孟魯司特聯(lián)合舒利迭和單用舒利迭治療咳嗽變異性哮喘的療效比較

高文英

【摘要】 目的：比較孟魯司特聯(lián)合舒利迭和單用舒利迭治療咳嗽變異性哮喘的療效和安全性。方法：將72例咳嗽變異性哮喘患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，對照組36例單用舒利迭吸入，治療組36例在此基礎(chǔ)上加孟魯司特口服，兩組療程均為8周。觀察兩組的臨床療效及肺功能變化。結(jié)果：治療后兩組的FEV1% pred、PEF% pred及咳嗽癥狀評分均較治療前均顯著改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而治療組較對照組改善更顯著（t=2.6380、2.2572、3.6836，P<0.05）。治療組的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.5714，P<0.05）。結(jié)論：口服孟魯司特鈉聯(lián)合吸入舒利迭治療咳嗽變異性哮喘，比單用舒利迭起效快、療效高，且不增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 咳嗽變異性哮喘； 孟魯司特鈉； 舒利迭

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性持續(xù)性劇烈干咳為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘，以氣道的慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥及氣道的高反應(yīng)性為特點[1]，多采用β-受體激動劑及吸入性激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療，但停藥后存在復(fù)發(fā)率高的缺陷。孟魯司特鈉是新一代強效的選擇性半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs）受體拮抗劑，它能有效預(yù)防和抑制變應(yīng)原激發(fā)的氣道高反應(yīng)。本院應(yīng)用孟魯司特鈉聯(lián)合舒利迭治療CVA患者36例，效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月-2011年6月本院門診就診或住院確診為CVA的初診患者，納入研究患者共80例，完成治療隨訪者72例。入選標準：（1）年齡在18～65歲，男女不限；（2）符合2009年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制定的《咳嗽的診斷與治療指南》CVA診斷標準[2]；（3）同意參加本試驗，并簽署知情同意書。排除標準：（1）其他原因?qū)е碌穆钥人裕缂薄⒙灾夤苎住⑽甘彻芊盗鳌⑿牧λソ摺⒎谓Y(jié)核或支氣管內(nèi)膜結(jié)核、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病及其他有明確病因的肺疾病；（2）治療前2周（洗脫期）內(nèi)曾用白三烯受體拮抗劑者和糖皮質(zhì)激素者（靜脈、肌肉、口服）或吸入激素者；（3）正在吸煙或戒煙時間不足1年；（4）對試驗所用藥物有過敏史者；（5）娠期或哺乳期婦女；（6）不能按規(guī)定服藥、隨訪過程中聯(lián)系中斷者或藥物過敏者，資料不完整，影響療效判斷者。72例患者按隨機數(shù)字表法分為兩組：治療組36例，男25例，女11例，年齡（38.5±11.8）歲，病程（11.8±5.7）個月，體重指數(shù)（26.2±4.8）kg/m2；對照組36例，男24例，女12例，年齡（37.8±12.2）歲，病程（12.3±6.1）個月，體重指數(shù)（25.8±4.7）kg/m2。兩組患者的性別、年齡、病程、體重指數(shù)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予綜合治療，包括去除誘因、控制呼吸道感染（白細胞或中性粒細胞升高者）及營養(yǎng)支持等。對照組患者吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭，英國葛蘭素威康 Glaxo Wellcome UK Limited，進口藥品注冊證號H20040310），每次1吸（50 ?g沙美特羅和250 ?g丙酸氟替卡松），2次/d；至癥狀消失后改為夜間吸1次。治療組患者在對照組用藥基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉咀嚼片（順爾寧，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20070070），10 mg/次，每日睡前頓服。兩組療程均為8周。治療期間所有患者避免使用其他糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑、抗組胺藥及強效鎮(zhèn)咳藥（可待因、嗎啡等）。

1.3 觀察指標及標準

1.3.1 肺功能 治療前和治療8周后使用肺功能儀（型號：ZJ81Micro Quark，意大利科時邁公司生產(chǎn)）各測定1次肺功能，最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）占正常預(yù)計值的百分比（PEF% pred），第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）及FEV1占預(yù)計值的百分數(shù)（FEV1% pred）。

1.3.2 咳嗽癥狀 治療前和治療8周后進行咳嗽癥狀評分。咳嗽癥狀評分標準：（1）夜間癥狀評分：0分：夜間無任何癥狀；1分：因咳嗽醒來1次；2分：因咳嗽醒來2次；3分：因咳嗽醒來>2次。（2）日間癥狀評分：0分：日間無癥狀；1分：日間偶有咳嗽；2分：日間間歇單聲咳嗽；3分：日間間歇陣發(fā)咳嗽[3]。兩組均于治療前、后進行綜合評分。

