n-3多不飽和脂肪酸對2型糖尿病患者胰島素抵抗及血糖的影響

余穎 饒祖華 江淼

n-3多不飽和脂肪酸對2型糖尿病患者胰島素抵抗及血糖的影響

余穎 饒祖華 江淼

目的 探討膳食n-3多不飽和脂肪酸對2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的影響。方法 2型糖尿病患者51例，隨機分為三組：金槍魚油組（n=21），亞麻籽油組（n=16）和玉米油組（n=14），三組患者分別口服相應膠囊，3種膠囊重量相等，為期180d。試驗前1d及第90、180天，測定所有患者空腹血糖、胰島素、血漿磷脂脂肪酸及其他常規血液指標。結果 金槍魚油組第180天空腹血糖（FBS）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）低于亞麻籽油組及玉米油組，差異有統計學意義；金槍魚油組第180天測定血漿磷脂脂肪酸20：5n-3、22：5n-3、22：6n-3、總n-3 PUFA、n-3：n-6含量高于玉米油組，20：5n-3、22：6n-3、總n-3 PUFA、n-3：n-6高于亞麻籽油組，差異均有統計學意義；2型糖尿病患者的胰島素抵抗水平和血漿中20：5n-3（r=-0.517，P＜0.01）、22：5n-3（r=-0.385，P＜0.05）、22：6n-3（r=-0.436，P＜0.01）呈負相關。結論 2型糖尿病患者增加n-3多不飽和脂肪酸攝入，尤其是富含EPA與DHA的魚油，有益于控制血糖及減輕胰島素抵抗。

n-3多不飽和脂肪酸 膳食脂肪酸 血漿磷脂脂肪酸 2型糖尿病 胰島素抵抗 糖代謝

2型糖尿病是復雜的遺傳因素和環境因素共同作用的結果，已成為常見的慢性病，嚴重危害人類健康。飲食控制對糖尿病治療至關重要，但目前對2型糖尿病的個性化營養治療尚處于起步階段。健康飲食推薦減少飽和脂肪酸攝入，增加不飽和脂肪酸攝入。n-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）是重要的營養組成成分，具有重要的生物學功能。動物實驗表明［1］，膳食n-3PUFA可以增強胰島素敏感性、防止胰島素抵抗的發生。本文探討膳食n-3 PUFA對2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的影響。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年5月至11月本院2型糖尿病患者51例，其中男18例，女33例；年齡43～78歲。均符合1999年美國WHO的DM診斷標準。本項目經本院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。納入標準：⑴空腹血糖水平穩定在7.0～10.0mmol/ L。⑵年齡43～78歲。⑶了解并愿意參與研究。排除標準：（1）I型糖尿病。（2）家族性高脂血癥或血清甘油三酯＞4.56 mmol/L。（3）有心腦血管疾病或動脈硬化疾病史、有嚴重肝病或腎病、有惡性腫瘤等。（4）在＜30d曾參加過其它臨床研究。（5）主管醫師認為可能影響臨床研究評價或不適合臨床研究的病例。

1.2方法 試驗開始前患者進入3周的洗脫期（為每位患者家庭提供3周的玉米油作為日常用油），洗脫期結束后將患者隨機分為三組：金槍魚油組（21例）口服金槍魚油膠囊1.0g（含66%的DHA+EPA；DHA：EPA =5：1），3粒/d。亞麻籽油組（16例）口服亞麻籽油膠囊1.0g（含55%的ALA），3粒/d。玉米油組（14例）口服玉米油膠囊1.0g，3粒/d。為期180d，同時每天繼續以玉米油作為日常用油。三組間年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3檢測方法 試驗前1d及第90、180天，采集患者禁食12h靜脈血于空白管和EDTA抗凝管，采用全自動生化分析儀測定血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、血糖（FBS）、胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1C）等。計算HOMA-IR水平作為胰島素抵抗的指標（空腹血清胰島素×空腹血糖/ 22.5）。

