新生兒敗血癥病原菌分布特點及耐藥分析

趙　智,雷宏濤,劉合芳,王宇娜

(陜西省人民醫院新生兒科，陜西 西安 710068)

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新生兒敗血癥病原菌分布特點及耐藥分析

趙智,雷宏濤,劉合芳,王宇娜

(陜西省人民醫院新生兒科，陜西 西安 710068)

目的探討新生兒敗血癥病原學特點及病菌耐藥情況。方法對2010年1月至2014年12月陜西省人民醫院新生兒科的298例新生兒敗血癥患兒臨床資料進行回顧性分析，并根據細菌培養陽性結果及藥敏情況進行藥物分析。結果在298例新生兒敗血癥患兒中，血培養共獲得108株病原菌，其中革蘭陰性菌最多，占61.11%(66/108)；革蘭陽性菌占24.07%(26/108),真菌占14.82%(16/108)。在革蘭陰性菌中前3位細菌為肺炎克雷伯菌29.63%(32/108)、大腸埃希菌13.89%(15/108)、銅綠假單胞菌6.48%(7/108)；其對哌拉西林及哌拉西林他唑巴坦耐藥率均高達90%以上，而對頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率較低；未檢出對碳青霉素類抗生素耐藥菌。在革蘭陽性菌中以表皮葡萄球菌12.96%(14/108)、屎腸球菌3.70%(4/108)、溶血葡萄球菌2.78%(3/108)檢出率最高；對紅霉素、苯唑西林的的耐藥率較高；對頭孢唑啉的耐藥率較低，尚未發現對糖肽類抗生素萬古霉素、替考拉寧耐藥的葡萄球菌。結論新生兒敗血癥病原菌以革蘭陰性桿菌為主，且耐藥率較高，同時真菌敗血癥的發生率有上升趨勢，需警惕。

新生兒；敗血癥；病原菌；藥敏實驗

[Key words]newborn; sepsis; pathogenic bacteria; drug sensitivity test

新生兒尤其早產兒各組織器官功能尚未成熟，皮膚屏障能力差，對外界環境的適應能力、對疾病的抵抗力較弱，如有感染則發病迅速，病死率高。當細菌或真菌侵入血循環并在其中生長繁殖、產生毒素所造成的全身性感染稱新生兒敗血癥。近年來隨著全國各地新生兒重癥監護病房(NICU)的相繼建立和廣譜抗生素的廣泛應用，新生兒敗血癥的病原菌也產生了很大的變化。因此，了解新生兒敗血癥常見致病菌及其耐藥情況很有必要。本文對陜西省人民醫院新生兒科最近5年來108例病原菌明確的新生兒敗血癥患兒進行回顧性分析，現報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象

對陜西省人民醫院2010年1月至2014年12月的298例臨床診斷為新生兒敗血癥(有感染中毒的臨床表現，符合新生兒敗血癥非特異性檢查標準)患兒進行血培養，有108例血液培養陽性，共分離病原菌108株；其中男68例，女40例，年齡最小者生后2天，最大者生后36天；胎齡最小者28周，最大42周；胎齡≤28周1例，28+1～31+6周36例，32～36+6周48例，≥37周23例，平均胎齡(32.74±7.20)周；出生體質量：<1 000g 1例，1 000～1 499g為23例，1 500～2 500g為48例，>2 500g為36例；平均出生體質量(1 478±693.10)g。

1.2研究方法

所有疑似敗血癥的患兒在兩個不同部位局部皮膚嚴格消毒后靜脈采集最少1mL的血量注入兒童血液培養增菌瓶(美國BD公司)，作為培養基進行血培養，并于30min內送微生物室檢驗。采用BD BACTECTMFX全自動血培養儀、西門子MicroScan WalkAway96 Plus全自動鑒定和藥敏分析系統進行細菌培養的鑒定和藥敏試驗。以上操作均在無菌條件下完成，細菌培養、分離和鑒定均符合《全國臨床檢驗操作規程》規定。

1.3診斷標準

新生兒敗血癥的診斷標準[1]為具有臨床表現并符合下列任1項即可確診：①血培養或無菌體腔內培養出致病菌；②如果血培養標本培養出條件致病菌，則必須與另次(份)血、或無菌體腔內、或導管頭培養出同種細菌。

2結果

2.1新生兒敗血癥病原菌分布情況

在298例臨床診斷新生兒敗血癥患兒中共分離出108株病原菌，其中革蘭陽性菌占24.07%(26/108)，革蘭陰性菌占61.11%(66/108)，真菌占14.82%(16/108)。革蘭陰性菌中以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌為主，分別占檢出菌的29.63%、13.89%和6.48%。革蘭陽性菌中以表皮葡萄球菌、屎腸球菌、溶血葡萄球菌檢出率最高，分別占12.96%、3.70%和2.78%。真菌感染中以白色念珠菌為主，占檢出的12.96%。具體結果見表1。

