烏司他丁對嚴重膿毒癥患者遠期預后及體內降鈣素原的影響

王　偉，常　平，李夏西，岑仲然

烏司他丁對嚴重膿毒癥患者遠期預后及體內降鈣素原的影響

王偉，常平，李夏西，岑仲然

目的 觀察烏司他丁（UTI）對嚴重膿毒癥患者60 d預后及體內降鈣素原（PCT）的影響。方法 收集符合標準的患者151例，根據患者60 d預后情況分為生存組（n=84）和死亡組（n=67）；再根據患者是否予UTI治療分為UTI組（n=69）和非UTI組（n=82）。患者的性別、年齡、預后、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、乳酸、白細胞（WBC）、淋巴細胞（LY）、血小板（PLT）、PCT等指標被收集。結果 確診膿毒癥第1天死亡組年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、PCT均顯著高于生存組，LY、UTI治療例數顯著低于生存組，差異均有統計學意義（P＜0.05），UTI治療是患者60 d死亡保護因素（RR=0.504，P=0.008）；UTI組與非UTI組患者的一般指標比較，差異均無統計學意義，第6天與第1天各指標動態變化值兩組比較，APACHEⅡ評分、乳酸、WBC、LY、PLT差異均無統計學意義，PCT變化值兩組比較，UTI組降低更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。UTI組患者60 d生存率及生存時間均顯著高于非UTI組（P＜0.05）。結論 UTI是嚴重膿毒癥患者60 d死亡保護因素，常規治療聯合UTI能夠顯著提高嚴重膿毒癥患者60 d生存率、延長患者生存時間，顯著降低患者體內感染指標PCT。

烏司他丁；膿毒癥；降鈣素原；APACHEⅡ評分

網絡出版時間：2016-4-19 11：04：48 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160419.1104.062.html

目前，嚴重膿毒癥已成為重癥監護病房（ICU）中患者的主要死因，盡管人們一直致力于膿毒癥的預防與治療研究，嚴重膿毒癥的病死率仍高達20%～50%［1］。隨著研究的深入，人們逐漸認識到高炎癥反應和免疫功能紊亂是導致膿毒癥患者死亡的重要因素。膿毒癥時，大量的炎癥介質與抗炎介質同時釋放入血，導致多器官功能損傷、淋巴細胞凋亡、免疫麻痹［2］。烏司他丁（ulinastatin，UTI）是在尿中發現的一種蛋白酶抑制劑，可抑制多種蛋白酶。研究［3］顯示，UTI可清除氧自由基及抑制炎癥介質釋放，提高淋巴細胞數量及活性，改善患者的免疫功能。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素的前體，已作為診斷細菌感染及膿毒癥的可靠生物標志物之一［4］。研究［5］表明，UTI治療可以改善膿毒癥患者的28 d生存率，但UTI是否改善膿毒癥患者的遠期預后，臨床研究罕有報道。該研究主要觀察UTI對嚴重膿毒癥患者60 d生存率及患者體內PCT的影響。

1　材料與方法

1.1病例資料 收集2014年8月～2015年7月住入南方醫科大學珠江醫院重癥醫學科，符合2001年國際膿毒癥定義會議制定的嚴重膿毒癥診斷標準的患者。排除標準：年齡＜18歲，患有病毒性肝炎、急性心肌梗死、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、或在過去1個月使用過激素、免疫抑制劑或免疫刺激劑的患者。最終151例患者納入本研究。其中男98例，女53例，年齡19～96（60.4±17.3）歲。引起嚴重膿毒癥的原發感染灶為：肺部感染99例、腹部感染29例、泌尿系感染8例、其他部位感染15例。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會批準。

1.2數據收集 收集患者的性別、年齡、引起膿毒癥的原發感染灶、預后，確診嚴重膿毒癥第1、6天的急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、乳酸、白細胞（white blood cell，WBC）、淋巴細胞（lymphocyte，LY）、血小板（platelet，PLT）計數、PCT等指標（以上監測指標均有我院檢驗科及重癥醫學科完成）。

1.3分組 根據患者確診嚴重膿毒癥后60 d的生存情況分為生存組和死亡組，兩組患者除UTI治療例數不同外，均根據2008年國際膿毒癥診療指南采用相同的常規治療方案，包括早期液體復蘇、敏感抗菌藥物應用、機械通氣、血液凈化等；根據患者確診嚴重膿毒癥后是否給予UTI治療分為UTI組和非UTI組，兩組在采用相同常規治療的基礎上，同時UTI組在確診嚴重膿毒癥24 h內聯合應用UTI（天普洛安，廣東天普生化醫藥股份有限公司）靜脈注射20萬單位，每日3次，連用5 d。

