抗結核化療形成非酒精性脂肪性肝病危險因素分析

丁汀 毛詠旻 徐金田 施軍平★ 婁國強 趙婷婷

抗結核化療形成非酒精性脂肪性肝病危險因素分析

丁汀 毛詠旻 徐金田 施軍平★ 婁國強 趙婷婷

目的 探討肺結核（TB）抗結核治療后形成非酒精性脂肪肝（NAFLD）相關危險因素。方法 選取2012年8月至2015年8月初治肺結核患者616例，其中單純TB組患者300例，抗結核治療后TB+NAFLD組患者316例。收集兩組患者的臨床資料、檢測肝腎功能、血脂和血糖等。組間比較用t檢驗，非條件Logistic回歸分析篩選肺結核抗結核治療后形成非酒精性脂肪肝主要危險因素。結果 與單純TB組比較，TB+NAFLD組患者多為男性、高齡、高水平γ-谷胺酰轉肽酶，應用左氧氟沙星和水飛薊賓比例偏低，差異有統計學意義（P＜0.05）；Logistic逐步回歸分析顯示，性別、年齡、藥物左氧氟沙星和水飛薊賓是獨立危險因素（OR值分別是2.250、4.392、0.231和0.001，P＜0.05）。結論 高齡、男性、高水平γ-谷胺酰轉肽酶患者易有抗結核治療后形成脂肪肝的傾向；應用左氧氟沙星和水飛薊賓有助于減少脂肪肝的發生，具保護作用。

肺結核 脂肪肝 非酒精性 危險因素

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一組遺傳-環境-代謝應激性肝病，我國發病率達20%～30%，已成為一種常見病，嚴重危害人類健康和生命［1，2］。肺結核（TB）是我國最常見的慢性傳染病之一，發病率高逐年增加，抗結核化療藥仍是目前唯一有效的治療方法［3，4］。隨訪表明，抗結核化療藥是引起NAFLD的重要原因，但具體機制仍存在爭議。本資料通過分析初治肺結核形成NAFLD病例，探討其臨床特征和危險因素?，F報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2012年8月至2015年8月本院初治肺結核形成NAFLD患者316例（TB+NAFLD組），男260例，女56例；年齡26～86歲，平均年齡（58.2±10.4）歲。同期未形成NAFLD初治肺結核患者300例（TB組），男160例，女140例；年齡27～78歲，平均年齡（48.2±12.7）歲。肺結核診斷標準參照中華防癌協會臨床專業委員會（2012年）標準［5］。NAFLD診斷參照中華醫學會肝臟病分會脂肪肝和非酒精性肝病學組2010年修訂的診斷標準［6］。排除NAFLD外的其他嚴重肝臟疾病、心腦腎疾病、感染、腫瘤、自身免疫性疾病和長期服藥史等。

1.2方法 按照設計調查表格收集符合標準的數據資料。所有患者均記錄年齡、性別、體質量、血壓等，采用日立7600全自動生化分析儀常規血液檢查肝功能、血脂、血糖和腎功能。所有患者攝肺部CT及痰找抗酸桿菌3次以明確肺結核病變情況。由2名經驗豐富的放射科醫師獨立盲法閱片，痰檢出抗酸桿菌判斷為肺結核。

1.3觀察指標 年齡≥65歲為老年人。體質指數（BMI）介于18.5～24kg/m2為正常，24～28kg/m2為超重，≥28kg/m2為肥胖。收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg為高血壓。丙氨酸轉氨酶（ALT）≥52U/ L或天冬氨酸轉氨酶（AST）≥40U/L或γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GGT）≥50U/L為肝功能異常。符合總膽固醇（TC）≥5.72mmol/L或甘油三酯（TG）≥1.7mmol/ L為高血脂。符合空腹血糖（FBI）≥7.0mmol/L為高血糖。符合血肌酐（CR）≥120μg/dL為腎功能損害。

1.4用藥方案 聯用左氧氟沙星方案采用耐藥菌結核病化學治療指南標準化方案［7］。聯用水飛薊賓方案常規一線標準化療方案2HREZ/4HR（H0.3 1次/d，R0.45，1次/d；E0.75，1次/d；Z0.5，3次/d）并加予保肝藥水飛薊賓膠囊（天士力制藥股份有限公司生產）。70mg，3次/d。

1.5統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗，組間率比較用χ2檢驗。采用非條件Logistic逐步回歸分析，計算風險OR值及95%可信區間（CI）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1臨床特征及生物化學指標比較 兩組體質指數、血壓、血糖、罹患粟粒型肺結核比例、血ALT、GOT、TC、TG、FBI、Cr差異無統計學意義（P＜0.05）；與單純TB組比較，TB+NAFLD組老年患者、男性比例明顯增多，血γ-GGT顯著增高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1、表2。

