不同復溫速度對亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的影響

陸鎮奇，劉麗君，高平明佛山市婦幼保健院新生兒科，廣東 佛山 528000

臨床研究

不同復溫速度對亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的影響

陸鎮奇，劉麗君，高平明
佛山市婦幼保健院新生兒科，廣東 佛山 528000

目的 探討不同復溫速度對亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的影響。方法 研究對象為36例亞低溫治療的HIE患兒，隨機分為Ⅰ組（n=12，復溫速度0.2℃/h）、Ⅱ組（n=12，復溫速度0.3℃/h）及Ⅲ組（n=12，復溫速度0.4℃/h）。治療過程中動態監測心率、血壓、脈氧飽和度，每日測定血糖、血象、肝腎功能、血鉀，并于完成治療后7、14、28 d根據NBNA評分評定短期療效，生后3個月及6個月行Bayley嬰兒發育量表評估中期療效。結果（1）復溫達標時Ⅲ組血糖明顯高于Ⅰ組及Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；Ⅲ組復溫達標時血糖高于復溫前，差異有統計學意義（P＜0.05）；（2）平均動脈壓波動：Ⅲ組平均動脈壓波動大于Ⅰ組和Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；（3）NBNA評分：生后7、14、28 dⅠ組及Ⅱ組NBNA評分明顯高于Ⅲ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；（4）生后3月及6月Ⅰ組神經發育指數、心理運動發育指數均高于Ⅱ組及Ⅲ組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 亞低溫治療時較慢的復溫速度可維持更穩定平均動脈壓及血糖水平，有利于改善腦灌注及代謝，起到保護神經功能并改善HIE預后，復溫速度過快可能會增加血壓波動及高血糖等不良反應的發生。

亞低溫；復溫速度；新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）；新生兒

亞低溫作為治療性溫度管理的一種主要方式，能夠顯著改善新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的預后，臨床試驗［1-5］及Meta分析［6-7］均證實了亞低溫在治療新生兒缺氧缺血性腦病方面的安全性和有效性，能顯著降低足月兒18月齡時病死率和嚴重傷殘發生率（RR=0.76，95% CI:0.69～0.84），18月齡時患兒神經功能正常者的存活率明顯增加（RR=1.63，95%CI:1.36～1.95），NNT值為7，95%CI為（5，10）［7］。因此，部分發達國家已將亞低溫作為新生兒HIE的常規治療方法，如2010年美國兒科學會就將亞低溫治療作為新生兒窒息復蘇后的常規管理方法［8］。亞低溫治療全過程分低溫誘導，亞低溫維持及復溫3大步驟，目前絕大部分臨床研究主要集中于亞低溫維持這一該步驟，對低溫誘導及復溫的研究相對較少，然而復溫同樣對亞低溫療效影響很大。在眾多因素中，復溫速度可能起至關重要的作用，本研究旨在探討不同復溫速度對亞低溫神經保護作用及影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月～2015年1月我院新生兒科住院診斷為中度及重度HIE的36例足月兒為研究對象，均符合中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的HIE診斷及分度標準［9］。男20例，女16例。隨機分為Ⅰ組（n= 12，復溫速度0.2℃/h）、Ⅱ組（n=12，復溫速度0.3℃/h）及Ⅲ組（n=12，復溫速度0.4℃/h）。行亞低溫治療前均要求家屬知情并簽署同意書，3組患兒性別、胎齡、體質量、HIE嚴重程度等資料間的差異無統計學意義（P＞0.05）。復溫前3組患兒各項臨床觀察指標比較：3組復溫前心率HR、平均動脈壓、血小板計數（PLT）、血K、血糖等指標比較無統計學差異（P＞0.05）。

1.2治療方法

3組均維持良好的通氣及換氣功能，維持全身及臟器血流灌注，維持血糖正常高值，控制驚厥，預防顱內高壓，止血、防治感染、維持營養、維持內環境和生命體征穩定對癥支持治療，并于生后6 h內開始全身亞低溫治療。亞低溫的誘導和目標溫度維持方法相同，亞低溫治療采用美國產BLANKETROLⅢModel 233全身亞低溫治療儀，將患兒裸體放在一個灌注可變溫循環液體的低溫墊上，初設10℃溫差模式，每10 min記錄1次肛溫，1 h內使患兒肛溫達到33.5℃（控制溫度波動于± 0.3℃）并維持72 h，亞低溫維持結束后按既定的復溫速度復溫至36.5℃，復溫速度Ⅰ組控制在0.2℃/h，Ⅱ組控制在0.3℃/h，Ⅲ組控制在0.4℃/h。

