慢性阻塞性肺疾病患者營養狀態與血漿生長素釋放肽水平的相關性

張秀珍，羅健平，黃景培，黃小杏，何潤文廣東省江門市新會區第二人民醫院，廣東 江門 529100

臨床研究

慢性阻塞性肺疾病患者營養狀態與血漿生長素釋放肽水平的相關性

張秀珍，羅健平，黃景培，黃小杏，何潤文
廣東省江門市新會區第二人民醫院，廣東 江門 529100

目的 了解慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者血漿生長素釋放肽（Ghrelin）水平及其營養不良和疾病嚴重程度之間的關系。方法采用放射免疫法測定80例穩定期COPD患者（分營養不良COPD組42例，非營養不良COPD組38例）及32例健康對照者血漿Ghrelin水平。酶聯免疫吸附試驗法測定腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β，并測定身高體質量指數、三頭肌皮膚皺厚度、上臂中部臂圍、血清白蛋白。計算分析血漿Ghrelin水平與營養參數、細胞因子的關系。結果 營養不良COPD組血漿Ghrelin水平顯著高于健康對照組及非營養不良COPD組（P＜0.01），營養不良COPD組細胞因子水平顯著高于健康對照組及非營養不良COPD組（P＜0.01）。血漿Ghrelin水平與絕大多數營養參數呈負相關（P＜0.01）。血漿Ghrelin水平與細胞因子水平呈正相關。但無統計學意義（P＞0.05）。結論 COPD患者Ghrelin水平升高；病情越重，營養狀況越差，Ghrelin水平越高，炎癥反應越嚴重。

慢性阻塞性肺疾病；血漿生長素釋放肽；營養不良；腫瘤壞死因子-α；白細胞介素-1β

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由于吸煙或吸人有害氣體及顆粒，引起肺部炎癥反應，蛋白酶一抗胰蛋白酶失衡和氧化應激，臨床上表現為不完全可逆的氣流受限。除了典型的肺部病理和病理生理改變外，COPD還存在肺外表現，包括全身炎癥反應，體質量下降，人體組成改變和骨骼肌功能障礙等。這些全身效應加重了COPD患者的活動受限［1］。約25%～60%COPD患者存在營養不良，營養不良是COPD預后不良的獨立危險因素［2］。生長素釋放肽（Ghrelin）是起源于胃的腦腸多肽，主要促進食欲與能量正平衡［3］。近年來發現國內外有關于Ghrelin與COPD的相關報道［4-5］，但Ghrelin與COPD患者營養不良的關系目前還不清楚。本研究觀察COPD患者血漿Ghrelin水平與營養不良指標，細胞因子和疾病嚴重程度的相關性。

1　資料與方法

1.1一般資料

COPD組穩定期COPD組80例。符合《慢性阻塞性肺疾病指南》診斷標準：吸入沙丁胺醇400 μg后，FEV1＜80%，FEV1/FVC＜70%［1］。3月之內無急性加重、呼吸困難，咳嗽咳痰癥狀穩定；男45例，年齡68±8.7歲，女35例，年齡66±10.9歲。健康對照組資料共32例，身體健康，否認呼吸系統疾病，來源于我院職工，肺功能在正常范圍。

納入標準：（1）體質量指數（BMI）＜20；（2）血清白蛋白＜35 g/L兩項者歸入COPD營養不良組，其余歸入COPD非營養不良組。排除標準：可能影響激素水平或炎癥水平因素，包括口服糖皮質激素，急性感染，肝腎功能不全，高血壓，冠心病，慢性左心衰，胃腸道疾病，惡性腫瘤，代謝性疾病如糖尿病，甲亢，近期手術。

1.2方法

1.2.1營養指標的測定 參考文獻［2］方法測定反映營養狀況的人體測量指標：身高、體質量，TSF、MAC，計算BMI。

1.2.2Ghrelin、TNF-α、IL-Iβ的測定 空腹10～12 h后上午8：00～9：00抽取靜脈血9 mL，EDTA抗凝，離心分離血漿，-20℃凍存待測。用放射免疫法檢測總Ghrelin，ELISA測定TNF-α、IL-1β，

