慢性心衰治療的基本理念：過去、現在和未來

黃峻

專題研究·心血管疾病

慢性心衰治療的基本理念：過去、現在和未來

黃峻

上世紀70年代，慢性心力衰竭（心衰）的治療主要采用強心、利尿和擴血管藥物，以改善患者的血流動力學狀態，但病死率未見顯著降低。上世紀80年代末以來，研究證實腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統過度激活在心衰發生發展的病理生理學機制中發揮了極其重要的作用，阻斷這兩個系統的藥物可顯著降低心衰患者的病死率，從而成為心衰治療的基石。2010年以來，3種不同類型的新藥——伊伐布雷定、LCZ696和中藥芪藶強心膠囊對心衰的療效得到肯定，預示心衰治療的理念又有了新的改變，未來心衰治療新理念是：神經內分泌阻滯/調節與整體調控相結合。

心力衰竭；腎素-血管緊張素系統；交感神經系統；心室重構；伊伐布雷定；LCZ696；芪藶強心膠囊；心肌重構；神經內分泌阻滯

2015年在心力衰竭（心衰）歷史上是一個重要和值得記憶的年份，正是這一年，2種治療心衰的新藥在全球上市，1種中藥獲得初步肯定，標志著心衰藥物治療的理念再一次得到修正，心衰（主要為射血分數降低的心衰，HFrEF）治療新的理念產生了。

1 上世紀五六十年代：心衰治療采用的是“強心”和“利尿”搭擋

1.1 利尿劑 利尿劑是第一種真正能夠改善心衰癥狀的藥物。水鈉潴留是心衰的基本特征，不僅加重心臟做功的負擔，而且會刺激和加重腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統的過度興奮，形成惡性循環，促進心衰的發展和惡化。消除水鈉潴留是心衰治療主要和必不可少的舉措。早期應用的汞劑雖有良好的利尿作用，但也伴有較強的毒性。上世紀50年代后，噻嗪類利尿劑和袢利尿劑開始用于臨床，才真正影響了心衰的治療效果。目前，雖無證據表明此類藥可明顯改善患者預后，但仍是有癥狀患者的首選藥物，其消除液體潴留和顯著緩解心衰癥狀的有益作用迄今尚無其他藥物可與之比肩。

1.2 洋地黃類藥物 該類藥物并未能降低心衰患者的病死率，在釆用負荷劑量應用方法的時期，很多患者死于此類藥物的不良反應，尤其是嚴重的室性心律失常和猝死。且此類藥改善癥狀的效果也不佳。

2 上世紀70年代：心衰治療的基本理念是“強心”、“利尿”和“擴血管”

2.1 地高辛 采用維持劑量法后，該藥不良反應發生率顯著降低，臨床應用較安全。然而，一系列的臨床研究并未證實其具有降低病死率和改善預后的作用，但可能降低因心衰導致的再住院率（DIG試驗）。已經應用地高辛的心衰患者不宜停用，否則會加重癥狀，從而增加再住院率，甚至增加病死率（RADIANCE試驗）。迄今，洋地黃類藥物中只有地高辛進行了臨床研究并獲準應用，但推薦級別不高（Ⅱa類或Ⅱb類）。

2.2 其他正性肌力藥物 研究結果同樣令人失望。口服磷酸二酯酶抑制劑氨力農（40 mg/次，2次/d），用于NYHAⅢ～Ⅳ級心衰患者的長期治療，但其病死率反而比安慰劑對照組增加 28%（PROMISE試驗）。β受體激動劑異布帕胺（ibopamine，100 mg/次，2次/d口服）較之安慰劑也增加了心衰患者（NYHAⅢ～Ⅳ級）的病死率。這些研究表明，長期（6個月以上）應用正性肌力藥（除地高辛外）治療慢性心衰并無益處。此類藥物用于慢性心衰的時代終于劃上了句號，但仍可短期靜脈應用于急性心衰，包括慢性心衰急性失代償患者。

2.3 血管擴張劑 如肼屈嗪、硝酸酯類和鈣拮抗劑（CCB）等在理論上和實驗研究中均有良好的擴張血管作用，可顯著降低心臟的前后負荷，有利于心臟做功。此類藥短期確可減輕心衰癥狀，但長期預后未見明顯改善（如應用長效二氫吡啶類CCB氨氯地平的PRAISEⅠ、Ⅱ試驗等），而且此類藥物所致的神經內分泌激活作用對心衰的病理生理過程及心衰的發展有不利的影響。

3 上世紀80年代中期以來：神經內分泌阻滯成為治療的新理念

3.1 心衰基礎研究的重大突破 心衰發生和發展的主要機制是心肌重構。初始的心肌損害一旦發生就會持續地、自發地向前發展，直至出現心肌重構和心衰，并達到終末期階段。心肌重構自發進展的驅動力來自神經內分泌系統和細胞因子，尤其是RAAS和交感神經系統的過度激活。此種激活起初只是一種病理生理學的代償機制，旨在增強受損心臟的心肌收縮力，改善心臟功能，但長期持續的過度激活則會損害心血管系統，導致心肌重構和心衰。

