骨橋蛋白、caspase-3及突變型P53在膠質瘤中的表達研究

郭可盈，曾蘇婷，范偉，曹思源，王瑩，陸錦標，王東林

臨床研究

骨橋蛋白、caspase-3及突變型P53在膠質瘤中的表達研究

郭可盈，曾蘇婷，范偉，曹思源，王瑩，陸錦標，王東林△

目的 研究膠質瘤中骨橋蛋白（OPN）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和突變型P53（mt-P53）蛋白的表達意義和相關性。方法 選取腦膠質瘤（膠質瘤組）患者的標本70例，非腦膠質瘤腦組織10例作為對照組。應用免疫組織化學SP法檢測2組OPN、caspase-3及mt-P53蛋白的陽性表達率。蛋白免疫印跡法檢測腦膠質瘤中OPN、caspase-3和mt-P53蛋白表達與腦膠質瘤級別的關系。Spearman等級相關分析OPN、caspase-3和mt-P53表達陽性的關系。結果 腦膠質瘤組OPN、mt-P53陽性表達率（64.29%和60%）均高于對照組（無陽性表達），caspase-3陽性率低于對照組（47.14%vs.90%），差異有統計學意義（均P＜0.05）。OPN、caspase-3和mt-P53在腦膠質瘤不同性別、年齡、腫瘤大小及腫瘤部位組間的陽性表達率差異無統計學意義（P＞0.05）。膠質瘤分級越高，OPN和mt-P53的陽性表達率越高，而caspase-3的陽性表達率越低（均P＜0.001）。隨著腦膠質瘤級別的增加，OPN和mt-P53蛋白表達水平上調，而caspase-3的蛋白表達水平下降。OPN與caspase-3陽性表達呈負相關，與mt-P53表達呈正相關（rs分別為-0.720和0.722，P＜0.05），caspase-3和mt-P53表達呈負相關（rs=-0.556，P＜0.05）。結論 膠質瘤分級越高，OPN和mt-P53的陽性表達率越高，而caspase-3的陽性表達率越低；三者與膠質瘤發生、發展均密切相關，聯合檢測有助于對膠質瘤生物學行為的判斷。

