多發性骨髓瘤患者中性粒細胞與淋巴細胞比值與預后的關系

孫　磊，王會平，熊術道，張　翠，楊冬冬，郭進京，翟志敏

多發性骨髓瘤患者中性粒細胞與淋巴細胞比值與預后的關系

孫磊1，2，3，王會平1，2，熊術道1，2，張翠1，2，楊冬冬1，2，郭進京1，2，翟志敏1，2

目的 探討外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）在多發性骨髓（MM）患者預后中的價值。方法 以62例初診MM患者和81例正常者為研究對象，根據血常規結果計算得出NLR，比較NLR的差異；并以均值2.61為臨界值，將MM患者分為低NLR組（NLR≤2.61）和高NLR組（NLR＞2.61），然后分析兩組患者在性別、年齡、血紅蛋白（Hb）、血清鈣（Ca）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、血清白蛋白（ALB）、血清肌酐（Cr）、國際分期標準（ISS）和總體生存期（OS）方面的差異。生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank檢驗，危險因素分析采用Cox比例風險回歸模型。結果

MM患者NLR水平高于對照者（t=2.54，P＜0.05）。與低NLR組相比，高NLR組血清β2-MG和Cr偏高、ISS分期偏晚、總體生存期短，差異均有統計學意義（P＜0.05）。Cox單因素及多因素分析結果顯示，NLR＞2.61是影響患者預后的獨立危險因素之一（P＜0.05）。結論 MM患者外周血NLR升高提示預后不良，是影響預后的一個獨立危險因素。

多發性骨髓瘤；中性粒細胞與淋巴細胞比值；預后

網絡出版時間：2016-4-19 11：04：48 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160419.1104.050.html

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性克隆性疾病，發病率約占血液系統腫瘤的10%，預后情況不一致，從數天到數年不等。影響預后的因素較多，目前臨床應用廣泛的有血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血清鈣離子（calcium serum，Ca）、單克隆異常免疫球蛋白水平、溶骨、血清肌酐（serum creatinine，Cr）、血清β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血清白蛋白（albumin，ALB）、漿細胞標記指數和13號染色體部分或全部缺失del等。隨著對MM認識的加深，一些新的預后因素也被不斷發現。目前研究［1-4］顯示，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與肺癌、胃癌、食管癌和胰腺癌等相關，與MM患者預后關系的研究較少，目前為止僅檢索到國外有一篇類似報道［5］。該研究通過比較MM患者與正常者NLR的差別，同時分析MM患者NLR與預后因素之間的關系，探討其在MM患者預后中的意義。

1　材料與方法

1.1病例資料 選取2009年1月～2015年6月在安徽醫科大學第二附屬醫院初診為MM患者共93例，診斷均符合《血液病診斷及療效標準》，排除嚴重感染、漿細胞白血病及其它血液系統疾病等對外周血中性粒細胞或淋巴細胞計數影響較大的疾病后，最終有62例初診患者入組，其中男39例，女23例，年齡33～83歲，中位年齡63.5歲。另選取性別和年齡相匹配的體檢健康正常者81例，其中男43例，女38例，年齡30～89歲，中位年齡60歲。

1.2方法 收集確診為MM患者初次化療前的Ca、β2-MG、ALB、Cr、Hb、中性粒細胞計數（N）和淋巴細胞計數（L）以及對照組的N和L，然后計算NLR。分期采用國際分期標準（ISS）。隨訪截至2015年6月18日，總體生存期（overall survival，OS）定義為從確診至死亡或隨訪結束的時間。

1.3統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行分析。其中均值的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用Χ2檢驗，生存率的計算和比較采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，單因素和多因素危險因素分析采用Cox比例風險回歸模型。

2　結果

2.1正常者與MM患者NLR之間的比較 62例患者NLR均值為2.61，標準差1.98，符合正態分布。81例正常者NLR均值為1.96，標準差0.45，符合正態分布。MM患者的NLR明顯高于對照者（2.61±1.98 vs1.96±0.45），差異有統計學意義（t=2.54，P＜0.05）。

2.2MM患者NLR與其它臨床指標的關系 取均值2.61為臨界值，將62例MM患者分為NLR＞2.61（高NLR組）和NLR≤2.61（低NLR組），其中高NLR組24例，低NLR組38例。兩組在ISS分期、β2-MG、Cr方面的差異有統計學意義（P＜0.05），與低NLR組相比，高NLR組血清 β2-MG和Cr偏高、ISS分期偏晚、總體生存期短。在性別、年齡、Hb、Ca、ALB等方面的差異無統計學意義，見表1。

圖1　高　NLR組與低　NLR組患者的總體生存曲線

表1　MM患者　NLR與其他臨床指標的關系（n）

2.3MM患者NLR與生存期的關系 低NLR組中位生存時間為1 083 d，高NLR組中位生存時間為260 d，高NLR組總體生存期更短，差異有統計學意義（Χ2=9.462，P＜0.05）。見圖1。

2.4危險因素分析 利于Cox比例風險回歸模型，將62例MM患者進行單因素危險因素分析，結果表明NLR＞2.61、Ca、β2-MG、Cr升高是MM患者預后不良的危險因素（P＜0.05），見表2。進一步多因素分析表明NLR＞2.61和Cr升高是影響MM患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2　MM患者單因素分析