3.2 臨床研究的重大進展

3.2.1 RAAS阻滯劑 自上世紀90年代始，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等一系列大樣本臨床研究均取得了明確的陽性結果，證實這兩類藥物不僅可以降低心衰患者的病死率，還能延緩和逆轉心肌重構。這也是歷史上首次證實一種藥物能夠降低心衰患者的病死率并改善預后。

3.2.2 醛固酮拮抗劑 心衰患者體內醛固酮水平顯著升高，即使應用大劑量ACEI或ARB，甚至兩者合用均不可能阻止（“醛固酮逃逸”現象）。醛固酮除可促進水鈉潴留，還可促進心肌纖維化，對心肌重構和心衰發展產生不良影響，因此醛固酮拮抗劑的應用勢在必行。臨床研究（RALE、EPHASES、EMPHASUS試驗）均證實此類藥（螺內酯或依普利酮）的應用可在利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑的基礎上進一步使心血管疾病病死率降低25%～35%，還證實心源性猝死的發生率也顯著降低，后者是一個尤其值得重視的優點，因為心源性猝死在慢性心衰中十分常見。

3.2.3 β受體阻滯劑 正性肌力藥物對心衰治療的不利影響引起學者們深深的思考。此類藥在增加患者心肌收縮力和心搏出量的同時，也增加了心肌耗氧量，加重了心肌代謝的紊亂，對于已衰竭的心肌無疑是飲鴆止渴。那么，采用抑制心肌收縮力的藥物是否可能有額外的收獲？β受體阻滯劑對心衰影響的研究取得了重大突破。一是證實在心衰發生的病理生理過程中交感神經系統的過度激活先于RAAS的過度激活。二是研究表明衰竭心臟由于長期受交感神經系統的激活和刺激，心臟β受體實際上已處于“耗竭”狀態，β1受體的數量也顯著減少（“內在化”），此時β受體對于交感神經刺激缺乏反應。三是臨床研究證實應用該藥能夠顯著降低心衰患者的病死率、再住院率和心源性猝死的發生率，并因此使全因死亡率降低達35%，降幅顯著高于ACEI、ARB或醛固酮拮抗劑，成為降低心衰患者病死率最有效的藥物，尤其降低心源勝猝死發生率的益處是其他藥物無法取代的。此種有益作用的機制在于其能改善心肌β受體的功能，使之得到恢復和改善，并使“內在化”的β1受體重新顯現出來，即發揮了治療心衰的“生物學效應”。此種效應與該藥的急性藥理作用（抑制心肌收縮力）截然相反。

1.2調查方法:一是到追栗鎮衛生院看病的農民病人及家屬隨機抽取調查。二是趕集天到街頭隨機抽取趕集的農民調查。三是隨機抽取兩個自然村入戶調查。自行編制《農民無償獻血知曉率調查表》,調查內容包括:一般資料(年齡、性別、文化程度);有無獻血史;無償獻血的認知;無償獻血的好處;獻血對身體是否有無害;血液生理知識;無償獻血的相關政策;

上述研究的進步促使心衰的臨床工作產生重大的“質變”，開創了神經內分泌阻滯劑，主要是阻斷RAAS和交感神經系統的藥物治療心衰的新時代。聯合應用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑的“金三角”成為HFrEF的基本治療方案。

4 2010—2015年：心衰治療理念的又一個重要轉折點

4.1 伊伐布雷定 該藥是一種單純降低心率的藥物。2005年歐洲食品和藥品管理局（FDA）批準其用于冠心病心絞痛的治療，后因SHIFT試驗（2010年）結果又增加了HFrEF的適應證。2015年美國FDA和中國FDA（CFDA）分別批準其上市。2014年中國心衰指南肯定了伊伐布雷定的療效，并將其推薦用于“金三角”方案后仍有明顯癥狀，且竇性心率≥70 次/min的患者。至此，這種降低心率的藥物已在全球得到廣泛認可和應用。

4.2 LCZ696 該藥2015年己在歐美二十多國上市。可抑制RAAS（作用類似于ARB纈沙坦），同時抑制中性內啡肽酶（NEP）降解，從而使體內B型利鈉肽（BNP）水平升高，后者具有廣泛的生理作用，包括擴張血管、利尿排鈉、抑制腎素和醛固酮而阻斷RAAS、抑制交感神經系統、抑制心肌細胞肥大增殖、降低動脈血管僵硬度，以及降低血管阻力、肺毛細血管楔壓和右房壓等。所有這些作用顯然對心功能和防治心衰是有益的。

PARADIGM-HF研究意義重大。該研究是一項多中心隨機雙盲研究，共入選8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者，中位隨訪27個月，結果顯示LCZ696（200 mg/次，2次/d）組較之依那普利（10 mg/次，1次/d）組主要復合終點事件（心血管死亡以及因心衰住院）發生率顯著降低20%（RR=0.80，95% CI：0.73～0.87，P＜0.001）、心血管死亡率降低20%（RR= 0.80，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）、全因死亡和因心衰住院的風險分別降低16%和21%。