表1　兩組臨床特征指標比較［n（%）］

表2　兩組生化指標比較（±s）

表2　兩組生化指標比較（±s）

項目　TB+NAFLD組（n=316）　單純TB組（n=300）　t值　P值ALT（U/L）　48±3.87　49±4.97　-0.367　0.186 AST（U/L）　42±7.20　39±13.11　0.142　0.736 γ-GGT（u/L）　46±42.53　31±28.59　5.395　0.013 TC（mmol/L）　5.81±1.07　4.74±1.13　0.243　0.717 TG（mmol/L）　2.14±2.97　1.78±2.76　0.223　0.547 FBI（mmol/L）　7.91±1.29　7.86±1.76　0.054　0.816 CR（μmol/L）　79±18.60　72±14.12　1.443　0.230

2.2治療方案與形成NAFLD關系 與TB組比較，TB+NAFLD組治療方案中聯用左氧氟沙星或水飛薊賓比例明顯偏低，差異有統計學意義（P＜0.05） 見表3、表4。

表3　兩組治療方案聯用左氧氟沙星比較［n（%）］

表4　兩組治療方案聯用水飛薊賓比較［n（%）］

2.3抗結核治療后形成NAFLD危險因素Logistic多因素回歸分析 以是否形成NAFLD為因變量（0：TB；1：TB+NAFLD），以可疑影響因素作為自變量，采用單因素分析、二分類Logistic多因素回歸分析，逐步篩選變量法。以0.05為納入標準，0.1剔除標準進行回歸分析顯示，年齡（≥65歲，P=0.000，OR=2.25，95%CI 1.524～3.333）、男性（P=0.012，OR=4.392，95%CI 1.387～13.908）是肺結核抗結核化療發生NAFLD的危險因素，而聯用左氧氟沙星（P=0.008，OR=0.231，95%CI 0.078～0.687）和水飛薊賓（P=0.001，OR=32.379，95%CI 3.979～263.499）是預防和保護因素。γ-GGT水平升高不是抗結核化療發生NAFLD的危險因素（P＞0.05）。見表5。

表5　抗結核化療形成NAFLD危險因素回歸分析

3　討論

隨著人們生活水平的提高和B超檢查的廣泛普及，脂肪肝發病率明顯增加，據調查我國人群脂肪肝發病率達38.1%，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病［1，2］。同時，我國肺結核的高發病率流行趨勢異常嚴峻，是全球耐多藥負擔最高的國家之一［3］?；熕幬锟菇Y核治療是控制病情的最好方法，但治療中最常見和最嚴重的不良反應是肝損害［3，4］。但目前關于抗結核治療形成非酒精性脂肪肝的報道較少，難以為臨床醫師選擇診治方案和判斷預后提供依據［4］。

研究表明，我國脂肪肝患病率大幅增加主要與肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂和高血壓等代謝紊亂慢性病密切相關［8］。本資料顯示，≥65歲老年和男性肺結核患者容易發生抗結核化療后形成NAFLD。大多數研究表明［9，10］，老年患者由于體內含水量減少，肝臟細胞數量減少、代謝功能降低，肝臟血流及藥酶活性降低，使得藥代動力學發生變化，藥物半衰期延長，殘余藥物清除慢。老年肺結核患者病情復雜多變，且合并多臟器慢性病變較多，致使代謝紊亂，體脂分布不均，尤其是向心性肥胖，與脂肪肝關系密切［9］。男性脂肪肝發病率明顯高于女性，可能與男性社交頻繁，工作壓力大，高脂食物攝入過多，體力活動減少等不良生活方式有關［9，10］。有學者認為，脂肪肝發生與男性雄激素升高使脂聯素水平降低有關［10］，與本資料結果一致。本資料顯示，血壓、吸煙飲酒史、家族史和體質指數BMI均與脂肪肝的發生無相關性，可能與肺結核患者本身為消耗性疾病，結核菌毒素影響患者消化、內分泌及神經系統功能有關，有待進一步前瞻性大樣本研究證實。

文獻指出，進行性γ-谷氨酰轉肽酶增高可能預示著脂肪肝的加重和纖維化的趨勢［1，2，8，9］。110例肝活檢資料證實，血清肝酶的升高是NAFLD的獨立危險因素［1］。本組單因素分析結果γ-谷氨酰轉肽酶升高明顯，提示脂肪肝的發生與高代謝綜合征同時存在。其可能機制是肝γ-谷氨酰轉肽酶參與谷胱甘肽合成與分解代謝、氨基酸的轉運和解毒過程中，如機體暴露于氧化的危險因素中可誘導抗氧化反應，產生大量的γ-谷氨酰轉肽酶，以代償谷胱甘肽的生成［11］。本研究結果顯示，肺結核抗結核治療形成NAFLD患者肝功能僅γ-谷氨酰轉肽酶升高，而ALT、AST均不高，與部分文獻報道不一［3，8］，考慮可能原因是γ-谷氨酰轉肽酶先于ALT、AST、膽紅素等指標變化，作為肝腎功能損害的早期指標，γ-谷氨酰轉肽酶升高值得引起人們的重視。

