從AACE/ACE聯合聲明看關于SGLT-2抑制劑與DKA的六個問題

徐赫男

從AACE/ACE聯合聲明看關于SGLT-2抑制劑與DKA的六個問題

徐赫男

2015年5月15日，基于美國食品藥品監督管理局（FDA）不良事件報告系統（Adverse Event Reporting System）收到的使用SGLT-2抑制劑的患者中發生的20例酸中毒報告，FDA發布了如下安全通信：

“我們將持續調查該安全性問題，以決定是否需要對（SGLT-2抑制劑）處方信息做出更改……醫護人員應對存在（酮癥酸中毒）癥狀/體征的患者評估是否存在酸中毒，如果酸中毒被確認，應停用SGLT-2抑制劑，并采取適當措施以糾正酸中毒，同時監測血糖。

鑒于近來出現了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑治療伴隨著糖尿病痛癥酸中毒（DKA）的多項報告，提示此類藥物可能會增加DKA風險，尤其是使用外源性胰島素的患者，美國臨床內分泌醫師協會（AACE）和美國內分泌學會（ACE）專門召集來自歐洲和美國的專家開會，并基于現有證據制訂了一項聲明——《AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY POSITION STATEMENT ON THE ASSOCIATION OF SGLT-2 INHIBITORS AND DIABETIC KETOACIDOSIS》。該聲明采用了問答的形式，直接解答了臨床醫生心中的疑問。

問題1：SGLT-2抑制劑的DKA發生率是否高于其他抗高血糖藥物？

對于2型糖尿病患者來說，目前仍不清楚加用SGLT-2抑制劑之后的DKA發生率會比使用之前更高。美國2010年共有142000例入院與DKA相關，其中23%發生在2型糖尿病患者身上；而丹麥在SGLT-2抑制劑臨床應用之前的DKA發生率為1～2例/千人；在來自2型糖尿病人群的SGLT-2抑制劑臨床試驗中，DKA發生率為0.2～0.8例/1000人-年。然而，試驗中觀察到的低發生率并不能反映臨床上的真實情況。從已報告的案例來看，大多數來自臨床實踐而非試驗研究。鑒于1型糖尿病患者發生DKA的風險要高于2型糖尿病患者，如果使用SGLT-2抑制劑，風險應該會進一步升高。在針對SGLT-2抑制劑的臨床試驗中，1型糖尿病受試者發生酮癥的比例高達9.4%，DKA發生率則達到了6%。不過，由于病例報告質量有限，今后還需要更多的數據來明確這種關聯。很多病例只能說是酮癥，還達不到DKA的程度，這可能與SGLT-2抑制劑影響脂代謝有關，并不一定會造成傷害。

問題2：哪些人容易發生SGLT-2抑制劑相關的DKA？

大多數SGLT-2抑制劑相關DKA病例發生在胰島素缺乏的糖尿病個體中，如成人遲發型自身免疫性糖尿?。↙ADA）和1型糖尿病，但也可見于一些長病程的2型糖尿病個體。通常，這類患者會出現典型的DKA癥狀或體征，但部分患者臨床表現不典型，高血糖水平也較低，雖然大部分個體血糖≥250mg/dl，但有13例低于180mg/dl，最低的記錄值只有90mg/dl。

DKA誘因包括手術、運動過度、心梗、卒中、嚴重感染、長時間禁食和其他應激狀態。所報告的SGLT-2相關DKA病例幾乎都伴有應激狀態。不論1型還是2型糖尿病，容易出現的代謝變化通常都是從利用碳水化合物轉為脂肪氧化，因此令使用SGLT-2的患者更容易發生酮癥和DKA。

問題3：SGLT-2抑制劑相關DKA發生的病理生理機制是什么？

酮體（如乙酰乙酸、β-羥丁酸）是當飲食攝取的碳水化合物缺乏時，脂肪酸在肝臟氧化所產生的酸性替代能源，它們被心肌、骨骼肌、腸、腎、腦在葡萄糖供應不足時拿來代謝供能，主要經尿液排泄，丙酮可經肺排出。極低碳水化合物的生酮飲食（如阿特金斯飲食）剝奪了機體的葡萄糖外源，導致酮癥，當存在胰島素拮抗激素（包括兒茶酚胺、皮質醇、生長激素）顯著升高的狀況（如嚴重應激）時，容易發展至酸中毒。在“血糖正常性”DKA的1型糖尿病病例中，碳水化合物攝入減少的情況很常見。胰高血糖素升高也會通過促進脂解作用和肝臟中游離脂肪酸氧化來增加生酮。糖尿病個體本身的酮癥傾向就高于健康個體，這可能是因為大腦和中樞神經系統多巴胺缺乏，對糖酵解、脂肪分解、糖異生和生酮作用的交感神經調控減弱。