4.3 中藥芪藶強心膠囊治療心衰研究初步獲得成功 近期（2013年）應用芪藶強心膠囊的一項多中心、隨機對照研究表明，在標準和優化抗心衰治療基礎上加用該藥治療后，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平較基線值降幅＞30%的人群比例較之安慰劑對照組顯著增加。該研究雖然只是采用了替代指標而非臨床終點事件，但治療后BNP或NT-proBNP水平較基線降幅達30%以上，是國際上公認有效的標準，已為許多臨床研究所證實和采用，故具有一定的可信性和可靠性。此外，該藥還顯著降低心衰患者復合終點事件發生率，改善生活質量和心功能，提高左室射血分數（LVEF）和6分鐘步行距離。芪藶強心膠囊的初步成功表明，一種中藥如確有治療價值是能夠經得起現代科學研究方法檢驗的。

5 未來心衰治療新理念：神經內分泌阻滯/調節與整體調控相結合

LCZ696顯然并非神經內分泌抑制藥，其對RAAS的阻斷作用和對中性肽鏈內切酶（NPs）抑制從而升高內生性BNP的作用，展現了一種神經內分泌調節藥的典型藥理功能。該試驗確定的陽性結果，不僅肯定了該藥在心衰治療中的療效和地位，也宣示了在未來心衰的治療中神經內分泌調節藥將以主角的身份閃亮登場。心衰的藥物治療又翻開了新的篇章。

芪藶強心膠囊顯然并不屬于目前任何一類抗心衰治療藥物，其作用機制與其他傳統復方中藥相似，具有多重作用靶點、多個作用途徑和多個作用機制。芪藶強心膠囊應用的臨床經驗提示，該藥具有良好的利尿作用，可考慮應用于“金三角”后仍有癥狀，或常規應用利尿劑效果不理想的患者。傳統中藥具有的抑制、激活和調節的復合效應，也許對心衰這樣一種極其復雜的心血管綜合征，反而可產生機體的整合效應，對心衰發生發展過程中的病理生理學改變起著有益的、獨特的調節和整合作用。我國傳統中藥今后有可能在慢性心衰的治療中發揮一定的作用。

近幾年，這3種藥物得到肯定，標志著心衰治療的新理念正在形成，神經內分泌阻滯藥物仍是主角之一，但具有神經內分泌調節作用的藥物（LCZ696）、具有潛在調節交感神經和降低心率的藥物（伊伐布雷定），以及對機體具有整體調控（包括阻斷和增強）和整合作用的中藥也將成為慢性心衰治療的主角。未來一段時間心衰的藥物治療將沿著這一方向前進，更多的研究成果和新藥問世將進一步肯定這個方向的正確性，逐漸改變過去近二十年形成并發揮積極作用的以“黃金搭檔”和“金三角”為代表的神經內分泌阻滯劑一統天下的格局。心衰的治療將更加多元化、個體化。

（2016-04-15收稿 2016-05-11修回）

（本文編輯 李鵬）

Basic concept of treatment for chronic heart failure：past，present and future

HUANG Jun
The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

In the 70s of last century，the treatment of chronic heart failure（CHF）mainly uses inotropic drugs，diuretic and vasodilators，which can improve the hemodynamic condition and have no change in mortality in patients.Since the end of 1980s，excessive activation of the renin-angiotensin-aldosterone system（RAAS）and sympathetic nervous system have demonstrated to play a key role in the pathophysiology of CHF.Blockade of these two systems can significantly reduce the mortality of CHF，which become a comerstone of the treatment of heart failure.Since 2010，three different types of drugs namely ivabradine，LCZ696 and a kind of traditional Chinese medicine have been shown confirmed the curative effects for heart failure，that means a new concept of CHF treatment，neurohormonal blockade/inducing and systematical regulation.

heart failure；renin-angiotensin system；sympathetic nervous system；ventricular remodeling；Ivabradine；LCZ696；Qiliqiangxin capsule；myocardial remodeling；neuroendocrine blockade

黃峻（1945），南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）主任醫師、教授、博士生導師。中國醫師協會心力衰竭分會名譽主任，中國高血壓聯盟副主席，中國康復學會心血管康復分會副主任，美國心臟學院專家會員（FACC）和歐洲心臟學會專家會員（FESC）。主持了我國2007年《慢性心力衰竭診斷和治療指南》、2010年《急性心力衰竭診斷和治療指南》、2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》的編寫工作。撰寫了《現代循證心臟病學》《心力衰竭現代教程》《心臟傳導系統疾病》等專著，并主編了《實用臨床心血管病學》《心腦血管疾病大型臨床試驗》《心腦血管疾病臨床試驗解讀》《心血管疾病診斷流程與治療策略》《內科查房手冊》《臨床藥物手冊》《今日臨床》系列叢書等三十余部；參編教科書和專著二十多部。

R541.6

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10.11958/20160304

南京醫科大學第一附屬醫院（郵編210029）