糖尿病視網膜病變患者血清SDF-1、Gas6水平觀察

蔡麗英，羅鋼，李保金，張勇

(1鄂東醫療集團黃石市中心醫院，湖北黃石 435000;2湖北理工學院附屬醫院)

?

糖尿病視網膜病變患者血清SDF-1、Gas6水平觀察

蔡麗英1,2，羅鋼1,2，李保金1,2，張勇1,2

(1鄂東醫療集團黃石市中心醫院，湖北黃石 435000;2湖北理工學院附屬醫院)

目的觀察糖尿病視網膜病變(DR)患者血清基質細胞衍生因子1(SDF-1)、生長停滯特異性基因產物6(Gas6)水平變化，并探討其意義。方法94例DR患者根據分期不同分為A組(增生型，43例)、B組(單純型，51例)，另選54例單純2型糖尿病(C組)及42例健康體檢者作對照(D組)，比較各組血清SDF-1α、SDF-1β、Gas6及血細胞、血脂指標，分析各指標間的相關性及SDF-1、Gas6預測DR發生和病情進展的價值。結果與D組比較，A組SDF-1α水平升高，A、B組SDF-1β水平升高，A、B、C組Gas6水平降低；與C組比較，A組SDF-1α水平升高，A、B組SDF-1β水平升高；P均<0.05。DR患者血清SDF-1β與SDF-1α、白細胞計數呈正相關，Gas6與TC、TG、LDL-C呈正相關。SDF-1α在預測DR發生時曲線下面積為0.733，當SDF-1α≥115.9 mg/L時，靈敏度51.1%，特異度90.7%；SDF-1β預測DR發生時曲線下面積為1.000，當SDF-1β≥295.6 mg/L時，靈敏度100.0%，特異度100.0%。SDF-1α在預測DR病情進展時曲線下面積為0.971，當SDF-1α≥123.7 mg/L時，靈敏度88.4%，特異度100.0%。結論DR患者血清SDF-1水平升高，Gas6水平降低，且與病程進展有關，其可能參了疾病發生及進展過程，SDF-1可作為預測DR發生及病情進展的指標。

糖尿病視網膜病變；糖尿病；基質細胞衍生因子1；生長停滯特異性基因產物6

糖尿病視網膜病變(DR)是常見的糖尿病微血管并發癥，具有發病率高、致盲率高等特點，嚴重影響糖尿病患者生存質量[1～3]，目前其發病機制尚不清楚，認為可能與炎性反應、氧化應激、自由基等導致的微血管硬化、新生等病變有關[4～7]。基質細胞衍生因子1(SDF-1)作為趨化因子家族重要成員，包括α和β兩種亞型，在與其受體結合后，在炎性反應、細胞遷移、血管再生等多種生理病理過程中發揮作用[8]；研究[9]認為，SDF-1參與了糖尿病患者大血管病變發生發展過程。生長停滯特異性基因產物6(Gas6)作為維生素K依賴性蛋白家屬成員，在炎性反應、血管新生、動脈粥樣硬化等過程中發揮重要作用[10]；文獻[11,12]報道，糖尿病患者血清Gas6水平較降低。本研究對不同糖尿病視網膜病變(DR)分期2型糖尿病患者血清SDF-1、Gas6進行檢測，并探討其預測DR發生和病情進展的價值。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2014年3月～2015年4月黃石市中心醫院收治的2型糖尿病患者148例，男89例，女59例；年齡31～73(57.5±11.4)歲；BMI(24.9±2.1)kg/m2。排除標準：急慢性感染者、惡性腫瘤者、嚴重心腦血管疾病者、重要臟器功能障礙者、手術者等。其中增生型[7]DR 43例(A組)、單純型DR 51例(B組)、單純2型糖尿病54例(C組)。另選42例健康體檢者作為對照(D組)，男25例，女17例；年齡(55.2±9.8)歲；BMI(24.3±2.1)kg/m2。排除標準：糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤及急慢性感染者。各組一般資料無統計學差異，具有可比性。

