從AACE/ACE聯(lián)合聲明看關(guān)于SGLT-2抑制劑與DKA的六個(gè)問題

徐赫男

從AACE/ACE聯(lián)合聲明看關(guān)于SGLT-2抑制劑與DKA的六個(gè)問題

徐赫男

2015年5月15日，基于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Adverse Event Reporting System）收到的使用SGLT-2抑制劑的患者中發(fā)生的20例酸中毒報(bào)告，F(xiàn)DA發(fā)布了如下安全通信：

“我們將持續(xù)調(diào)查該安全性問題，以決定是否需要對（SGLT-2抑制劑）處方信息做出更改……醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對存在（酮癥酸中毒）癥狀/體征的患者評估是否存在酸中毒，如果酸中毒被確認(rèn)，應(yīng)停用SGLT-2抑制劑，并采取適當(dāng)措施以糾正酸中毒，同時(shí)監(jiān)測血糖。

鑒于近來出現(xiàn)了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑治療伴隨著糖尿病痛癥酸中毒（DKA）的多項(xiàng)報(bào)告，提示此類藥物可能會(huì)增加DKA風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用外源性胰島素的患者，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）和美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）專門召集來自歐洲和美國的專家開會(huì)，并基于現(xiàn)有證據(jù)制訂了一項(xiàng)聲明——《AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY POSITION STATEMENT ON THE ASSOCIATION OF SGLT-2 INHIBITORS AND DIABETIC KETOACIDOSIS》。該聲明采用了問答的形式，直接解答了臨床醫(yī)生心中的疑問。

問題1：SGLT-2抑制劑的DKA發(fā)生率是否高于其他抗高血糖藥物？

對于2型糖尿病患者來說，目前仍不清楚加用SGLT-2抑制劑之后的DKA發(fā)生率會(huì)比使用之前更高。美國2010年共有142000例入院與DKA相關(guān)，其中23%發(fā)生在2型糖尿病患者身上；而丹麥在SGLT-2抑制劑臨床應(yīng)用之前的DKA發(fā)生率為1～2例/千人；在來自2型糖尿病人群的SGLT-2抑制劑臨床試驗(yàn)中，DKA發(fā)生率為0.2～0.8例/1000人-年。然而，試驗(yàn)中觀察到的低發(fā)生率并不能反映臨床上的真實(shí)情況。從已報(bào)告的案例來看，大多數(shù)來自臨床實(shí)踐而非試驗(yàn)研究。鑒于1型糖尿病患者發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)要高于2型糖尿病患者，如果使用SGLT-2抑制劑，風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該會(huì)進(jìn)一步升高。在針對SGLT-2抑制劑的臨床試驗(yàn)中，1型糖尿病受試者發(fā)生酮癥的比例高達(dá)9.4%，DKA發(fā)生率則達(dá)到了6%。不過，由于病例報(bào)告質(zhì)量有限，今后還需要更多的數(shù)據(jù)來明確這種關(guān)聯(lián)。很多病例只能說是酮癥，還達(dá)不到DKA的程度，這可能與SGLT-2抑制劑影響脂代謝有關(guān)，并不一定會(huì)造成傷害。

問題2：哪些人容易發(fā)生SGLT-2抑制劑相關(guān)的DKA？

大多數(shù)SGLT-2抑制劑相關(guān)DKA病例發(fā)生在胰島素缺乏的糖尿病個(gè)體中，如成人遲發(fā)型自身免疫性糖尿病（LADA）和1型糖尿病，但也可見于一些長病程的2型糖尿病個(gè)體。通常，這類患者會(huì)出現(xiàn)典型的DKA癥狀或體征，但部分患者臨床表現(xiàn)不典型，高血糖水平也較低，雖然大部分個(gè)體血糖≥250mg/dl，但有13例低于180mg/dl，最低的記錄值只有90mg/dl。