表1　患者60 d生存情況分組后的一般資料

1.4統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行分析，對計量資料進行正態性檢驗，成正態分布者用ˉx±s表示，采用兩獨立樣本均數的t檢驗；呈偏態分布者用中位數與四分位數表示［M（Q，R）］，采用兩獨立樣本的Mann-Whitney U秩和檢驗；分類變量采用Χ2檢驗。評估影響患者生存情況用多因素逐步Cox回歸分析，患者的生存時間用Kaplan-Meier分析并使用log-rank進行檢驗。

2　結果

2.1生存組與死亡組患者一般資料比較 生存組84例，死亡組67例患者，確診膿毒癥第1天兩組間性別、WBC、PLT比較，差異均無統計學意義；死亡組年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、PCT均顯著高于生存組，LY顯著低于生存組（P＜0.05），生存組UTI治療例數顯著高于死亡組（P＜0.05）。見表1。

2.260 d死亡相關因素分析 多因素逐步Cox回歸分析結果顯示：APACHEⅡ評分是嚴重膿毒癥患者60 d死亡危險因素，UTI治療是60 d死亡保護因素。見表2。

2.3UTI組與非UTI組患者一般資料比較 兩組間比較，患者的性別、年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、WBC、LY、PLT、PCT差異均無統計學意義。UTI組患者60 d生存率顯著高于非UTI組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2　60 d死亡相關因素的多因素逐步　Cox回歸分析

2.4UTI組與非UTI組各指標動態變化值比較診斷膿毒癥后第6天與第1天乳酸、WBC、LY、PLT變化值，兩組間比較差異均無統計學意義；APACHEⅡ評分UTI組比非 UTI組下降明顯，但APACHEⅡ評分變化值兩組比較差異無統計學意義；PCT變化值兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），UTI組降低更顯著。見表4。

2.5患者生存時間比較 UTI組患者生存時間顯著長于非UTI組，差異有統計學意義（P=0.028）。見圖1。

3　討論

膿毒癥發病率逐年增高，已成為ICU病房中最常見死亡原因之一。目前認為，高炎癥反應和隨后出現的免疫抑制是導致膿毒癥患者死亡的主要原因［2］。

表3　患者是否用UTI治療分組后的一般資料

表4　第6天與第1天各指標動態變化值

圖1　UTI組與非UTI組兩組患者生存時間比較

UTI來源于人體，無免疫原性，臨床應用安全性高，是臨床上廣泛應用的一種外源性蛋白酶抑制劑。研究［6］表明，UTI可抑制腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、6等多種炎癥介質的釋放，同時還可以提高自然殺傷細胞及B細胞的數量及活性，提高誘導性T細胞與抑制性T細胞的比率，對T細胞亞群功能和數量的改善有著積極的作用［3，7］，因此UTI能減輕膿毒癥患者的高炎癥反應，改善患者的免疫功能。理論上，UTI非常適合用于膿毒癥的治療。研究［8］表明，UTI對膿毒癥動物實驗模型的療效和UTI治療劑量相關。陳坤等［9］指出早期足量使用UTI可以改善嚴重膿毒癥患者的預后。一個前瞻隨機對照多中心臨床研究［5］顯示，給予嚴重膿毒癥患者UTI靜滴20萬單位，每日2次，連用5 d較對照組能夠顯著提高患者的28 d生存率，而吳鐵軍等［3］發現UTI 30萬單位靜脈滴注，每日3次，連用5 d能改善患者的病情，但沒有提高嚴重膿毒癥患者的28 d生存率，倪紅英等［10］也發現，雖然UTI能改善嚴重膿毒癥患者的28 d生存率，但不同劑量UTI治療其療效不同，UTI 2萬單位/kg/d靜滴，每日2次，連用5 d療效優于UTI1萬單位/kg/d靜滴。在本研究UTI的治療劑量下提示，UTI是嚴重膿毒癥患者60 d死亡保護因素，能顯著提高患者的60 d生存率，延長患者生存時間。以上研究表明，UTI治療嚴重膿毒癥的療效是肯定的，但目前UTI臨床治療劑量仍沒有統一標準，具體多大劑量更有利于提高嚴重膿毒癥患者的生存率，有待于日后臨床研究的進一步探討。