1.2血清SDF-1、Gas6檢測抽取入選對象晨起空腹靜脈血5 mL，室溫下以3 000 r/min離心15 min，保存于-80 ℃冰箱以備檢。采用ELISA法檢測血清SDF-1α、SDF-1β、Gas6，SDF-1α、SDF-1β試劑盒均購自上海酶聯實業有限公司，Gas6試劑盒購自上海通蔚實業有限公司。

1.3血細胞計數、血脂指標檢測采用Sysmex-Xe-5000血液分析儀及配套試劑檢測患者白細胞、中性粒細胞計數，利用酶法檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)，試劑均購自上海德賽公司。

2　結果

2.1各組SDF-1α、SDF-1β、Gas6水平比較結果見表1。

表1　各組SDF-1α、SDF-1β、Gas6水平比較

注：與D組比較，*P<0.05；與C組比較，△P<0.05；與B組比較，﹟P<0.05。

2.2各組血細胞、血脂指標比較結果見表2。

表2　各組血細胞、血脂指標比較

注：與D組比較，*P<0.05；與C組比較，△P<0.05；與B組比較，﹟P<0.05。

2.3DR患者血清SDF-1、Gas6與血細胞、血脂指標的相關性Pearson相關分析顯示，DR患者血清SDF-1β與SDF-1α、白細胞計數呈正相關(r分別為0.202、0.191，P均<0.05)，Gas6與TC、TG、LDL-C呈正相關(r分別為0.291、0.212、0.252，P均<0.05)。

2.4血清SDF-1、Gas6預測DR發生及病情進展的價值ROC曲線分析顯示，血清SDF-1α在預測DR發生時曲線下面積為0.733(95%CI：0.654～0.813)，當SDF-1α≥115.9 mg/L時，靈敏度51.1%，特異度90.7%；血清SDF-1β預測DR發生時曲線下面積1.000(95%CI：1.000～1.000)，當SDF-1β≥295.6 mg/L時，靈敏度100.0%，特異度100.0%。血清SDF-1α在預測DR病情進展時曲線下面積0.971(95%CI：0.942～1.000)，當SDF-1α≥123.7 mg/L時，靈敏度88.4%，特異度100.0%。

3　討論

DR為多階段、多因素作用的糖尿病慢性并發癥，是導致患者視力障礙甚至失明的主要原因，其發病機制復雜，至今尚未研究清楚。研究[13,14]表明，Gas6-TAX系統參與了糖尿病并發癥的發生過程。有研究[15,16]指出，糖尿病初期血清Gas6水平降低，與血糖、炎性反應及內皮功能紊亂指標有關，可作為糖尿病患者獨立危險因子。本研究顯示，A、B、C組血清Gas6水平均較D組低，提示Gas6可能參與了DR的發生。血脂代謝紊亂與糖尿病血管病變發生關系密切，有研究[17～19]指出，糖尿病患者血脂水平改變可能與DR發生有關。本研究顯示，A組患者TC、LDL-C水平低于B、C、D組，進一步說明血脂代謝異常可能參與了DR的發生。Pearson相關分析顯示，DR患者血清Gas6水平與TC、TG、LDL-C均呈正相關。亦有研究[20,21]指出，Gas6在動脈粥樣硬化發生過程中發揮重要作用。提示在DR發生及進展中，Gas6可能在血脂代謝紊亂方面發揮作用。

SDF-1作為一種具有趨化活性的細胞因子，在血管修復招募細胞因子中發揮重要作用[22,23]。有研究[24～26]指出，SDF-1在視網膜血管新生中發揮關鍵性作用。本研究顯示，A組血清SDF-1α水平高于B、C、D組，A組和B組患者SDF-1β水平高于C組和D組，SDF-1可能在患者病情進展中發揮重要作用，分析原因，可能是隨著DR病情進展，后期視網膜發生缺血性改變，缺氧導致SDF-1大量表達而促發血管新生[27～30]，從而加速病情進展。文獻[31～33]報道，炎性反應參與了DR病理改變過程。本研究顯示，A組患者白細胞計數低于B、C、D組，中性粒細胞計數低于B組，說明隨著DR病情進展，患者視網膜炎性反應加劇，出現了白細胞、中性粒細胞聚集。Pearson相關分析顯示，DR患者血清SDF-1β水平與白細胞計數呈正相關，推測SDF-1β可能參了炎性反應過程[34,35]。