神經膠質瘤；骨橋蛋白質；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3；基因，p53

腦膠質瘤（glioma）是中樞神經系統最常見的原發腫瘤，約占顱內腫瘤的50%，其發生是多因素、多基因和多階段共同參與的結果［1］。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是細胞外基質中一種重要的多功能分泌性蛋白，與腫瘤細胞的黏附、侵襲及轉移有關［2］。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）-3是細胞凋亡過程的關鍵效應蛋白酶，在腫瘤細胞生長、凋亡和分化等過程中發揮重要作用［3］。突變型P53 （mutant type P53，mt-P53）可以直接引起細胞周期的紊亂，使相關基因處于不穩定狀態，促進腫瘤的發生［4］。有研究發現，OPN的C-末端裂解片段可使mt-P53轉錄活性和蛋白表達水平增強，導致細胞的異常增殖［5］；OPN的高表達可能會下調caspase-3的表達，使之失去水解蛋白酶的活性，導致細胞凋亡或抑制［6］。有關OPN、caspase-3和mt-P53與腫瘤的關系已有一些報道，但同時檢測三者在腦膠質瘤中的表達及相關性的研究少見。本研究旨在探討OPN、caspase-3和mt-P53在人腦膠質瘤中的表達情況及可能作用，以期為腦膠質瘤的靶向治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）標本。選取2006年12月—2009年12月于南通大學附屬醫院神經外科行手術切除和病理確診的腦膠質瘤（腦膠質瘤組）患者的標本70例，男38例，女32例，年齡7～74歲，中位年齡47.9歲，均有完整的臨床資料。按WHO 2007年神經系統腫瘤病理學和遺傳學分級標準對所有腫瘤進行組織學分級，Ⅱ級（彌漫性腦膠質瘤）30例、Ⅲ級（間變性腦膠質瘤）18例、Ⅳ級（多形性膠質母細胞瘤）22例。另采用同期10例非腦膠質瘤腦組織作為對照組，男5例，女5例，年齡8～74歲，中位年齡48.1歲，均來自南通大學附屬醫院神經外科行腦外傷內減壓術者。腦組織均于-80℃冰箱凍存。（2）主要試劑。APES濃縮液、抗體稀釋液購自北京中山生物技術有限公司；山羊血清購自上海華美生物工程公司；牛血清白蛋白（BSA）購自Sigma公司；兔抗人OPN多克隆抗體（sc-3044）、兔抗人caspase-3多克隆抗體（sc-7148）、兔抗人mt-P53單克隆抗體（sc-6143）、鼠抗人β-actin單克隆抗體（sc-47778）均購自Santa Cruz公司。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學SP法檢測OPN、caspase-3及mt-P53蛋白的表達 所取組織均經4%多聚甲醛固定，石蠟包埋，5 μm連續切片，貼于APES處理過的載玻片上；脫蠟、水化組織切片；抗原修復：高壓鍋內加適量的水置電爐上煮沸，將切片浸入裝有0.01 mol/L檸檬酸緩沖液（pH 6.0）的燒杯中，高壓鍋內加熱至噴氣，維持3 min。取出切片使其自然冷卻至室溫，0.01 mol/L PBS沖洗3 min×3次。3%H2O2去離子水室溫下孵育10 min，以阻斷內源性過氧化物酶的活性，0.01 mol/L PBS沖洗3 min×3次；甩去切片上的PBS，滴加一抗，各抗體稀釋度分別為OPN（1∶200），caspase-3（1∶50）及mt-P53（1∶100），室溫孵育1 h后4℃過夜。0.01 mol/L PBS沖洗3 min×3次；滴加試劑Polymer Helper：擦去多余水分，滴加試劑Polymer Helper，37℃孵育20 min。0.01 mol/L PBS沖洗3 min×3次；滴加HRP標記的二抗；DAB顯色；蘇木素復染細胞核；乙醇梯度脫水；中性樹脂封片。以PBS代替一抗作為陰性對照，以已知陽性切片為陽性對照。

1.2.2 蛋白免疫印跡法檢測腦膠質瘤中OPN、caspase-3和mt-P53蛋白表達與腦膠質瘤級別的關系 從70例腦膠質瘤標本中抽取20例用于蛋白免疫印跡實驗。將標本從-80℃冰箱取出后放入冰水混合物中復溫30 min；稱質量，放入離心管，按1 mL/100 mg加入蛋白裂解液；在冰浴的基礎上勻漿、打碎、離心，采用紫外分光光度儀測定上清液蛋白質的含量，-80℃保存備用。進行SDS-PAGE凝膠電泳；將蛋白質轉移到PVDF膜；室溫條件下將取出的轉印膜置入含5%脫脂奶粉的TBST的封閉液中2 h；室溫1 h，4℃過夜的條件下用5%脫脂奶粉的TBST稀釋的一抗孵育轉印膜（各抗體稀釋度分別為OPN 1∶500，caspase-3 1∶500及mt-P53 1∶1 000）；二抗（HRP偶聯，1∶2 000）室溫孵育2 h；同體積混合Luminol Ecl Reagent A和B液，加入膜上，并于室溫1 min孵育；在暗室內顯影和定影。以β-actin為內參照。