采用脂肪酸檢測方法檢測血漿磷脂脂肪酸含量。

1.4統計學方法 采用SPSS21.0軟件。利用Oneway ANOVA分析各組數據的差異。變量間的相關性用Pearson相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1三組患者第90天生化指標比較 金槍魚油組FINS、HOMA-IR低于亞麻籽油組及玉米油組，差異有統計學意義。見表1。

表1　三組患者第90天生化指標比較（±s）

表1　三組患者第90天生化指標比較（±s）

注：與玉米油組比較，*P＜0.05；與亞麻籽油組比較，#P＜0.05

金槍魚油組（n=21）亞麻籽油組（n=16）玉米油組（n=14）　F值　P值TG（mmol/L）　1.51±0.57　1.80±0.80　1.43±0.67　1.305　0.281 TC（mmol/L）　4.90±0.78　5.07±1.10　4.59±1.18　0.871　0.425 HDL（mmol/L）　1.48±0.28　1.45±0.29　1.59±0.23　1.104　0.340 LDL（mmol/L）　3.14±0.54　3.17±0.21　2.90±0.77　1.112　0.337 FBS（mmol/L）　7.33±2.92　8.72±3.53　8.22±2.40　1.021　0.368 FINS（mU/L）　10.36±8.46*#　17.37±8.84　18.64±10.85　4.214　0.021 HbA1C（%）　7.03±1.58　7.49±1.48　7.42±1.46　0.498　0.611 HOMA-IR　2.67±0.54*#　3.41±1.08　3.40±1.33　3.461　0.039

2.2三組患者第180天生化指標比較 金槍魚油組FINS、HOMA-IR低于亞麻籽油組及玉米油組，差異有統計學意義。見表2。

表2　三組患者第180天生化指標比較（±s）

表2　三組患者第180天生化指標比較（±s）

注：與玉米油組比較，*P＜0.05；與亞麻籽油組比較，#P＜0.05

金槍魚油組（n=21）亞麻籽油組（n=16）玉米油組（n=14） F值　P值TG（mmol/L）　1.48±0.75　1.67±0.79　2.39±1.90　2.590　0.085 TC（mmol/L）　4.64±1.94　4.45±1.61　3.97±2.84　0.421　0.659 HDL（mmol/L）　1.34±0.44　1.22±0.36　1.56±0.54　2.201　0.122 LDL（mmol/L）　2.54±1.17　2.66±1.06　2.70±1.35　0.088　0.916 FBS（mmol/L）　6.99±3.72　7.79±4.97　8.27±5.44　0.341　0.713 FINS（mU/L）　10.23±13.54*#　18.25±8.73　20.56±10.32　4.116　0.022 HbA1C（%）　6.25±2.02　7.43±2.30　7.38±1.96　1.833　0.163 HOMA-IR　2.56±0.34*#　3.34±0.68　3.58±0.53　19.087　0.000

2.3三組患者第90天血漿磷脂脂肪酸分布比較 金槍魚油組血漿磷脂20：3n-6低于亞麻籽油組及玉米油組，18：3n-3低于亞麻籽油組，而20：5n-3、22：6n-3、總n-3 PUFA、n-3：n-6高于亞麻籽油組及玉米油組；亞麻籽油組血漿磷脂18：3n-3、20：5n-3、22：6n-3高于玉米油組，差異均有統計學意義。見表3。

表3　三組患者第90天血漿磷脂脂肪酸分布比較（±s）

表3　三組患者第90天血漿磷脂脂肪酸分布比較（±s）

注：SFA總飽和脂肪酸，MUFA單飽和脂肪酸、PUFA多不飽和脂肪酸；與玉米油組比較，*P＜0.05；與亞麻籽油組及玉米油組比較，#P＜0.05；與亞麻籽油組比較△P＜0.05