為進一步探討患者血清SDF-1、Gas6水平在預測DR發生及病情進展中的價值，本研究分別以是否發生DR和是否出現增生型DR為變量進行ROC曲線分析，結果顯示血清SDF-1α和SDF-1β在預測DR發生時具有較好的靈敏度和特異度，尤其是SDF-1β在預測是否發生DR時更有意義，而血清SDF-1α在預測DR病情進展更有意義，提示SDF-1可作為預測DR發生及病情進展的指標，但并未發現Gas6與預測DR發生及病情有關。

[1] Osaadon P, Fagan XJ, Lifshitz T, et al. A review of anti-VEGF agents for proliferative diabetic retinopathy[J]. Eye(Lond), 2014,28(5):510-520.

[2] 姜鑒洪,陳松.間充質干細胞調節白細胞介素在糖尿病視網膜病變中作用研究進展[J].中國實用眼科雜志,2016,34(1):4-7.

[3] 梁辰,施榕,朱靜芬,等.上海市浦東新區社區2型糖尿病患者糖尿病性視網膜病變的患病情況及影響因素調查[J].中國全科醫學,2016,19(4):474-478.

[4]于宏飛,董志軍,張鐵民.糖尿病視網膜病變相關炎性因子的研究進展[J].中國實用眼科雜志,2015,33(7):713-716.

[5] 蒿長英,陳明霞,馬文斌,等.糖網明目顆粒不同提取部位對高糖誘導的血管內皮細胞中血管內皮細胞生長因子和白細胞介素-1α的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2016,12(1):56-59.

[6] 呂秋菊,唐喜香,文哲瑤,等.外周血單核細胞表達PEDF在2型糖尿病視網膜病變中的意義[J].中山大學學報(醫學科學版),2015,36(1):114-119.

[7] 郭喬茜,王清,謝婷玉,等.臭氧對糖尿病大鼠視網膜結構及缺氧誘導因子-1α表達的影響[J].中華眼底病雜志,2014,30(2):198-200.

[8] Wang M, Zou Z. Multiple mechanisms of SDF-1 promoting VEGF-induced endothelial differentiation of mesenchymal stem cells[J]. Int J Cardiol, 2014,177(3):1098-1099.

[9]韋玉和,許聯紅,羅春媛,等.2型糖尿病患者外周血基質細胞衍生因子1水平與大血管病變的關系[J].中國糖尿病雜志,2011,19(1):45-48.

[10] Axelrod H, Pienta KJ. Axl as a mediator of cellular growth and survival[J]. Oncotarget, 2014,5(19):8818-8852.

[11] Fouad NA, Eltaher SM, Abdullah OA, et al. Serum level of growth arrest-specific 6 (Gas6) protein and genetic variations in the Gas6 gene in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Egypt J Immunol, 2015,22(1):41-47.

[12] 莊天微,喬虹.Gas6、C1q、INSR基因與2型糖尿病相關性的新發現[J].中國老年學雜志,2014,34(3):843-844.

[13] 黎曉新.學習推廣中國糖尿病視網膜病變防治指南,科學規范防治糖尿病視網膜病變[J].中華眼底病雜志,2015,31(2):117-120.

[14] Fouad NA, Eltaher SM, Abdullah OA, et al. Serum level of growth Arrest-Specific 6 (Gas6) protein and genetic variations in the Gas6 gene in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Egypt J Immunol, 2015,22(1):41-47.

[15] 武桂鈴,蔣帥,李悅,等.生長停滯特異基因6概況及其在血管系統中的研究進展[J].中華實驗外科雜志,2015,32(2):434-435.

[16]莊天微,喬虹.Gas6、C1q、INSR基因與2型糖尿病相關性的新發現[J].中國老年學雜志,2014,34(3):843-844.

[17] Frank RN. Diabetic retinopathy and systemic factors[J]. Middle East Afr J Ophthalmol, 2015,22(2):151-156.