1.3統計學處理

檢測數據以均數±標準差表示。使用SPSSl6.0軟件進行統計學處理。不符合正態分布資料用中位數表示，并且取自然對數后進行統計，組間比較采用t檢驗。相關分析用直線相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1各組之間營養指標的比較

營養不良COPD組與非營養不良COPD組及健康對照組相比。年齡性別無統計學差異。BMI、TSF、MAC、ALB均有統計學意義（P＜0.05）。非營養不良COPD組與健康對照組相比。年齡性別無統計學差異。BMI、TSF、MAC、ALB無統計學意義（表1）。

表1　兩組COPD患者與對照組之間各項指標的比較（）

表1　兩組COPD患者與對照組之間各項指標的比較（）

*P＜0.05 vs健康對照組；#P＜0.05 vs非營養不良COPD組.

2.2各組之間炎癥因子的比較

營養不良COPD組與非營養不良COPD組及健康對照組相比，TNF-α、IL-lβ濃度高于非營養不良COPD組及健康對照組，有統計學意義（P＜0.05）。非營養不良COPD組TNF-α、IL-lβ濃度高于健康對照組，有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2　兩組COPD患者與對照組之間炎癥因子的比較

2.3各組之間Ghrelin的比較

營養不良COPD患者血漿Ghrelin水平顯著高于非營養不良COPD患者及健康者（P＜0.05）。非營養不良COPD組患者血漿Ghrelin水平與健康者之間無明顯差異（P＞0.05，表1）。

2.4血漿Ghrelin與營養指標、炎癥因子的相關性分析

COPD組血漿Ghrelin水平經對數處理后與BMl、TSF、MAC、ALB呈負相關.有明顯統計學意義（P＜0.01），COPD組血漿Ghrelin水平與TNF-α、IL-1β呈正相關，但未達到統計學意義（P＞0.05）。對照組血漿Ghrelin水平與BMI、TSF、MAC、ALB、TNF-α、IL-1β無顯著相關性（表3）。

表3　血漿ghrelin濃度與營養參數TNF-α、IL-1β的相關分析

2.5兩組COPD血漿Ghrelin水平與營養指標、炎癥因子的相關性分析

營養不良COPD患者血漿Ghrelin水平與BMl、TSF、MAC、ALB呈負相關（P＜0.01），與TNF-α、IL-1β正相關，但未達到統計學顯著水平。非營養不良COPD組血漿Ghrelin水平經對數處理后與BMI呈負相關（P＜0.01），與TSF、MAC、ALB、沒顯著相關性。TNF-α、IL-1β正相關，但未達到統計學顯著水平（表4）。

表4　兩組COPD血漿9 hrelin濃度與營養參數TNF-α、IL-1β的相關分析

3　討論

COPD患者的營養狀況日益受到人們的關注.當COPD患者合并營養不良，直接地影響其預后，是獨立于肺功能的重要預后指標之一［2］。COPD患者體質量下降的確切機制并不清楚，研究證實COPD患者能量消耗增加，基礎代謝增加。COPD患者在營養不良，全身炎癥反應，氧化應激，組織低氧，骨骼肌凋亡，激素及生長因子異常等因素協同作用下，蛋白質失衡，從而發生骨骼肌功能障礙，肺功能及活動耐力下降。

細胞因子與COPD營養不良的關系隨著研究的深入，COPD的發病機制從肺組織局部炎癥進入到全身炎癥反應，IL-α，TNF-α等細胞因子表達異常對COPD的發病有重要影響，細胞因子不僅導致氣道炎癥，肺功能減損。近來研究［9］發現在COPD患者存在全身炎癥反應，已證明TNF-α導致營養不良，與COPD能量代謝異常有關。與它的慢性感染及慢性缺氧有關［2］。IL-α是一個多功能的促炎癥細胞因子家族。體外注射重組IL-1β可以導致健康動物厭食，體質量減輕和惡液質［7］。1L-1β均與BMI等主要營養參數呈負相關導致機體的系統性炎癥反應［8］。本研究表明COPD患者TNF-α、IL-1β水平高于對照組，并且營養不良COPD患者和非營養不良COPD患者相比，增高更明顯，這提示COPD全身炎癥與功能性呼吸困難有關，并且可能與COPD低體質量有關。