血漿磷脂脂肪酸分布（%）金槍魚油組（n=21）亞麻籽油組（n=16）玉米油組F值　P值（n=14）18：2n-6　12.96±2.37　14.63±3.30　13.44±2.35　1.790　0.178 18：3n-3　0.18±0.10△　0.27±0.13*　0.17±0.07　4.541　0.016 20：2n-6　0.36±0.12　0.38±0.24　0.32±0.15　0.460　0.643 20：3n-6　1.37±0.49#　1.69±0.28　1.74±0.37　4.563　0.015 20：4n-6　10.96±7.64　11.72±4.26　12.75±6.70　0.323　0.725 20：5n-3　1.15±0.49#　0.65±0.43*　0.31±0.26　17.664　0.000 22：2n-6　0.21±0.28　0.24±0.20　0.25±0.19　0.142　0.868 22：4n-6　1.41±0.88　1.44±0.50　1.54±0.19　0.179　0.836 22：5n-3　1.47±0.37　1.53±0.57　1.46±0.65　0.084　0.920 22：6n-3　5.56±2.06#　3.67±2.13*　2.12±1.99　9.147　0.000 Total SFA　54.13±6.80　54.67±7.73　56.64±8.97　0.463　0.632 Total MUFA　12.57±3.64　13.45±4.35　13.27±4.78　0.229　0.796 Total PUFA　34.43±3.13　35.32±3.78　36.29±2.44　1.442　0.247 Total n-6 PUFA　24.36±4.43　25.34±4.30　27.25±5.14　1.670　0.199 Total n-3 PUFA　8.86±1.82#　7.26±1.94　6.98±1.65　5.706　0.006 n-3：n-6　0.36±0.11#　0.29±0.10　0.25±0.08　5.508　0.007

2.4三組患者第180天血漿磷脂脂肪酸分布比較 金槍魚油組血漿磷脂20：3n-6、22：2n-6、22：4n-6、總n-6 PUFA低于玉米油組，18：3n-3、20：3n-6、22：2n-6、總n-6 PUFA低于亞麻籽油組，而20：5n-3、22：5n-3、22：6n-3、總n-3 PUFA、n-3：n-6高于玉米油組，20：5n-3、22：6n-3、總n-3 PUFA、n-3：n-6高于亞麻籽油組；亞麻籽油組血漿磷脂22：2n-6低于玉米油組，18：3n-3、20：5n-3、22：5n-3、22：6n-3、總n-3 PUFA、n-3：n-6高于玉米油組，差異均有統計學意義。見表4。

表4　三組患者第180天血漿磷脂脂肪酸分布比較（±s）

表4　三組患者第180天血漿磷脂脂肪酸分布比較（±s）

注：與玉米油組比較，*P＜0.05；與亞麻籽油組比較，#P＜0.05

血漿磷脂脂肪酸分布（%）金槍魚油組（n=21）亞麻籽油組（n=16）玉米油組F值　P值（n=14）18：2n-6　14.75±2.61　15.18±3.09　16.25±2.78　1.214　0.306 18：3n-3　0.16±0.11#　0.23±0.06*　0.15±0.09　3.646　0.034 20：2n-6　0.30±0.17　0.36±0.15　0.35±0.21　0.622　0.541 20：3n-6　1.41±0.51*#　1.91±0.74　2.01±0.77　4.279　0.019 20：4n-6　11.48±3.53　12.12±3.78　13.94±4.45　1.735　0.187 20：5n-3　1.95±0.72*#　1.12±0.51*　0.64±0.42　22.378　0.000 22：2n-6　0.16±0.14*#　0.27±0.17*　0.42±0.19　10.533　0.000 22：4n-6　1.44±0.42*　1.68±0.56　1.89±0.54　3.474　0.039 22：5n-3　2.17±0.70*　2.04±0.55*　1.48±0.56　5.517　0.007 22：6n-3　5.81±1.79*#　4.49±1.67*　3.21±1.62　9.880　0.000 Total SFA　54.47±7.75　54.86±8.24　57.76±8.06　0.786　0.461 Total MUFA　12.68±4.73　13.89±4.35　13.97±5.07　0.434　0.650 Total PUFA　36.52±3.74　36.23±3.24　36.32±4.67　0.027　0.973 Total n-6 PUFA　25.45±2.35*#　28.24±3.49　28.44±3.05　5.970　0.005 Total n-3 PUFA　9.98±1.09*#　8.15±1.17*　7.12±1.29　26.893　0.000 n-3：n-6　0.43±0.13*#　0.35±0.12*　0.26±0.07　9.494　0.000

