，詳見表2。血清AMH與Age、BMI、WHR、LH、FSH、FPG、FINS、HOMA-IR無相關性(P>0.05)。對各指標的標準化系數(Beta)的絕對值進行比較,得出各指標與AMH的相關性強弱為：2～9 mm竇卵泡數>卵巢體積>雌二醇>睪酮。

3　討論

本研究依據Rotterdam[6]和NHI推薦標準[7]對PCOS進行分型，分析了4型PCOS及對照組的AMH質量濃度特點，結果顯示平均血清AMH質量濃度最高的是PCO+OA+HA組，這與Piouka 等[8]的研究結果一致。PCOS組的平均血清AMH質量濃度明顯高于對照組，大量的研究[3-4]結果都證明了這一點。Pigny等[9]的研究顯示，PCOS患者的平均血清AMH質量濃度比對照組高3倍(P=0.000)，與卵泡數顯著相關，AMH檢測的ROC曲線下面積為0.851，可見血清

圖1　各組的平均血清AMH質量濃度

Group 1:PCO+OA+HA (n=45); Group 2: PCO+OA (n=39); Group 3: PCO+HA (n=42); Group 4: OA+HA (n=48); Controls(n=41)；AMH:anti-Müllerian hormone; PCO:polycystic ovary； OA：oligo-anovulation; HA：hyperandrogenism.

表2　PCOS患者血清AMH與各指標的相關性分析

PCOS:polycystic ovary syndrome； AMH:anti-Müllerian hormone; BMI: body mass index; WHR: waist-to-hip ratio; E2: estradiol; LH: luteinizing hormone; FSH: follicle stimulating hormone; T: testosterone; FPG: fasting plasma glucose; FINS: fasting insulin; HOMA-IR: homeostasis models assessment-insulin resistance index.

AMH質量濃度對PCOS具有良好的診斷效力。 本研究的PCOS表型組中，組1與組4 的平均血清AMH質量濃度差值最大，這兩組的區別是組4的PCOS患者沒有PCO。這說明PCO表型對血清AMH質量濃度的影響最大，即AMH與卵巢體積和2～9 mm竇卵泡數的相關性最強，與表2的相關性分析結果一致。然而，Pellatt等[10]的研究發現，卵巢體積和竇卵泡數不是AMH質量濃度的唯一決定因素, PCOS患者的高AMH質量濃度除了與竇卵泡數增加有關，還與PCOS患者單個卵泡的顆粒細胞生成AMH的量增多有關。經過本次對PCOS分型研究發現，組2 PCOS患者的平均血清AMH質量濃度比組3 PCOS患者的高，組3 PCOS患者的平均血清AMH質量濃度又比組4 PCOS患者的高，對照組最低。由此可見，PCO是影響AMH質量濃度的最顯著因素，OA次之，HA對AMH的影響最小。

本研究采用多元線性回歸分析了PCOS患者血清AMH質量濃度與各指標的相關性，結果顯示血清AMH質量濃度與年齡呈負相關，但差異無統計學意義(P>0.05)，Lie Fong等[11]對804名健康女性進行隊列跟蹤，研究發現從嬰幼兒起，AMH與年齡呈正向相關，隨年齡增長逐漸上升，在青春期約15.8歲時能觀察到AMH質量濃度達到高峰，此后直到25歲保持穩定的高質量濃度，25歲以后AMH與年齡反向相關，隨年齡增長逐漸下降；本研究結果顯示PCOS患者的血清AMH質量濃度與BMI無相關性，這與Dewailly等[12]的研究結果一致。目前對血清AMH與雄激素關系的研究結果不一，本研究結果顯示PCOS患者的血清AMH質量濃度與T質量濃度呈正相關，與之前的研究[13]結果一致。但是Somunkiran等[14]的研究表明PCOS患者的血清AMH質量濃度與T質量濃度無相關性；關于血清AMH質量濃度同E2質量濃度的關系，本研究與一些臨床研究[15]一樣，發現二者呈負相關性，但也有研究顯示二者無相關性[4]。本研究沒有發現血清AMH質量濃度與LH質量濃度有相關性，這與Cengiz等[16]的研究結果一致，但是近期許多研究[4,17-18]發現，AMH與LH呈明顯正相關，可能與LH能促進無排卵的PCOS患者AMH mRNA的表達有關。關于血清AMH質量濃度與FSH質量濃度的關系，有二者呈負相關性的報道[4]，也有二者無相關性的報道[19]，本研究未發現二者存在相關性，可能受入選對象和樣本量的影響，關于二者的關系需進一步研究。IR是PCOS的一個主要表現，有研究[20-21]表明AMH與IR呈正相關，但也有研究未發現二者有相關性[13]，本研究亦未發現二者存在相關性。對于AMH和IR的關系仍有爭議，需進一步研究。

