獲得性免疫缺陷綜合癥抗病毒治療失敗情況及相關因素分析

袁源，劉宏偉，劉春華，王哲，阮玉華，邢輝

(1河南省疾病預防控制中心，鄭州 450016；2中國疾病預防控制中心)

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獲得性免疫缺陷綜合癥抗病毒治療失敗情況及相關因素分析

袁源1，劉宏偉1，劉春華1，王哲1，阮玉華2，邢輝2

(1河南省疾病預防控制中心，鄭州 450016；2中國疾病預防控制中心)

目的了解獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)患者抗病毒治療失敗情況，分析影響抗病毒治療失敗的相關因素。方法對河南省中部地區接受抗病毒治療方案>6個月的AIDS患者進行橫斷面調查訪談和血樣采集，全自動實時熒光定量病毒載量檢測系統檢測病毒載量，擴增/測序方法分析基因型耐藥性，流式細胞術檢測CD4+T淋巴細胞；多因素Logistic回歸分析法分析影響抗病毒治療出現病毒學失敗、基因型耐藥和免疫學失敗的相關因素。結果740例抗病毒治療患者中，出現病毒學失敗(病毒載量>1 000拷貝/mL)304例(41.1%)、基因型耐藥243例(34.4%)、免疫學失敗(CD4+T淋巴細胞<200個/μL)177例(23.9%)，依從性差、治療時間>36個月、含去羥肌苷(ddI)的治療方案是影響抗病毒治療發生病毒學失敗、基因型耐藥的相關因素，男性、依從性差、含ddI的治療方案是影響抗病毒治療發生免疫學失敗的相關因素。結論AIDS患者抗病毒治療失敗的主要原因是出現病毒學失敗、基因型耐藥和免疫學失敗，依從性差、含ddI的治療方案是其相關因素。

獲得性免疫缺陷綜合癥；人類免疫缺陷病毒；高效抗逆轉錄病毒療法；病毒載量；耐藥監測；CD4+T淋巴細胞計數

高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)是目前治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)最為有效的方法，可明顯降低AIDS相關疾病的病死率；但隨著治療時間的延長，部分患者體內病毒發生反彈，出現病毒學失敗，并對治療藥物產生抗藥性[1～3]，進而出現免疫學失敗[4,5]，嚴重影響治療的長期效果[6]。既往對AIDS抗病毒治療人群治療效果的研究，一般只涉及耐藥發生、病毒學失敗、免疫學失敗這三個方面的其中之一[7～9]，但哪些因素對這三方面有影響尚不確定。本研究觀察了河南省中部地區接受抗病毒治療方案>6個月AIDS患者的抗病毒治療失敗情況，并分析影響抗病毒治療失敗的相關因素。

1　資料與方法

1.1臨床資料對河南省中部地區接受HAART治療>6個月的AIDS患者進行訪談和血樣采集。納入標準：接受國家免費一線抗病毒治療時間>6個月；按治療時間劃分為6組，在6～11個月、12～23個月、24～35個月、36～47個月、48～59個月、≥60個月組的抗病毒治療患者不少于50例；年齡≥16歲；數據進入國家(成人)AIDS抗病毒藥物治療數據庫；能夠并愿意提供書面知情同意書。

1.2研究方法及血樣采集對符合納入標準的抗病毒治療對象進行橫斷面調查，調查員為當地疾病預防控制中心接受過項目培訓的衛生防疫人員，通過一對一方式進行訪談式問卷調查。收集研究對象的人口學特征(性別、年齡、文化程度和感染途徑等)、抗病毒治療資料(治療方案、換藥情況)、行為學情況、臨床治療情況(服藥依從性、換藥、不良反應等)的資料。訪談后采集受試對像抗凝靜脈血，用于病毒載量、基因型耐藥和CD4+T淋巴細胞檢測。抗病毒治療病毒學失敗判定標準：采集的抗凝靜脈血10 mL，離心獲取血漿，使用全自動實時熒光定量病毒載量檢測系統檢測血漿HIV病毒載量，最小檢測值50拷貝/mL。病毒載量≥1 000拷貝/mL定義為抗病毒治療病毒學失敗[10]。抗病毒治療基因型耐藥判定標準：對病毒載量≥1 000拷貝/mL的樣本，采用擴增/測序的方法進行基因型耐藥性檢測[11]，針對任何一種藥物出現低度及以上耐藥即判定為抗病毒治療基因型耐藥。抗病毒治療免疫學失敗判定標準：采用FACSCalibur流式細胞儀對CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞計數，CD4+T淋巴細胞<200個/μL定義為抗病毒治療免疫學失敗[2]。

1.3統計學方法采用SAS9.2統計軟件。一般人口學特征、治療情況等因素作為二分類變量，對抗病毒治療患者發生耐藥、病毒學失敗和免疫學失敗的情況進行單因素χ2檢驗，對單因素分析顯示有統計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