2.5HOMA-IR與脂肪酸含量的相關性分析 2型糖尿病患者的胰島素抵抗水平與血漿中18：3n-3無相關性（r=-0.179，P＞0.05）；與血漿中20：5n-3（r=-0.517，P＜0.01）、22：5n-3（r=-0.385，P＜0.05）、22：6n-3 （r=-0.436，P＜0.01）呈負相關。

3　討論

已有研究表明血漿中脂肪酸組成在調節胰島素活性和血糖水平中具有主要作用［2］。近年在長期脂肪酸攝入模式中，組織脂肪酸（血清/血漿、動物脂肪、血小板和紅細胞）被用來作為合適的生物標志物［2］。本資料采用血漿磷脂脂肪酸為生物標志物，探討n-3多不飽和脂肪酸與2型糖尿病患者中胰島素抵抗的相關性。

根據國內外流行病學研究，基于亞洲人群的前瞻性研究普遍發現n-3PUFA攝入與2型糖尿病的發病風險呈負相關［3～6］。動物實驗表明［7］，膳食飽和脂肪酸可以降低胰島素敏感性，而膳食n-3PUFA可以增強胰島素敏感性、防止胰島素抵抗的發生。然而，在西方人群中，卻未得出一致性的結論。美國相關研究［8］以及歐洲的前瞻性研究［9］均發現，魚類攝入或n-3PUFA攝入增加2型糖尿病的發病風險。針對2型糖尿病患者，科研人員在西方白種人群中進行了一系列n-3PUFA干預的隨機對照試驗，但多數未發現n-3PUFA能夠改善患者胰島素抵抗水平或血糖水平，n-3PUFA甚至會輕微降低患者的胰島素敏感性［10］。

本資料顯示，2型糖尿病患者的胰島素抵抗水平與血漿中20：5n-3、22：6n-3含量呈顯著負相關，故可推論增加n-3多不飽和脂肪酸攝入，尤其是EPA 與DHA，有益于減輕胰島素抵抗，這與既往以亞洲人群為研究對象的研究結論一致。EPA、DHA主要存在于魚類，本資料顯示經過180d長時間服用富含EPA、DHA的金槍魚油膠囊，糖尿病患者的糖化血紅蛋白及空腹血糖水平較服用亞麻籽油及玉米油的患者有改善，提示增加n-3多不飽和脂肪酸攝入有助于血糖控制。

脂肪酸影響2型糖尿病的分子機制已有相關報道。Insulin/IGF-1信號通路與胰島素敏感性密切相關。Insulin/IGF-1信號通路很可能是n-3PUFA調節胰島素敏感性的重要通路。動物實驗發現，在胰島素抵抗大鼠飼料中加入魚油喂養6周后其體內n-3PUFA含量增加同時，胰島素介導的葡萄糖轉運、氧化供能及脂肪合成均明顯增加，提示n-3PUFA可促進胰島β細胞分泌胰島素，降低靶細胞對胰島素的抵抗，提高胰島素受體敏感性，從而改善胰島素抵抗狀態，但與治理時間長短有關［11］；在肌肉組織中，n-6PUFA會抑制胰島素受體底物1（IRS-1）絲氨酸磷酸化、三磷酸磷脂酰肌醇酶（PI3K）活性和GLUT-4水平，而n-3PUFA能夠抵消高脂飲食對這些成分的影響，預防胰島素抵抗的發生［12］；DHA能增加糖尿病大鼠模型中降低的Na-K-ATP酶活性，增強大鼠細胞能力代謝能力［13］；細胞實驗發現［14］，EPA能夠上調IRS-1絲氨酸磷酸化及PI3K和AKT酶的活性，增強胰島素敏感性水平。