綜上所述，PCOS患者的血清AMH質量濃度較對照組明顯升高,AMH在不同表型組間差異有統計學意義(P<0.05)。PCO是影響AMH質量濃度的最顯著因素，OA次之，HA對AMH的影響最小。血清AMH質量濃度與PCOS患者各指標間關系的研究結果仍不盡相同，分析造成這些結果差異可能與PCOS患者的內分泌、代謝質量濃度及臨床特征不同有關，也會受研究對象和樣本量的影響。

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編輯慕萌

Analysis of serum anti-Müllerian hormone levels in the main phenotypes of polycystic ovary syndrome

Wang Lijuan1，Ruan Xiangyan1*，Cui Yamei1，Zhao Yue1，Du Juan1，Li Yanglu1，Yi Yingchun1,2，Alfred O. Mueck1,3

(1.DepartmentofGynecologicalEndocrinology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 2.DepartmentofReproductiveHealth,JiangxiMaternalandChildHealthHospital,Nanchang330008,China; 3.SectionofEndocrinologyandMenopause,DepartmentofWomen’sHealth,UniversityofTubingen,TubingenD-72076,Germany)

ObjectiveTo analyze the serum anti-Müllerian hormone (AMH) levels, endocrine and metabolic characteristics in the main phenotypes of polycystic ovary syndrome (PCOS) groups and the controls, and evaluate the correlation between the AMH and these indicators. MethodsA total of 174 PCOS cases were divided into four groups according to Rotterdam criteria and NIH recommendations, as follows: Group 1 [polycystic ovary morphology (PCO)+oligo-anovulation (OA)+hyperandrogenism (HA)], Group 2 (PCO+OA), Group 3 (PCO+HA) and Group 4 (OA+HA). AMH, endocrine and metabolic levels were measured in serum. ResultsSerum anti-müllerian hormone levels: Group 1 (8.54±2.40) ng/mL>Group 2 (6.95±1.96) ng/mL>Group 3 (5.64±1.79) ng/mL>Group 4 (4.36±1.74) ng/mL>Controls (2.55±1.15) ng/mL. ConclusionAMH levels were higher in PCOS cases than in controls, with differences comparing the phenotypes. AMH levels correlate best with PCO. AMH has a positive correlation with the testosterone (T), number of follicles 2-9 mm and ovarian volume, has a negative correlation with estradiol (E2).

polycystic ovary syndrome; phenotype; anti-Müllerian hormone; polycystic ovary morphology

北京市自然科學基金(Y161011)，北京市衛生系統高層次衛生技術人才(學科帶頭人)(2014-2-016)，首都醫科大學附屬北京婦產醫院、北京婦幼保健院學科帶頭人項目(2013-1)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing (Y161011); Beijing Municipality Health Technology High-level Talent (2014-2-016); Project of Discipline Leader, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital, Capital Medical University, Beijing Maternal and Child Health Care Hospital(2013-1).

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.006]

R 711.75

2016-06-15)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com

網絡出版時間：2016-07-2021∶17網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2117.046.html