740例抗病毒治療患者中，出現病毒學失敗304例(41.1%)、基因型耐藥243例(34.4%)、免疫學失敗177例(23.9%)。AIDS患者抗病毒治療失敗情況見表1。多因素Logistic回歸分析顯示，依從性差、治療時間>36個月、含去羥肌苷(ddI)初始治療方案是影響抗病毒治療發生病毒學失敗、基因型耐藥的相關因素，男性、依從性差、含ddI的治療方案是影響抗病毒治療發生免疫學失敗的相關因素。

3　討論

本研究顯示，依從性差、治療時間>36個月、含ddI初始治療方案是影響抗病毒治療發生病毒學失敗、基因型耐藥的相關因素，男性、依從性差、含ddI的治療方案是影響抗病毒治療發生免疫學失敗的相關因素。由此來看，除了服藥依從性、初始治療方案對抗病毒治療發生耐藥、病毒學失敗和免疫學失敗有影響外，治療時間長更傾向于影響耐藥、病毒學失敗的產生，而不易影響抗病毒治療的免疫學失敗，這可能與長期服藥后在藥物壓力下HIV易產生耐藥性突變，藥物抑制病毒的作用下降，引起病毒反彈有關；而性別為男性主要影響免疫學失敗的產生，而不易影響耐藥、病毒學失敗的產生，這可能與男性比女性胸腺細胞生成量少，男性CD4+細胞每年升高個數比女性低20個/μL，男性達到免疫重建所需的時間是女性的1.9倍有關[12]。

綜合上述影響因素，可以確定服藥依從性差和初始含ddI的治療方案是影響AIDS患者抗病毒治療療效的相關因素。首先，服藥依從性對抗病毒治療效果的影響已有大量研究結果支持。以往研究[13]顯示，良好的服藥依從性能較好的抑制病毒復制，減少耐藥毒株的出現，發揮抗病毒治療藥物的療效，而依從性差與耐藥的出現和抗病毒治療失敗有緊密的聯系。一項在發展中國家的研究顯示，服藥依從性對抗病毒治療免疫應答的影響超過了包括初始CD4在內的其他因素，尤其是治療2 a以后，服藥依從性是對抗病毒治療免疫應答的主要影響因素[14]。Syed等[15]也發現，藥物不良反應引起的依從性不良與抗病毒治療病毒學失敗免疫抑制有關。

表1　AIDS患者抗病毒治療失敗情況

Ammassari等[16]從HIV病毒動力學和機體免疫功能方面進行討論，再一次強調依從性對病毒學、免疫學及傳播控制方面的影響，證明依從性對抗病毒治療患者治療管理的重要性。其次，初始抗病毒治療方案對抗病毒治療效果也有影響。此次調查顯示，在初始治療一線方案中含ddI一線一代治療方案的患者比含3TC一線二代治療方案的患者更易發生耐藥、病毒學失敗和免疫學失敗。國內多項研究[9,17]證實，含ddI的治療方案更易引起病毒未抑制和發生耐藥是影響抗病毒治療效果的主要相關因素;同時也有研究[18]顯示,優化一線抗病毒治療方案可以提高療效。

總之，隨著中國免費抗病毒治療覆蓋面擴大和更多的AIDS患者進入發病期，抗病毒治療的人數將進一步增多，抗病毒治療失敗患者比例將隨著用藥時間的延長而逐步提高，給中國的抗AIDS治療帶來嚴峻的挑戰。因此，針對以上影響抗病毒治療失敗的相關因素應采取一定的干預措施，如進一步加強對抗病毒治療患者的健康知識的教育和培訓,以及病毒載量監測，提高患者的服藥依從性；選用含3TC的初始抗病毒治療方案；對部分治療失敗人群，考慮更換二線藥物，以更好地發揮抗病毒治療的效果。

[1] Vercauteren J, Theys K, Carvalho AP, et al. The demise of multidrug-resistant HIV-1: the national time trend in portugal[J]. J Antimicrob Chemother, 2013,68(4):911-914.

[2] Bannister WP, Cozzi-Lepri A, Kjáer J, et al. Estimating prevalence of accumulated HIV-1 drug resistance in a cohort of patients on antiretroviral therapy[J]. J Antimicrob Chemother, 2011,66(4):901-911.

[3] Marconi VC, Grandits GA, Weintrob AC, et al. Outcomes of highly active antiretroviral therapy in the context of universal access to healthcare: the U.S. Military HIV Natural History Study[J]. AIDS Res Ther, 2010,7:14.

[4] De Luca A, Marazzi MC, Mancinelli S, et al. Prognostic value of virological and immunological responses after 6 months of antiretroviral treatment in adults with HIV-1 infection in sub-Saharan Africa[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2012,59(3):236-244.

[5] Lifson AR, Krantz EM, Eberly LE, et al. Long-term CD4+lymphocyte response following HAART initiation in a U.S. Military prospective cohort[J]. AIDS Res Ther, 2011,8(1):2.

[6] Dabis F, Egger M, Schechter M, et al. Antiretroviral therapy in resource-limited settings 1996 to 2006: patient characteristics, treatment regimens and monitoring in sub-Saharan Africa, Asia and Latin America[J]. Trop Med Int Health, 2008,13(7): 870-879.