1.2.3 結果判斷 OPN和caspase-3表達陽性為細胞質內出現棕黃色或棕褐色顆粒；mt-P53表達陽性為細胞核內出現黃至棕褐色顆粒。在高倍（×400）視野下隨機讀取10個代表性腫瘤區域，避開出血壞死區域，參照Remmele等［7］提出的免疫反應積分法（IRS）判斷OPN、caspase-3和mt-P53免疫組化結果。（1）陽性細胞所占百分比（PP）：無陽性細胞0分；陽性細胞＜10%1分；10%～50%2分；＞50%～＜75%3分；≥75%4分。（2）陽性染色強度（SI）：無染色0分，淡黃色1分，棕黃色2分，棕褐色3分。（3）IRS=PP×SI，IRS計0分為陰性表達“-”；計1～4分為“+”；計5～8分為“++”；計9～12分為“+++”?！?～+++”為陽性表達。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件對數據進行統計處理。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料如滿足參數檢驗的要求，2組比較用t檢驗，多組比較用方差分析；如不滿足參數檢驗的要求，則采用秩和檢驗；OPN、caspase-3和mt-P53三者間陽性表達的關系采用分類變量的關聯性分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 腦膠質瘤組織中OPN、caspase-3和mt-P53的表達 腦膠質瘤組OPN陽性表達率64.29%（45/70）高于對照組（0/10）；caspase-3陽性表達率47.14% （33/70）低于對照組90%（9/10）；mt-P53陽性表達率60%（42/70）高于對照組（0/10；χ2分別為42.003、37.638及32.127，均P＜0.001），見圖1。

2.2 腦膠質瘤中OPN、caspase-3、mt-P53與臨床病理學指標的關系 OPN、caspase-3和mt-P53在不同性別、年齡、腫瘤大小及腫瘤部位組間的陽性表達率差異無統計學意義（P＞0.05）。膠質瘤分級越高，OPN和mt-P53的陽性表達率越高，而caspase-3的陽性表達率越低（均P＜0.001），見表1。

Fig.1 The positive expressions of OPN，caspase-3 and mt-P53 in gliomas tissue（SP，×400）圖1 腦膠質瘤組織OPN、caspase-3和mt-P53的陽性表達結果（SP，×400）

Tab.1 The expressions of OPN，caspase-3 and mt-P53 in patients with different clinical and pathological features表1 OPN、caspase-3和mt-P53在不同臨床病理特征中的表達情況比較 例（%）

2.3 腦膠質瘤中OPN、caspase-3和mt-P53蛋白表達水平與腦膠質瘤級別的關系 隨著腦膠質瘤級別的增加，OPN和mt-P53蛋白表達水平上調，而caspase-3的蛋白表達水平下降，見圖2、表2。

Fig.2 The protein expressions of OPN，caspase-3 and mt-P53 in gliomas of gradesⅡ，ⅢandⅣ圖2 Ⅱ～Ⅳ級腦膠質瘤中OPN、caspase-3和mt-P53蛋白水平的表達

Tab.2 The protein expressions of OPN，caspase-3 and mt-P53 in gliomas of gradesⅡ，ⅢandⅣ表2 OPN、caspase-3和mt-P53在Ⅱ～Ⅳ級腦膠質瘤中的蛋白表達情況 （±s）

Tab.2 The protein expressions of OPN，caspase-3 and mt-P53 in gliomas of gradesⅡ，ⅢandⅣ表2 OPN、caspase-3和mt-P53在Ⅱ～Ⅳ級腦膠質瘤中的蛋白表達情況 （±s）

＊＊P＜0.01；a與Ⅱ，b與III比較，P＜0.05

腫瘤分級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級F n 30 18 22 OPN 4.114±0.291 6.094±0.454a7.707±0.285ab206.913＊＊mt-P53 3.681±0.304 5.535±0.159a6.945±0.227ab761.906＊＊caspase-3 7.833±0.369 7.153±0.202a3.031±0.224ab990.804＊＊

2.4 OPN、caspase-3和mt-P53在腦膠質瘤中陽性表達的相關性 OPN與caspase-3陽性表達呈負相關，與mt-P53表達呈正相關；caspase-3和mt-P53表達呈負相關（均P＜0.05），見表3。

Tab.3 The positive expression rates of OPN，caspase-3 and mt-P53 in gliomas表3 腦膠質瘤中OPN、caspase-3和mt-P53的陽性表達的關系