1.3.3 臨床療效 8周療程結(jié)束后，隨訪至第12周末，觀察咳嗽的變化及各自復(fù)發(fā)情況。隨訪至第12周末評定臨床療效，療效標準：治療后咳嗽癥狀在1周內(nèi)消失，隨訪至第12周末無復(fù)發(fā)為顯效；治療后咳嗽癥狀在1周內(nèi)減輕，在2～4周內(nèi)消失，隨訪至第12周末無復(fù)發(fā)為有效；治療后達不到上述要求者為無效[4]。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標比較 治療前兩組的FEV1% pred、PEF% pred及咳嗽癥狀評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.2618、0.2965、0.3685，P>0.05）；治療后兩組的FEV1% pred、PEF% pred及咳嗽癥狀評分均較治療前顯著改善（P<0.05），而治療組較對照組改善更顯著（t=2.6380、2.2572、3.6836、P<0.05），見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 治療組的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.5714，P<0.05），見表2。endprint

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 治療組有4例出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)，3 d后癥狀自行消失；有1例出現(xiàn)口腔念珠菌感染，經(jīng)對癥處理后癥狀消失。對照組有2例出現(xiàn)口腔念珠菌感染，1例出現(xiàn)聲音嘶啞，喉部不適，經(jīng)對癥處理后癥狀消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.1406，P>0.05）。

表1 兩組治療前后臨床指標比較（x±s）

組別 時間 FEV1% pred

（%） PEF% pred

（%） 咳嗽癥狀評分

（分）

治療組（n=36） 治療前 70.6±8.3 73.8±6.9 4.3±1.2

治療后 79.8±6.5 81.6±6.7 1.4±0.7

t值 5.2360 4.8660 12.524

P值 <0.01 <0.01 <0.01

對照組（n=36） 治療前 71.1±7.9 74.3±7.4 4.2±1.1

治療后 75.6±7.0 77.9±7.2 2.1±0.9

t值 2.5580 2.0920 8.8653

P值 <0.05 <0.05 <0.01

表2 兩組臨床療效比較 例（%）

組別 顯效 有效 無效 總有效

治療組（n=36） 20（55.6） 15（41.7） 1（2.8） 35（97.2）*

對照組（n=36） 15（41.7） 13（36.1） 8（22.2） 28（77.8）

*與對照組比較，P<0.05

3 討論

CVA發(fā)病機制與典型哮喘相似，是由多種誘發(fā)因素如感染、過敏原導(dǎo)致肥大細胞、嗜酸性粒細胞等多種炎癥細胞被激活，釋放各種炎性介質(zhì)（組胺、白三烯等）和各種細胞因子綜合作用的結(jié)果[5]，而在參與哮喘發(fā)病的各種炎癥介質(zhì)中，CysLTs是最重要的炎癥介質(zhì)之一，它參與哮喘發(fā)病的多個環(huán)節(jié)。而CysLTs的合成和釋放不受ICS的影響[6]。它不僅可以引起平滑肌收縮痙攣，增加血管通透性，促進黏膜分泌滲出，促進炎性細胞尤其是嗜酸細胞的趨化作用，引起咳嗽反應(yīng)，還能促進人的氣道結(jié)構(gòu)細胞如上皮細胞、支氣管平滑肌細胞的有絲分裂，促進杯狀細胞增生、膠原沉積、上皮下層纖維化，從而促進哮喘患者的氣道重構(gòu)[7-9]。故阻斷CysLTs的作用能有效地控制并預(yù)防哮喘。

盡管糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗氣道炎癥藥物，但不能有效抑制哮喘患者體內(nèi)CysLTs合成，此外，研究也表明糖皮質(zhì)激素未能降低氣道咳嗽敏感性。多項研究顯示：吸入糖皮質(zhì)激素4周后CVA患者的氣道反應(yīng)性明顯降低，但支氣管哮喘的轉(zhuǎn)化率仍較高[10]。這些表明糖皮質(zhì)激素在抑制CysLTs途徑存在缺陷。再加上糖皮質(zhì)激素吸入使用不便、吸入技術(shù)較難掌握和患者對吸入糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)缺乏正確的認識，往往自行停藥，導(dǎo)致復(fù)發(fā)，影響療效。

孟魯司特是一種迄今為止最強效的特異性CysLTs受體拮抗劑，治療哮喘機制有別于ICS，它不僅能阻斷CysLTs與白三烯受體結(jié)合，使其不能發(fā)揮生物學(xué)特性，而且能抑制肽素生長因子對嗜酸性、嗜堿性粒細胞的促成熟作用，使氣道及周圍血中嗜酸粒細胞浸潤減少，有效抑制血管通透性增加及支氣管痙攣，從而減輕氣道炎癥[11]。

本研究顯示，孟魯司特鈉聯(lián)合舒利迭治療CVA均取得較好療效，比單用舒利迭起效快、療效好、復(fù)發(fā)率低。這表明孟魯司特與ICS聯(lián)用能加強并加快療效[12-13]。這種療效增強可能是由于兩類藥物作用機制的差異，存在互補關(guān)系，而能起到協(xié)同作用，為CVA的治療提供一種新的途徑。因此對單用舒利迭治療仍不能有效控制咳嗽的患者可以考慮加用孟魯司特。

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（收稿日期：2013-12-23） （本文編輯：蔡元元）endprint