DKA誘因包括手術(shù)、運(yùn)動(dòng)過度、心梗、卒中、嚴(yán)重感染、長時(shí)間禁食和其他應(yīng)激狀態(tài)。所報(bào)告的SGLT-2相關(guān)DKA病例幾乎都伴有應(yīng)激狀態(tài)。不論1型還是2型糖尿病，容易出現(xiàn)的代謝變化通常都是從利用碳水化合物轉(zhuǎn)為脂肪氧化，因此令使用SGLT-2的患者更容易發(fā)生酮癥和DKA。

問題3：SGLT-2抑制劑相關(guān)DKA發(fā)生的病理生理機(jī)制是什么？

酮體（如乙酰乙酸、β-羥丁酸）是當(dāng)飲食攝取的碳水化合物缺乏時(shí)，脂肪酸在肝臟氧化所產(chǎn)生的酸性替代能源，它們被心肌、骨骼肌、腸、腎、腦在葡萄糖供應(yīng)不足時(shí)拿來代謝供能，主要經(jīng)尿液排泄，丙酮可經(jīng)肺排出。極低碳水化合物的生酮飲食（如阿特金斯飲食）剝奪了機(jī)體的葡萄糖外源，導(dǎo)致酮癥，當(dāng)存在胰島素拮抗激素（包括兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、生長激素）顯著升高的狀況（如嚴(yán)重應(yīng)激）時(shí)，容易發(fā)展至酸中毒。在“血糖正常性”DKA的1型糖尿病病例中，碳水化合物攝入減少的情況很常見。胰高血糖素升高也會(huì)通過促進(jìn)脂解作用和肝臟中游離脂肪酸氧化來增加生酮。糖尿病個(gè)體本身的酮癥傾向就高于健康個(gè)體，這可能是因?yàn)榇竽X和中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺缺乏，對糖酵解、脂肪分解、糖異生和生酮作用的交感神經(jīng)調(diào)控減弱。

腎臟在葡萄糖和酮體的調(diào)控方面都扮演著重要角色，尤其是空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)。在禁食期間，酮體在腎臟的重吸收隨著血中濃度的增加而增加，雖然沒有明確的排泄閾值，但腎臟對酮體的利用減少。SGLT-2抑制劑通過降低腎臟葡萄糖排泄閾值而模擬了禁食狀態(tài)，導(dǎo)致酮體的生成與在腎臟的重吸收增加。這也提示我們，酮尿作為高酮血癥的生物標(biāo)記可能不夠敏感，不應(yīng)被用于診斷DKA。在SGLT-2抑制劑使用過程中，也沒有發(fā)現(xiàn)當(dāng)發(fā)生DKA時(shí)，血糖與血碳酸氫鹽水平之間存在關(guān)聯(lián)。我們認(rèn)為DKA發(fā)生時(shí)血糖水平低于預(yù)期的潛在原因包括禁食、碳水化合物缺乏、脫水、酒精攝入和持續(xù)糖尿。“血糖正常性”DKA最初被描述為血糖低于300mg/dl，2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)共識將其定義為血糖低于250mg/dl。然而，血糖低于140mg/dl（餐后血糖的正常上限）也偶有報(bào)道，但絕大部分所謂的“血糖正常性”DKA的血糖水平均超過所定義的切點(diǎn)。因此，AACE/ACE認(rèn)為“血糖正常性”DKA是一個(gè)容易引起誤導(dǎo)的名詞，建議代之以“血糖水平低于預(yù)期的DKA”。