3 討論

腦膠質瘤是中樞神經系統最常見的惡性腫瘤，多呈侵襲性生長，對腦組織有彌漫性的浸潤破壞作用；周圍組織受腫瘤的壓迫水腫，可產生明顯局部癥狀，造成神經功能缺失；與周圍正常組織無明顯分界，導致手術時無法將腫瘤組織全切。

3.1 OPN與腦膠質瘤的關系 人OPN基因是一個獨立編碼基因，位于染色體4q13，長8 kb，由7個外顯子和6個內含子構成。研究認為，OPN在多種實體腫瘤如食管癌、肝癌、胃癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌等組織中表達普遍增高，與腫瘤的發生、發展有關［8］。Jan等［9］研究顯示，OPN主要定位于神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達陽性的細胞，可通過調節維護腦組織細胞穩定性的波形蛋白和GFAP的表達，促進腫瘤細胞的增殖和侵襲；同時，OPN表達水平與基質金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9的表達呈正相關，OPN通過激活MMP-2、MMP-9等蛋白酶來降解細胞外基質、促進腫瘤血管生成，參與腫瘤生長、黏附和侵襲。Wang等［10］研究發現，OPN在肺癌中較正常肺組織表達升高，通過RNA干擾技術下調OPN的表達后可以降低體內、外腫瘤細胞的侵襲和轉移。Lu等［11］研究發現，在腦膠質瘤細胞中OPN可以通過上調heme oxygenase-1基因的表達，促進細胞的遷移和侵襲。本研究結果顯示，非腦膠質瘤組織不表達OPN，而腦膠質瘤中OPN陽性表達率為64.29%，提示OPN可能參與了腦膠質瘤的發生，與上述研究結果一致。同時，本研究結果還顯示，隨著病理組織學分級增高腦膠質瘤組織中OPN表達升高，Jin等［12］研究認為OPN可能通過其氨基端（N-端）、整合素受體ανβ3結合激活黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和細胞核因子-κB等信號途徑，加速細胞增殖，促進細胞外基質降解和侵襲性生長。

3.2 caspase-3與腦膠質瘤的關系 細胞凋亡異常在多種惡性腫瘤的發生、發展中起重要作用，caspase-3在凋亡過程中起樞紐作用，是介導細胞凋亡的關鍵執行因子［13］。Ma等［14］研究發現，caspase-3在乳頭狀瘤、導管內癌和浸潤性導管癌等不同類型乳腺腫瘤中的表達逐漸減弱，其陽性表達與乳腺浸潤性導管癌病理分期、淋巴結轉移、組織病理學分級有關，與患者年齡、腫瘤大小無關。Bellini等［15］研究也發現，正常食管黏膜、慢性食管炎、不典型增生和食管癌中caspase-3的表達水平逐漸下調。另有研究顯示，與正常組織相比，卵巢上皮性腫瘤、口腔鱗狀細胞癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌等腫瘤組織中caspase-3表達降低［16］。本研究結果顯示，腦膠質瘤腦組織中caspase-3陽性表達率低于非腦膠質瘤組織，且隨著腦膠質瘤分級增高caspase-3表達降低，此結果與上述報道一致，表明caspase-3低表達與腦膠質瘤的發生及侵襲有關。

3.3 P53與腦膠質瘤的關系 P53基因分野生型P53基因（wt-P53）和mt-P53，wt-P53是抑癌基因，mt-P53則失去了抑制腫瘤的作用，可使基因組處于不穩定狀態，被激活后許多下游靶基因會出現表達水平改變［17］。蘇曉路等［18］研究發現，mt-P53在大腸癌組織中的陽性表達率（57%）高于癌旁組織（20%）和正常大腸組織（0），mt-P53在腫瘤細胞的陽性表達率與淋巴結轉移和Duke’s分期有關。Walerych等［19］研究認為，mt-P53在乳腺癌的發生、發展中起致癌因子的作用。Vaughan等［20］研究發現，70%的肺癌有P53突變，mt-P53過表達可以上調Axl，進而促進肺癌細胞的侵襲。Muller等［21］發現，mt-P53可增強MET信號通路，進而促進腫瘤細胞的分散和侵襲。本研究發現，mt-P53在腦膠質瘤中的陽性表達率為60%，隨著腦膠質瘤級別的增加，mt-P53表達增加，與上述文獻報道一致，提示P53基因突變后，受損細胞可能進入S期并將突變的DNA序列傳給子代，使正常細胞發生惡性轉化和增殖。