聯用左氧氟沙星和水飛薊賓是影響抗結核治療患者肝臟脂肪變性的另外重要因素［9，10］。當發生常規治療失敗或出現藥物性肝損害或耐多藥結核菌時，治療方案主要調整為使用二線抗結核藥物［7］。多數文獻報道，抗結核藥物引起的肝損傷主要為肝細胞中毒性損傷和過敏性損傷［4，11，12］，表現為肝細胞變性、壞死和肝內膽汁淤積癥，其通過藥物或其代謝產物的肝細胞毒性直接造成肝細胞壞死、脂肪變性或阻斷肝細胞的代謝途徑或膽汁排泄功能，從而直接或間接引起肝細胞的損傷和膽汁排泄障礙。引起肝損害較多的有利福平，吡嗪酰胺，對氨基水楊酸鈉等。少見的是異煙肼、乙胺丁醇、喹諾酮類等藥物。左氧氟沙星為最常用于治療結核病的喹諾酮類抗結核化療藥物［7，13］。左氧氟沙星與其它抗結核藥物之間無交叉拮抗作用，對耐多藥結核桿菌具有聯合作用。本研究提示，含有左氧氟沙星的方案能減輕抗結核治療后肝脂肪變性的結論與報道相一致［7，12，13］，作者認為脂肪肝很可能是肺結核患者化療后肝損害前的一個階段，這與部分文獻報告相似［12］。

研究表明，抗結核治療后23.3%患者出現肝損害，主要機制是氧化應激損傷肝細胞，同時又存在肺結核患者肝細胞損傷機制和脂肪變性進展的第二次打擊［14］。因此，抗氧化藥有可能阻斷這一環節，影響脂肪肝進展［15］。傳統中藥水飛薊賓具有抗氧化的保護肝細胞功能，通過維持肝細胞膜的穩態，保護肝細胞內酶系統，提高肝臟解毒能力、改善肝功能，調節肝臟脂肪的代謝阻止或減輕肝臟內脂質的浸潤和沉積。研究證明，水飛薊賓能降低肝酶，具改善肝功能的良好效果［15］。這與本資料結果水飛薊賓是預防NAFLD發生的保護因素相一致。

綜上所述，因抗結核治療后NAFLD非單純肝臟脂肪變性的過程，當前的治療方案綜合了生活方式干預和有潛在療效的藥物治療，但針對因結核病營養不良引起肝臟脂肪變性影響的評估仍然缺乏高水平數據的支持［16］。隨著研究的不斷深入，高危因素的評估也將越來越科學和完善，制訂個體化干預措施和治療方案可達到更好的效果，同時重視中醫藥在治療肝病方面的潛力，彌補西藥治療的不足，充分發揮中醫藥的優勢。

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【Abastract】 Objective To Compare and explore risk factors related to Tuberculosis pulmonary（TB） and the development of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods A total of 616 in-patients with TB（TB group，300 cases） and TB with NAFLD（TB+ NAFLD group，316 cases） were enrolled in the study between August 2012 and August 2014. Clinical data collected for analysis included levels of blood lipids，liver function markers，urinic function markers，blood glucose levels and therapy plan. The t-test and X2-test were used for statistical analysis. Risk factors of TB with NAFLD were assessed by using logistic regression analysis. Results Compared with the TB group，the TB+ NAFLD group had higher age，manal patients and levels of gamma glutamine transferase （γ-GGT） （all P＜0.05），but lower levels at the combined levofloxacin and silymarin treatment. Logistic analysis showed that sexy，Age and the combined levofloxacin and silymarin treatment. Were the major risk factors of TB with NAFLD （OR=2.250，4.392，0.231 and 0.001，respectively；all P＜0.05）. Conclusion Patients with a propensity for developing nonalcoholic fatty liver disease may experience elder onset of manal Tuberculosis pulmonary. TB with NAFLD have more severeγ-GGT metabolism disorders. The treatment of levofloxacin and silymarin may decrease the developing NAFLD of TB patients.

Tuberculosis pulmonary Fatty liver Nonalcoholic Risk factor

國家自然科學基金項目（81070316）；浙江省醫藥衛生項目（2013KYB212）；杭州市衛生科技計劃項目（2013A20）

310015 杭州師范大學附屬醫院