腎臟在葡萄糖和酮體的調控方面都扮演著重要角色，尤其是空腹狀態時。在禁食期間，酮體在腎臟的重吸收隨著血中濃度的增加而增加，雖然沒有明確的排泄閾值，但腎臟對酮體的利用減少。SGLT-2抑制劑通過降低腎臟葡萄糖排泄閾值而模擬了禁食狀態，導致酮體的生成與在腎臟的重吸收增加。這也提示我們，酮尿作為高酮血癥的生物標記可能不夠敏感，不應被用于診斷DKA。在SGLT-2抑制劑使用過程中，也沒有發現當發生DKA時，血糖與血碳酸氫鹽水平之間存在關聯。我們認為DKA發生時血糖水平低于預期的潛在原因包括禁食、碳水化合物缺乏、脫水、酒精攝入和持續糖尿?！把钦Ｐ浴盌KA最初被描述為血糖低于300mg/dl，2009年美國糖尿病協會共識將其定義為血糖低于250mg/dl。然而，血糖低于140mg/dl（餐后血糖的正常上限）也偶有報道，但絕大部分所謂的“血糖正常性”DKA的血糖水平均超過所定義的切點。因此，AACE/ACE認為“血糖正常性”DKA是一個容易引起誤導的名詞，建議代之以“血糖水平低于預期的DKA”。

問題4：服用SGLT-2抑制劑的患者存在哪些癥狀/體征提示DKA？

對于正在使用SGLT-2抑制劑的患者，無論屬于何種類型的糖尿病，如果出現提示DKA的癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難等，應考慮診斷DKA并給予相應的檢查。盡管低碳酸氫鹽和/或尿酮陽性提示DKA，但證據顯示這些指標均不準確。因此，AACE/ACE建議直接檢測血酮（β-羥丁酸）和動脈血pH以明確診斷。由于SGLT-2抑制劑降低了尿糖閾值，所以在使用SGLT-2抑制劑期間，即便血糖正?；騼H輕度升高，也不能排除DKA的診斷。表1列出了DKA的典型癥狀和體征，表2則是推薦的診斷標準。（血酮檢測詳見本期“《中國糖尿病血酮監測專家共識》解讀”一文——編者注）

表1 DKA的典型癥狀和體征

表2 DKA診斷標準中的實驗室指標

問題5：DKA應該如何進行預防？

正在使用SGLT-2抑制劑的患者發生DKA時，應立即停用該藥，按常規DKA治療方案治療。需要指出的是，雖然此類藥物被停用，SGLT-2誘導的尿糖排泄增加仍會持續數日。而對于將SGLT-2抑制劑相關DKA風險最小化，AACE給出如下建議：

·考慮至少在以下治療前24小時開始停用SGLT-2抑制劑，包括擇期手術、計劃性有創操作、計劃進行強應激性體力活動（如馬拉松）。再次強調的是，停用SGLT-2抑制劑后，此類藥物引起的尿糖丟失仍將持續。

·避免停用胰島素或過度減少胰島素用量。

·面對急診手術或任何極端應激狀態時，應立即停用SGLT-2抑制劑，并給予相應的臨床護理。

·使用SGLT-2抑制劑期間，不建議常規監測尿酮，因該檢查可能引起誤導。對于非典型患者，建議首選血酮檢測用于DKA的診斷。

·正在使用SGLT-2抑制劑的患者應避免過量攝入酒精和采取極低碳水化合物/生酮飲食。

問題6：SGLT-2抑制劑是否可用于1型糖尿病

人群？

SGLT-2抑制劑未被批準用于1型糖尿病的治療。不過，鑒于初步研究的結果提示SGLT-2抑制劑對1型糖尿病患者的血糖管理有幫助，AACE/ACE鼓勵繼續正在開展的研究工作。AACE/ACE建議今后的1型糖尿病試驗應考慮使用較低劑量的SGLT-2抑制劑，而且在起始SGLT-2抑制劑時不應常規減少胰島素用量，代之以根據個體對SGLT-2抑制劑的反應情況來調整胰島素用量，同時應保證碳水化合物的攝入。這些建議同樣適用于針對1型糖尿病患者的“標簽外”處方SGLT-2抑制劑，對于接受外源性胰島素治療的2型糖尿病患者，使用此類藥物可能也需要考慮這些建議。

結論

回顧有關SGLT-2抑制劑相關DKA以及此類藥物對人類代謝的影響的現有證據，DKA很少發生，風險與收益的天平完全傾向于繼續使用SGLT-2抑制劑。然而，由于血糖水平低于預期或可能造成誤導的檢測指標等非典型表現，DKA可能會被漏診或延誤診斷。認知上的差距需要我們開展更多研究來明確SGLT-2抑制劑對代謝的影響機制，同時需要針對臨床醫護人員加強合理診斷與治療DKA方面的教育。

臨床指南

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.002