3.4 OPN、caspase-3、P53對腦膠質瘤的共同影響 本研究結果顯示，70例腦膠質瘤中OPN、mt-P53陽性表達均與caspase-3陽性表達呈負相關，OPN與mt-P53表達呈正相關，提示三者在腦膠質瘤的發生、發展中可能具有協同作用，使腫瘤細胞凋亡減少，不斷增殖，從而導致腫瘤的侵襲性生長。

綜上所述，OPN、mt-P53與caspase-3三者在腦膠質瘤的表達情況具有較大的關聯，對它們進行聯合檢測，有助于對腦膠質瘤生物學行為的判斷，為進一步研究腦膠質瘤發生發展的分子機制及治療方案的選擇提供參考。

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（2015-10-10收稿 2016-01-04修回）

（本文編輯 陸榮展）

The study on expressions of osteopontin，caspase-3 and mt-P53 in glioma

GUO Keying，ZENG Suting，FAN Wei，CAO Siyuan，WANG Ying，LU Jinbiao，WANG Donglin△Department of Pathology，School of Medicine，Nantong University，Nantong 226001，China△

Objective To study the expressions of osteopontin（OPN），caspase-3 and mt-P53 proteins，and their relationship in gliomas.Methods Seventy gliomas specimens of patients（glioma group）were selected，and 10 samples of non-glioma brain tissue were used as control group.The SP method was used to detect the positive rates of protein expressions of OPN，caspase-3 and mt-P53 between two groups.The relationship between protein expressions of OPN，caspase-3 and mt-P53 in gliomas and grade of gliomas were detected by Western blot assay.Spearman rank correlation was compared between the positive expression of OPN，caspase-3 and rate mt-P53.Results The positive expression rates of OPN and mt-P53 were significantly higher in glioma group（64.29%and 60%）than those of control group（no positive expression），but the positive expression rate of caspase-3 was significantly lower than that of control group（47.14%vs.90%，P＜0.05）.There were no significant differences in OPN，caspase-3 and mt-P53 expressions between different gender，age，tumor size and tumor position（P＞0.05）.The higher the WHO classification，the higher the positive expression rates of OPN and mt-P53（P＜0.001），and the lower the positive expression rate of caspase-3（P＜0.001）.With the increased level of glioma grade，OPN and mt-P53 protein levels were increased，but caspase-3 protein expression level was decreased.There was a negatively correlation between OPN and the positive expression of caspase-3，but there was a positive correlation between OPN and the expression of mt-P53（rs=-0.720 and 0.722，P＜0.05）.There was a negative correlation between caspase-3 and mt-P53 expressions（rs=-0.556，P＜0.05）.Conclusion The higher the WHO classification，the higher the positive expression rates of OPN and mt-P53，while the lower the positive expression rate of caspase-3.The study reveals that OPN，caspase-3 and mt-P53 expressions are associated with the occurrence and the progress of gliomas. The combined detection of them can contribute to the judgment of biological behavior of gliomas.

glioma；osteopontin；caspase 3；genes，p53

R739.41

A

10.11958/20150213

國家自然科學基金資助項目（81272789）；南通大學大學生創新訓練計劃項目（2014091）

南通大學醫學院病理學系（郵編226001）

郭可盈（1994），女，本科在讀，主要從事膠質瘤研究

△通訊作者 E-mail:donglin@ntu.edu.cn