[7] 楊文杰,樊盼英,梁妍,等.2008-2013年河南省艾滋病患者抗病毒治療對HIV的抑制效果及其影響因素分析[J].中華預防醫學雜志,2015,49(1):13-20.

[8] Wang X, Yang L, Li H, et al. Factors associated with HIV virologic failure among patients on HAART for one year at three sentinel surveillance sites in China[J]. Curr HIV Res, 2011,9(2):103-111.

[9] Xing H, Ruan Y, Li J, et al. HIV drug resistance and its impact on antiretroviral therapy in Chinese HIV-infected patients[J]. PLoS One, 2013,8(2):e54917.

[10] Ruan Y, Xing H, Wang X, et al. Virologic outcomes of first-line HAART and associated factors among Chinese patients with HIV in three sentinel antiretroviral treatment sites[J]. Trop Med Int Health, 2010,15(11):1357-1363.

[11] Jordan MR, Bennett DE, Bertagnolio S, et al. World Health Organization surveys to monitor HIV drug resistance prevention and associated factors in sentinel antiretroviral treatment sites[J]. Antivir Ther, 2008,13(S2):15-23.

[12] Maman D, Pujades-Rodriguez M, Subtil F, et al. Gender differences in immune reconstitution: a multicentric cohort analysis in sub-Saharan Africa[J]. PLoS One, 2012,7(2):e31078.

[13] Cadosch D, Bonhoeffer S, Kouyos R. Assessing the impact of adherence to anti-retroviral therapy on treatment failure and resistance evolution in HIV[J]. J R Soc Interface, 2012,9(74):2309-2320.

[14] Abrogoua DP, Kablan BJ, Kamenan BA, et al. Assessment of the impact of adherence and other predictors during HAART on various CD4 cell responses in resource-limited settings[J]. Patient Prefer Adherence, 2012,6:227-237.

[15] Syed IA, Sulaiman SA, Hassali MA, et al. Factors associated with poor CD4 and viral load outcomes in patients with HIV/AIDS[J]. J Med Virol, 2016,88(5):790-797.

[16] Ammassari A, Trotta MP, Shalev N, et al. Beyond virological suppression: the role of adherence in the late HAART era[J]. Antivir Ther, 2012,17(5):785-792.

[17] Liao L, Xing H, Su B, et al. Impact of HIV drug resistance on virologic and immunologic failure and mortality in a cohort of patients onantiretroviral therapy in China[J]. AIDS, 2013,27(11):1815-1824.

[18] Wang J, He C, Hsi JH, et al. Virological outcomes and drug resistance in Chinese patients after 12 months of 3TC-based first-line antiretroviral treatment, 2011-2012[J]. PLoS One, 2014,9(2):e88305.

Influencing factors of treatment failure in AIDS patients receiving first-line highly active antiretroviral therapy

YUAN Yuan1, LIU Hongwei, LIU Chunhua, WANG Zhe, RUAN Yuhua , XING Hui

(1 Henan Center for Disease Control and Prevention, Zhengzhou 450016, China)

ObjectiveTo understand the treatment failure of AIDS patients treated with first-line highly active antiretroviral therapy (HAART) and to analyze the associated factors. MethodsAIDS patients treated with first-line HAART after 6 months in the central Henan region were investigated by cross-sectional survey, and their blood samples were collected. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 viral loads were measured by uiral load of full-automatlc real-time fluorescent quantitation, the genotypic drug resistance was determined by amplification/sequencing method, and T lymphocyte count was detected by flow cytometry. Multivariate Logistic regression was used to analyze the factors associated with the development of virological failure, HIV-1 drug resistance and immunologic failure. ResultsAmong the 740 participants, virological failure (defined as >1 000 copies/mL) was observed in 304 patients (41.1%), HIV-1 genotypic drug resistance was found in 243 patents (34.4%), and 177 patients (23.9%) were the current CD4+lymphocyte<200 cell/μL. Multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors associated with the development of drug resistance and virological failure contained poor compliance, >36 months of treatment and initial regimen with ddI; and the risk factors associated with immunologic failure contained male, poor compliance and initial regimen with ddI. ConclusionsThe main reasons for treatment failure of AIDS patients were virological failure, development of drug resistance and immunologic failure. Patients with poor compliance and initial first-line HAART regimen with ddI were the risk factors associated with treatment failure.

acquired immune deficiency syndrome; human immunodeficiency virus; highly active antiretroviral therapy; viral load; drug resistance monitoring; CD4+T lymphocyte

河南省重點科技攻關計劃項目(102102310003，112102310005)。

袁源(1978-)，女，碩士，主管醫師，主要研究方向為艾滋病防治。E-mail: yuan0371cdc@163.com

簡介：劉宏偉(1973-)，男，博士，副主任醫師，主要研究方向為艾滋病防治。E-mail: Hongweiliu36@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.15.007

R183.9

A

1002-266X(2016)15-0023-04

2015-12-20)