表1　　新生兒敗血癥檢出菌108株的菌種構成比

2.2革蘭氏陰性細菌耐藥情況

革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對哌拉西林及添加β內酰胺酶抑制劑的哌拉西林他唑巴坦耐藥率均高達90%以上；其中第3代頭孢菌素頭孢曲松鈉的耐藥率也達90.74%。革蘭陰性菌對頭孢西丁(12.96%)、頭孢哌酮/舒巴坦(25.93%)耐藥率較低；碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南尚未檢出耐藥菌，見表2。

表2　　血培養檢出常見革蘭陰性菌耐藥率[n(%)]

2.3革蘭氏陽性細菌耐藥情況

革蘭陽性菌中表皮葡萄球菌、屎腸球菌、溶血葡萄球菌對青霉素G耐藥率最高，平均達85.71%。常見革蘭陽性菌對紅霉素、苯唑西林的耐藥率較高，分別達66.67%、52.32%。對頭孢唑啉的耐藥率較低(23.81%)，但尚未發現對糖肽類抗生素萬古霉素、替考拉寧耐藥的葡萄球菌。結果見表3。

表3　　血培養檢出常見革蘭氏陽性球菌耐藥率[n(%)]

3討論

3.1革蘭陰性菌的細菌學特點

新生兒敗血癥是新生兒時期嚴重的感染性疾病，發病率及病死率均較高[1-2]。國內文獻報道新生兒敗血癥病原菌主要是革蘭陽性菌[3-4]。但結合本院新生兒病房血培養結果顯示主要為革蘭陰性菌(61.11%)，其中又以肺炎克雷伯菌占多數(29.63%)，其次為大腸埃希菌(13.89%)。有研究顯示肺炎克雷伯菌感染常發生于存在嚴重原發疾患及生理缺陷的低出生體重兒、早產兒，住院時間較長者及侵入性診斷、治療較多者[5]。此外，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為條件致病菌，由于新生兒機體內環境的紊亂和自身免疫力下降等原因導致敗血癥的發生，這可能是本研究血培養以革蘭氏陰性菌為主原因之一。藥敏試驗顯示其對哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松鈉等常用抗菌藥物耐藥性很高，總體耐藥率高達90%以上。國外有文獻報道，大多由革蘭陰性菌引起的新生兒敗血癥，采用氨芐青霉素+三代頭孢菌素或氨芐青霉素+慶大霉素進行治療[6]；但由于后者潛在的耳、腎毒性，限制了在臨床上的應用，因此本資料在數據統計分析時根據新生兒時期的特殊生理結構選擇了目前臨床常用的幾類抗生素做為觀察指標。尤其值得注意的是，目前在本院新生兒病房中三代甚至部分四代頭孢類抗生素已出現不同程度的耐藥菌株。出現此類情況的原因在于：①新生兒特別是早產兒自身免疫功能低下，極易感染超廣譜β-內酰胺酶類細菌(ESBLs)，該類細菌具有能水解青霉素類、頭孢菌素類以及單環類抗生素的β-內酰胺酶，其活性能被某些β-內酰胺酶抑制劑抑制。由于其攜帶質粒，很容易在細菌間傳遞擴散，導致對抗生素耐藥菌的廣泛傳播[7]；②隨著醫療水平的不斷提高和圍生醫學的發展，新生兒疾病越來越受到高度關注，新生兒疾病的病種也在發生變化。許多NICU內雖以感染性疾病為主，但非感染性疾病如早產、新生兒呼吸窘迫綜合征、復蘇后新生兒等的比例已明顯增多[8]。有時給這些早產兒、復蘇后新生兒普遍預防性應用抗生素是非常不可取的。本組數據提示革蘭陰性菌尚未檢出對亞胺培南、美羅培南耐藥菌株。考慮此類抗生素屬碳青酶烯類抗菌藥物，對革蘭陰性菌保持高度敏感，易穿透細菌的細胞壁，達到其作用靶點，從而殺滅細菌。

3.2革蘭陽性菌細菌學特點

本組數據表明革蘭陽性菌主要是表皮葡萄球菌(12.96%)、屎腸球菌(3.70%)、溶血葡萄球菌(2.78%)。此類細菌多數為非致病菌、為污染菌，但其細菌自身結構特點及具有多種毒素與酶，在特定條件下有一定的致病能力，是醫院感染的重要菌種。此種情況在新生兒時多發可能與新生兒自身免疫力低下，皮膚黏膜屏障功能差，臨床又常常使用靜脈穿刺、氣管插管等侵襲性操作有關。因此，減少侵襲性操作，降低醫院感染是臨床而臨的課題。此外，新生兒敗血癥患者通常合并多種基礎疾病，如重癥肺炎、電解質紊亂、高膽紅素血癥等，因此容易導致以表皮葡萄球菌為主的環境菌感染。本組數據顯示葡萄球菌對青霉素、紅霉素等常用抗生素有較高的耐藥率。由于替考拉寧具有較低的毒副作用，特別是明顯低的腎毒性及體內抗菌活性高，具有較長的抗生素后效應，目前本院新生兒科對診治感染革蘭氏陽性菌敗血癥的新生兒應用較多。