PCT為無激素活性的降鈣素前肽物質，屬糖蛋白，半衰期25～30 h，在體內外穩定性好，有利于檢測。PCT是嚴重炎癥時的早期標志物之一，Castelli et al［11］指出，PCT在膿毒癥早期即可升高，且與膿毒癥的嚴重程度呈正相關性，隨著膿毒癥的好轉PCT會隨之下降。Schneider et al［12］也指出PCT可以作為預測危重病患者病死率的指標之一。孫萍等［13］的臨床研究也表明，PCT的動態變化可以預測膿毒癥患者的預后，PCT的逐步下降提示膿毒癥患者預后良好。黃增相等［14］發現給予嚴重膿毒癥患者UTI治療可以顯著降低患者PCT、C反應蛋白等感染指標。本研究顯示，兩組PCT值較治療前均有降低，但UTI組的下降值比非 UTI組更顯著，提示UTI組患者預后更好。UTI能夠引起膿毒癥患者感染指標PCT降低可能與UTI抑制多種炎癥介質的釋放，減輕患者高炎癥反應有關。文獻［13］報道，PCT與炎癥反應的嚴重程度有較好的相關性。

APACHEⅡ評分是目前評價危重病患者病情嚴重程度公認的評分標準，APACHEⅡ分值越高，患者危重程度越重，死亡率越高，隨病情的好轉，APACHEⅡ評分也隨之降低［15］。本研究顯示死亡組患者APACHEⅡ評分顯著高于生存組，APACHEⅡ評分是嚴重膿毒癥患者60 d死亡的危險因素。在UTI組APACHEⅡ評分比非 UTI組下降明顯，但變化值兩組間比較差異無統計學意義，出現這種情況的可能原因；本研究樣本量小；動態觀察的時間（6 d）比較短。如果本研究樣本量足夠大及延長動態觀察時間，兩組間APACHEⅡ評分變化值可能有顯著性差異。

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Effect of ulinastatin on serum procalcitonin level and long-term prognosis of severe sepsis patients

Wang Wei，Chang Ping，Li Xiaxi，et al
（Dept of Intensive Care Unit，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510282）

Objective To determine the effect of ulinastatin（UTI）on serum procalcitonin（PCT）level and 60-day prognosis in severe sepsis patients.Methods 151 severe sepsis patients were included in this study.All the patients（n=151）were divided into survival group（n=84）and non-survival group（n=67），and all the patients（n=151）were also divided into UTIgroup（n=69）and non-UTIgroup（n=82）.Gender，age，prognosis，acute physiology and chronic health evaluationⅡ （APACHEⅡ）score，lactate，leucocyte，lymphocyte，platelet and PCT were retrospectively collected.Results Compared with survival group，non-survival group was significantly higher in age，APACHEⅡscore，lactate，PCT，and significantly lower in lymphocyte and the number of UTI treatment（P＜0.05）.Treatmentwith UTIwas found to produce a significant decrease in death risk（RR= 0.504，P=0.008）.UTIgroup and non-UTI group were similar in age，sex，APACHEⅡscore，lactate，leucocyte，lymphocyte，platelet and PCT.Dynamic changes on Day 6 and Day 1（the day when patientswere diagnosed with severe sepsis）in APACHEⅡscore，lactate，leucocyte，lymphocyte，plateletwere not significantly different in UTIgroup and non-UTIgroup.Decrease in PCT wasmore significant in UTI group than in non-UTIgroup（P＜0.05）.Survival rate at60 dayswas significantly higher in UTIgroup than in non-UTIgroup（P＜0.05）.Moreover，the survival analysis curves showed that patients in UTIgroup survived longer than patients in non-UTIgroup（P＜0.05）.Conclusion The present study indicates that treatmentwith UTI can significantly reduce death risk in severe sepsis patients.Conventional therapy combined with UTI can significantly improve 60-day prognosis and reduce serum PCT level in severe sepsis patients.

ulinastatin；sepsis；procalcitonin；APACHEⅡscore

R 631

A

1000-1492（2016）05-0744-04

2016-02-22接收

廣東省科技計劃項目（編號：2013B021800147）；廣州市科技項目（編號：2014J4100133）

南方醫科大學珠江醫院重癥醫學科，廣州 510282

王 偉，男，碩士研究生；

岑仲然，男，博士，主治醫師，責任作者，E-mail：cenzhr2014 @163.com