問題4：服用SGLT-2抑制劑的患者存在哪些癥狀/體征提示DKA？

對于正在使用SGLT-2抑制劑的患者，無論屬于何種類型的糖尿病，如果出現(xiàn)提示DKA的癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難等，應(yīng)考慮診斷DKA并給予相應(yīng)的檢查。盡管低碳酸氫鹽和/或尿酮陽性提示DKA，但證據(jù)顯示這些指標(biāo)均不準(zhǔn)確。因此，AACE/ACE建議直接檢測血酮（β-羥丁酸）和動(dòng)脈血pH以明確診斷。由于SGLT-2抑制劑降低了尿糖閾值，所以在使用SGLT-2抑制劑期間，即便血糖正常或僅輕度升高，也不能排除DKA的診斷。表1列出了DKA的典型癥狀和體征，表2則是推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（血酮檢測詳見本期“《中國糖尿病血酮監(jiān)測專家共識》解讀”一文——編者注）

表1 DKA的典型癥狀和體征

表2 DKA診斷標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

問題5：DKA應(yīng)該如何進(jìn)行預(yù)防？

正在使用SGLT-2抑制劑的患者發(fā)生DKA時(shí)，應(yīng)立即停用該藥，按常規(guī)DKA治療方案治療。需要指出的是，雖然此類藥物被停用，SGLT-2誘導(dǎo)的尿糖排泄增加仍會(huì)持續(xù)數(shù)日。而對于將SGLT-2抑制劑相關(guān)DKA風(fēng)險(xiǎn)最小化，AACE給出如下建議：

·考慮至少在以下治療前24小時(shí)開始停用SGLT-2抑制劑，包括擇期手術(shù)、計(jì)劃性有創(chuàng)操作、計(jì)劃進(jìn)行強(qiáng)應(yīng)激性體力活動(dòng)（如馬拉松）。再次強(qiáng)調(diào)的是，停用SGLT-2抑制劑后，此類藥物引起的尿糖丟失仍將持續(xù)。

·避免停用胰島素或過度減少胰島素用量。

·面對急診手術(shù)或任何極端應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，應(yīng)立即停用SGLT-2抑制劑，并給予相應(yīng)的臨床護(hù)理。

·使用SGLT-2抑制劑期間，不建議常規(guī)監(jiān)測尿酮，因該檢查可能引起誤導(dǎo)。對于非典型患者，建議首選血酮檢測用于DKA的診斷。

·正在使用SGLT-2抑制劑的患者應(yīng)避免過量攝入酒精和采取極低碳水化合物/生酮飲食。

問題6：SGLT-2抑制劑是否可用于1型糖尿病

人群？

SGLT-2抑制劑未被批準(zhǔn)用于1型糖尿病的治療。不過，鑒于初步研究的結(jié)果提示SGLT-2抑制劑對1型糖尿病患者的血糖管理有幫助，AACE/ACE鼓勵(lì)繼續(xù)正在開展的研究工作。AACE/ACE建議今后的1型糖尿病試驗(yàn)應(yīng)考慮使用較低劑量的SGLT-2抑制劑，而且在起始SGLT-2抑制劑時(shí)不應(yīng)常規(guī)減少胰島素用量，代之以根據(jù)個(gè)體對SGLT-2抑制劑的反應(yīng)情況來調(diào)整胰島素用量，同時(shí)應(yīng)保證碳水化合物的攝入。這些建議同樣適用于針對1型糖尿病患者的“標(biāo)簽外”處方SGLT-2抑制劑，對于接受外源性胰島素治療的2型糖尿病患者，使用此類藥物可能也需要考慮這些建議。

結(jié)論

回顧有關(guān)SGLT-2抑制劑相關(guān)DKA以及此類藥物對人類代謝的影響的現(xiàn)有證據(jù)，DKA很少發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)與收益的天平完全傾向于繼續(xù)使用SGLT-2抑制劑。然而，由于血糖水平低于預(yù)期或可能造成誤導(dǎo)的檢測指標(biāo)等非典型表現(xiàn)，DKA可能會(huì)被漏診或延誤診斷。認(rèn)知上的差距需要我們開展更多研究來明確SGLT-2抑制劑對代謝的影響機(jī)制，同時(shí)需要針對臨床醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)合理診斷與治療DKA方面的教育。

臨床指南

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.002