3.3面臨問題及挑戰

另一個不容忽視的問題是近年來，本院新生兒病房中真菌敗血癥的發生率有上升趨勢，其原因可能與本院收治超早產兒、超低出生體重兒增多，此類患兒的共同特點是有廣譜抗生素使用、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管、氣管插管機械通氣史等諸多真菌感染高危相關因素[9]。

此外，抗生素的濫用、不合理應用現象日益普遍，抗生素的分級管理及合理應用在我國是個備受關注的問題。不同醫療機構受當地醫療條件、耐藥情況等因素影響，在抗生素的應用指征及種類選擇方面均有較大差異，尤其對新生兒而言，不合理的抗生素應用會帶來比年長兒更大的危害。因此，治療新生兒敗血癥時應改變以往常規程序觀點，根據本地區、本醫院病原菌及其耐藥性監測指導新生兒敗血癥的抗感染治療顯得尤為重要。同時盡可能做細菌培養及藥敏實驗，根據血培養藥敏結果選擇合適抗菌藥物治療。

[1]Tacon C L, Flower O.Diagnosis and management of bacterial meningitis in the paediatric population:a review[J].Emerg Med Int,2012,2012:320309.

[2]Heath P T, Okike I O, Oeser C.Neonatal meningitis:can we do better?[J].Adv Exp Med Biol,2011,719:11-24.

[3]耿慶紅,文海燕,郭瑞霞,等.NICU患兒感染病原菌分布及藥敏試驗分析[J].中華醫院感染學雜志,2015,25(6):1276-1277,1280.

[4]潘學軍,鄺紹樑,吳少偉.NICU中新生兒敗血癥病原菌分布及耐藥性分析[J].兒科藥學雜志,2015,21(3):35-37.

[5]王宇娜,王岐山,韓宇楓,等.7例新生兒肺炎克雷伯桿菌敗血癥回顧性分析[J].中國婦幼健康研究,2010,21(4):519-521.

[6]Polin R A, Committee on Fetus and Newborn.Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis[J].Pediatrics,2012,129(5):1006-1015.

[7]徐靜,陰晴,陶真.耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的耐藥分子機制研究[J].國際檢驗醫學雜志,2015,36(16):2351-2352.

[8]趙媚,鄭慧敏,鄭新芝.2003-2008年住院新生兒前十位疾病構成及動態分析[J].中國衛生統計,2012,8(1):106,108.

[9]趙智,雷宏濤,康華，等.新生兒深部真菌感染16例臨床分析[J].延安大學學報(醫學科學版),2015,13(4):33-35.

[專業責任編輯：艾婷]

Pathogen distribution and drug resistance analysis of neonatal sepsis

ZHAO Zhi, LEI Hong-tao, LIU He-fang, WANG Yu-na

(Department of Neonatology, Shaanxi Province People’s Hospital, Shaanxi Xi’an 710068, China)

Objective To explore the pathogen characteristics and drug resistance in neonatal sepsis. Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical data of 298 cases of neonatal sepsis treated in Shaanxi Province People’s Hospital during the period of January 2010 to December 2014. Drug analysis was done according to the results of blood culture and drug susceptibility. Results Among 298 cases of neonatal sepsis, 108 pathogenic bacteria strains were found in blood culture, among which 61.11% (66/108) were Gram-negative bacteria, 24.07% (26/108) were Gram-positive bacteria, and 14.82% (16/108) were Fungi. The first three were Klebsiella pneumoniae (29.63%, 32/108), escherichia coli (13.89%, 15/108) and pseudomons aeruginosa (6.48%, 7/108) in Gram-negative bacteria. Their drug resistance to piperacillin and piperacillin-tazobactam reached 90%, but that to cefoxitin and cefoperazone/sulbactam was low. No bacterium resistant to carbon penicillin antibiotics was found. Of Gram-positive bacteria, the detection rate of staphylococcus epidermidis (24.69%, 60/243), enterococcus faecium (3.70%, 4/108) and staphylococcus haemolyticus (2.78%, 3/108) were highest. Their resistance to erythromycin and oxacillin were rather high but to cefazolin was low. Staphylococci resistant to vancocin and teicoplanin were not found. Conclusion The main pathogens of neonatal sepsis are Gram-negative bacteria, and their drug resistance rates are higher. There is an increasing trend of incidence of fungal sepsis, which needs more attention.

2016-01-06

趙智(1981-)，男，主治醫師，碩士，主要從事新生兒疾病的研究。

王宇娜，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.036

R722.13

A

1673-5293(2016)03-0386-03