[18] 程金濤,戚金澤,梁佳美,等.糖尿病視網膜病變患者血清apelin與血脂水平觀察[J].中華眼底病雜志,2015,31(2):139-142.

[19] 江雪豐,褚征宇,何勇武,等.南昌市社區糖尿病視網膜病變患病率及危險因素分析[J].眼科新進展,2015,35(11):1047-1050.

[20] Hurtado B, Abasolo N, Muoz X, et al. Association study between polymorphims in GAS6-TAM genes and carotid atherosclerosis[J]. Thromb Haemost, 2010,104(3):592-598.

[21] 李曉峰,陳忠云,李婧,等.C反應蛋白和生長停滯特異性基因產物6基因交互作用與中國漢族人群缺血性腦卒中及其亞型的關聯研究[J].中國全科醫學,2013,16(23):2709-2713.

[22] Wang M, Zou Z. Multiple mechanisms of SDF-1 promoting VEGF-induced endothelial differentiation of mesenchymal stem cells[J]. Int J Cardiol, 2014,177(3):1098-1099.

[23] 薛艷超,孫蓓,王新,等.阻塞性睡眠呼吸暫停患者外周血內皮祖細胞及促血管生成因子水平研究[J].天津醫藥,2016,44(1):19-22.

[24] Unoki N, Murakami T, Nishijima K, et al. SDF-1/CXCR4 contributes to the activation of tip cells and microglia in retinal angiogenesis[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010,51(7):3362-3371.

[25] 顧操,趙世紅,孫偉峰.血清生長停滯特異基因6和基質細胞衍生因子1水平與糖尿病視網膜病變的相關性[J].中國眼耳鼻喉科雜志,2015,15(5):335-338.

[26] 游逸安,賴中燕,周倩倩.SDF-1和VEGF在糖尿病大鼠視網膜病變中的表達及AMD3100干預作用[J].國際眼科雜志,2013,13(10):1960-1964.

[27] Chen LY, Zhuo YH, Li YH, et al. Expression of stromal cell-derived factor-1 in diabetic retinopathy[J]. Chin Med J (Engl), 2010,123(8):984-988.

[28] 宋虎平,朱琦,吳瓊,等.缺氧誘導因子1α特異性小干擾RNA對早期糖尿病大鼠視網膜白細胞黏附及髓樣細胞活性的影響[J].中華眼科雜志,2015,51(5):351-355.

[29] 余桂蓮,劉紅梅,陳輝.血管內皮抑素對化療期間再增殖小鼠H22腫瘤缺氧誘導因子1α和基質細胞衍生因子1及其CXC類趨化因子受體4表達的影響[J].中國醫藥,2015,10(7):1059-1063.

[30] 胡韶君,余勤,劉麗珍,等.HIF-1信號通路在介導DMOG動員MSCs中的作用[J].中國比較醫學雜志,2015,13(1):9-14.

[31] Suzuki Y, Suzuki K, Yokoi Y, et al. Effects of intravitreal injection of bevacizumab on inflammatory cytokines in the vitreous with proliferative diabetic retinopathy[J]. Retina, 2014,34(1):165-171.

[32] 劉姝林,陳有信.SIRT1在糖尿病視網膜病變發病機制中的作用[J].國際眼科縱覽,2013,37(6):374-378.

[33] 楊宏偉,黃永剛,陳曉隆,等.血清高遷移率族蛋白B1在糖尿病視網膜病變患者中的表達水平和臨床意義[J].中國醫科大學學報,2012,41(12):1127-1129.

[34] 夏文楷,萬辛,陳文,等.腎缺血再灌注損傷后基質細胞衍生因子1的表達及巨噬細胞對其的影響[J].中華腎臟病雜志,2014,30(11):851-855.

[35] Lu L, Zhang X, Zhang M, et al. RANTES and SDF-1 are keys in cell-based therapy of TMJ osteoarthritis[J]. J Dent Res, 2015, 94(11):1601-1609.

羅鋼(E-mail: 2755229172@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.15.032

R587.1

B

1002-266X(2016)15-0083-03

2015-12-23)