表3　MM患者多因素分析

3　討論

MM是一種漿細胞惡性克隆性增殖性疾病，不同患者預后情況不一同，從數天到數年不等，影響其預后的因素較多，主要包括血清 β2-MG、血清 ALB、Hb、Ca、M蛋白水平、溶骨、血肌酐等，基于這些因素建立的兩個分期標準Durie-Salmon分期標準（DS分期）和ISS分期標準目前在臨床應用最為廣泛。但這兩個分期標準均有不足之處，如 DS分期的缺陷有影像學結果受主觀影響大、Ⅲ期比例高等；ISS分期的缺陷是Ⅱ、Ⅲ期間的分層效果不明顯。此外，也有學者報道漿細胞標記指數和13號染色體部分或全部缺失del是MM的獨立預后因素［6-7］，但它們對實驗室的條件要求較高，難以廣泛開展，因此，國內外學者一直在探尋更簡便、經濟的預后因素及更合理的分期。

最近的研究［1-4］表明，NLR與肺癌、胃癌、食管癌和胰腺癌等一些實體腫瘤的預后密切相關。研究［8］顯示，在彌漫大B細胞淋巴瘤患者中，NLR＜3.5患者的無病生存期和總體生存時間要長于NLR≥3.5的患者；李天翔等［9］研究顯示在HBV相關肝細胞癌中，NLR≤1.71患者的累積生存率和無瘤生存率明顯高于NLR＞1.71患者。NLR與MM患者預后關系的研究較少。本研究顯示相對于健康體檢組，MM患者的NLR明顯升高，這與研究［5］一致；進一步將MM患者組分為低 NLR組（NLR≤2.61）和高NLR組（NLR＞2.61），其中高NLR組患者ISS分期總體偏晚、總體生存期（OS）短。單因素和多因素危險因素分析表明NLR升高是影響MM患者預后的獨立危險因素。NLR在MM患者中升高可能與腫瘤產生的炎癥應答相關，炎性介質和細胞因子誘導炎癥細胞過度聚集，造成NLR升高。NLR升高往往提示預后不良，其機制尚不完全清楚，研究［10］表明可能是炎癥應答引起細胞氧化損傷、基因突變，促使正常細胞向腫瘤細胞轉變，形成有利于腫瘤生長的微環境，促進腫瘤的生長、侵襲、轉移等。另一方面，NLR升高，淋巴細胞減少時，其介導的細胞毒性作用以及所釋放的細胞因子直接抗腫瘤增殖或抑制腫瘤轉移的能力下降，從而導致腫瘤的發生和進展。

本研究中NLR與β2-MG、Cr相關，可能因為炎癥反應在MM患者腎病并發癥中也起著重要的作用，炎癥反應可以損傷微血管，引起腎小球病變［11］。但本研究中未表明年齡與預后的關系，這可能是樣本數量少所致，進一步加大樣本數量，相關性可能會顯現出來。對于NLR臨界值的選取，國內外學者尚未達成一致意見，有學者使用中位數，也有學者使用腫瘤復發的受試者工作特征曲線來確定，而本研究采用均值作為臨界值，無論何種方式，均可以得到NLR升高是MM等惡性腫瘤預后不良的因素，至于其是否能引入到D-S分期標準或ISS分期標準中，并對其缺陷加以修正，還有待于進一步深入研究和探討。

綜上所述，NLR可以作為MM患者預后判斷的一個獨立危險因素之一，NLR升高預示預后不良，總體生存期短。血常規檢查作為MM患者的第一手實驗室資料，其NLR升高可以提示患者做進一步相關檢查，避免漏診，這對 MM的早發現早治療，并延緩疾病的進展有很大的幫助。

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Neutrophils and lymphocytes ratio on the prognosis of patients w ith multiplem yeloma

Sun Lei1，2，3，Wang Huipin1，2，Xiong Shudao1，2，et al
（1Dept of Hematology，The Second Hospital of AnhuiMedical University，Hefei 230061；2Hematology Research Center，Anhui Medical University，Hefei 230061；3Dept of Laboratory Medicine，Lu′an Affiliated Hospital of AnhuiMedical University，Lu′an People′s Hospital，Lu′an 237005）

Objective To evaluate the relationship between the neutrophils and lymphocytes ratio（NLR）and prognosis in patients with multiplemyeloma（MM）.Methods The population that we studied consisted of 62 patients with multiplemyeloma and 81 healthy controls.The NLR was calculated according to the results of blood routine examination and compared between patients and healthy controls.The patients were divided into low NLR group（NLR≤2.61）and high NLR group（NLR＞2.61）.Age and sex composition，the serum concentrations of Hemoglobin（Hb），calcium（Ca），beta 2 microspheresβ2-MG），albumin（ALB）and creatinine（Cr），and International Staging System（ISS）and overall survival（OS）condition were compared between the above two groups.The impacts of NLR on OSwere analyzed by Kaplan-Meier and Log-rank test，and the independent prognostic relevance of NLR was analyzed by univariate andmultivariate Cox regression.Results The average NLR value ofMM group was significantly higher than in healthy control（t=2.54，P＜0.05）.The serum levels ofβ2-MG and Cr were higher，the ISSwas later and the overall survival time was shorter in high NLR group than that in low NLR group（P＜0.05）.Univariate and multivariate Cox regression analysis showed that NLR＞2.61 was an independent prognostic factor（P＜0.05）.Conclusion The increase of NLR in peripheral blood is an independent risk factor for prognosis of patientswith MM.

multiplemyeloma；neutrophils and lymphocytes ratio；prognosis

R 551.3

A

1000-1492（2016）05-0721-04

2016-03-04接收

國家自然科學基金項目（編號：81141104）；安徽高校省級自然科學研究重大項目（編號：KJ2014Z017）

安徽醫科大學1第二附屬醫院血液內科、2血液病研究中心 ，合肥 230061

3安徽醫科大學附屬六安醫院（六安市人民醫院）檢驗科，六安 237005

孫 磊，男，碩士研究生；

翟志敏，女，教授，博士生導師，責任作者，E-mail：zzzm889 @163.com