Ghrelin是由胃底部的嗜鉻細胞產生的多肽，Ghrelin是第一個被證實具有刺激攝食和維持能量正平衡作用的循環激素［3］。給予大鼠生長索釋放肽后可導致其體質量增加［9］，而Ghrelin受體拮抗劑則減少攝食并使其體質量降低。在多種疾病的惡液質狀態下血漿Ghrelin水平升高［10-11］。我們的結果顯示：營養不良COPD組血漿Ghrelin水平與非營養不良COPD組和對照組相比升高。總Ghrelin主要受身體測量指標BMl、TSF、MAC、ALB影響，兩者呈負相關。這個結果更支持Hoh［4］的研究結果，在慢性衰竭合并營養不良狀態下。血漿Ghrelin水平升高。從而促進食欲維持能量正平衡。這可能是機體對于營養不良的一種生理代償機制。本研究與Luo［5］的研究結果相反，這種差異可能由以下原因引起：一是本研究包括了吸煙者，而的研究排除了吸煙者，吸煙可以顯著增加血漿Ghrelin的水平［12］。二是本研究將COPD患者分出營養不良和非營養不良組，Luo等研究的COPD患者沒有進行細分。三是血漿Ghrelin有辛酰化與非辛酰化兩種，非辛酰化認為是無功能受體，不具有促進GH分泌的作用。目前研究有生物活性作用的是辛酰化Ghrelin［13］，辛酰化Ghrelin水平增高，血漿總Ghrelin隨之增高。

目前認為Ghrelin與炎癥密切相關，Ghrelin除了作為一種內分泌激素，參與了COPD的營養調節，還可能作為一種抗炎介質參與COPD的全身反應。Ghrelin抑制內皮細胞釋放炎癥因子，并且抑制NF-KB的激活［14］。在動物模型中，Ghrelin能抑制CLP大鼠炎癥因子釋放，減輕肺水腫［15］。另有研究［16］發現IL-B處理后的小鼠血Ghrelin水平下降，外周使用Ghrelin可以阻斷IL-B導致的厭食和體質量下降。本研究中發現Ghrelin和炎癥因子TNF-α、IL-B呈正相關，但是沒有統計學意義，提示COPD全身炎癥反應增加可能受Ghrelin抑制，但關系不明確，有待進一步研究。

本研究結果表明，COPD患者生長素釋放肽水平升高；病情越重，營養狀況越差，Ghrelin水平越高，炎癥反應越嚴重。Ghrelin對COPD患者有著重要的病理生理作用。

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Relationship between nutrition state of chronic obstructive pulmonary disease patients and the plasma level of growth hormone releasing peptide

ZHANG Xiuzhen，LUO Jianping，HUANG Jingpei，HUANG Xiaoping，HE Runwen
The second people's Hospital of Xinhui district，Jiangmen 529100，China

Objective To understand the relationship of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）between plasma Ghrelin level，degree of malnutrition and severity of disease.Methods Test plasma Ghrelin level of 80 COPD patients of stable stage were divided into malnutrition group 42 cases and normal nutrition group 38 cases and 32 healthy controllers were analysed by the method of radioimmunoassay.Enzyme-linked immunosorbent assay method was used to test tumor necrosis factor-1，Leukocyte interleukin-1，and bioelectrical impedance was used to test body adipose composition analysis. Body mass index，triceps skin fold thickness，middle arm circumference and serum albumin were tested.The relationship of plasma Ghrelin level，nutrition and cytokines were analysed.Results The plasma Ghrelin of malnutrition COPD group was higher than that of normal nutrition group and healthy controls（P＜0.01），so was to the cytokines level（P＜0.01）.The plasma Ghrelin level was negatively related to most nutritional index（P＜0.01），and positively related to the level of cytokines without significant statistical meaning（P＞0.05）.Conclusion The higher level of Ghrelin of COPD patients，the more severe the patient was and the worse nutrition with more severer inflammation response.

chronic obstructive pulmonary disease；ghrelin；malnutrition；TNF-1；LI-1

2016-05-16

張秀珍，本科，副主任醫師，E-mail:18028677813@163.com