ALA（18：3n-3）是n-3多不飽和脂肪酸，是人體必需脂肪酸。ALA是20和22碳n-3多不飽和脂肪酸的合成前體。本資料中服用富含ALA的亞麻籽油組糖尿病患者體內的18：3n-3含量水平明顯高于服用金槍魚油及玉米油的患者n-3PUFA含量高于服用玉米油膠囊的患者，但低于服用金槍魚油的患者，與胰島素抵抗無明顯相關性。考慮原因是ALA在人體內轉化為其他n-3多不飽和脂肪酸的轉化率較低，且ALA不能在體內合成，必需通過食物攝入。

因此，2型糖尿病患者直接增加富含EPA、DHA 的n-3多不飽和脂肪酸攝入有利于減輕胰島素抵抗及控制血糖水平。然而，n-3PUFA對Insulin/IGF-1信號通路的影響仍然需要更多的動物實驗和細胞實驗來進行探索和研究，比如不同鏈長的n-3PUFA（EPA，DHA，ALA）對PI3K和AKT酶活性影響的差異、對通路關鍵基因和GLUT4的mRNA表達和蛋白表達影響的差異等。由于不同人群遺傳背景、生活環境以及膳食習慣不同，可能是造成研究結論截然相反。在人體中，n-3PUFA能否和Insulin/IGF-1信號通路中關鍵基因的多態性產生交互作用至今仍不清楚，這均需要進一步探索研究，為利用個性化的營養手段減輕糖尿病患者的胰島素抵抗及良好控制血糖提供理論基礎。

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Objectives The study is to investigate the effect of dietary n-3 polyunsaturated fatty acids on blood glucose and insulin resistance in Chinese type 2 diabetic patients. Methods 51 Chinese T2D patients were recruited，and all of them were randomized into three groups： tuna oil （n=21，3g/d/head），flaxseed oil（n=16，3g/d/head） and corn oil（n=14，3g/d/head）. Three groups had no no statistical difference in the age，sex，BMI and biochemical indexes .The intervention was last for 180 days. The fasting blood glucose，insulin，plasma phospholipid fatty acid and other routine blood indexes of all patents were measured on the zeroth day，the 90th day and the 180th day. Results Tuna oil group on the 180th day was significantly lower than Flaxseed oil and corn oil group in fasting blood glucose （FBS），fasting insulin （fins），glycosylated hemoglobin （HbA1c），insulin resistance index （HOMA-IR），the difference is statistically significant.Tuna oil group on the 180th day was significantly higher than corn oil group in plasma phospholipid fatty acid 20：5n-3，22：5n-3，22：6n-3，total n-3 PUFA，and n-3：n-6 contents，and it was significantly higher than flaxseed oil group in 20：5n-3，22：6n-3，total n-3 PUFA，and n-3：n-6 contents.Insulin resistance levels of T2D patints is negative correlated to 20：5n-3（r=-0.517，P＜0.01） and 22：5n-3（r=-0.385，P＜0.05），22：6n-3（r=-0.436，P＜0.01）contents. Conclusion Increasing the intake of n-3 polyunsaturated fatty acid，especially fish oil rich in EPA and DHA is beneficial to control blood glucose and reduce insulin resistance.

n-3 polyunsaturated fatty acid Dietary fatty acids Plasma fatty acids Type 2 diabetes Insulin resistance Glucose metabolism

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（KY13304）

324200 浙江省常山縣人民醫院