1.3觀察指標

3組患兒均采用多功能監護儀動態心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、呼吸和脈氧飽和度等，亞低溫治療儀監測肛溫，每天監測血糖、血鉀、血氣分析、肝腎功能、凝血功能及血象，并于完成治療生后7、14、28 d及生后3個月及6個月根據NBNA評分及Bayley嬰兒發育量表評定療效。

1.4統計學處理

應用SAS 9.1統計軟件進行統計分析，正態分布的計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗，各組間數據比較采用方差分析兩兩比較q檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表明差異有統計學意義。

2　結果

2.1血小板計數、血K及血糖

血糖比較：Ⅲ組復溫達標時血糖高于同組復溫前，有統計學意義（P＜0.05，表1），達標時Ⅲ組血糖明顯高于Ⅰ組和Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2平均動脈壓波動比較

主要比較亞低溫治療過程中最高平均動脈壓與最低平均動脈壓差值：Ⅲ組平均動脈壓波動大于Ⅰ組和Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1　三組各項指標比較（）

表1　三組各項指標比較（）

注:與同組復溫前比較，aP＜0.05；a與b比較，q=23.71，P＜0.01；a與c比較，q=9.36，P＜0.05；d與e比較，q=19.06，P＜0.01；d與f比較，q=12.01，P＜0.01.

組別I組復溫前復溫中1 h復溫達標時過程最高-低值差Ⅱ組復溫前復溫中1h復溫達標時過程最高-低值差Ⅲ組復溫前復溫中1 h復溫達標時過程最高-低值差HR（次/分）90.5±12.7 92.1±11.5 110.8±10.0 25.8±9.1 90.7±10.9 97.4±10.7 118.8±16.9 30.8±7.2 90.6±11.6 99.4±12.4 121.6±10.1 37.8±8.2 MAP（mmHg 58.1±9.6 51.7±9.1 56.0±7.2 1.2±0.2e59.0±9.5 45.8±9.0 49.6±4.5 2.9±0.1f58.2±9.0 42.0±5.6 45.6±3.7 5.1±0.5dPLT（×109）117.77±42.16 90.69±14.32 103.85±21.77 20.77±5.16 127.31±51.63 95.15±18.60 92.69±22.83 21.77±3.16 109.54±17.90 87.31±15.96 89.00±23.47 20.71±6.29血K（mmol/L）4.34±0.50 3.79±0.64 3.98±0.39 1.15±0.12 4.18±0.56 3.98±0.42 3.93±0.29 1.65±0.28 4.15±0.65 3.60±0.40 4.08±0.41 1.95±0.24血糖mmol/L 6.28±4.38 5.38±2.66 3.58±1.85b2.31±0.32 6.35±3.16 5.08±1.89 4.89±2.21c3.01±0.52 6.18±3.43 4.76±1.54 6.66±1.92a2.51±0.22

2.3三組生后7、14、28 d NBNA評分比較

Ⅰ組及Ⅱ組NBNA評分明顯高于Ⅲ組，差異有統計學意義（P＜0.05），但Ⅰ組及Ⅱ組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

此外，生后3個月及6個月Ⅰ組及Ⅱ組神經發育指數MDI、心理運動發育指數PDI均高于Ⅲ組（表3），差異有統計學意義（P＜0.05），Ⅰ組同期MDI及PDI高于Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2　三組患兒生后7、14、28 d NBNA評分比較（，分）

表2　三組患兒生后7、14、28 d NBNA評分比較（，分）

注:與Ⅲ組比較，aP＜0.05；與Ⅱ組比較，bP＞0.05.

28 d 35.9±1.3ab35.2±0.7a33.7±1.2 11.1＜0.05組別I組Ⅱ組Ⅲ組FP 7 d 32.1±2.2ab31.5±1.0a30.2±1.2 9.8＜0.05 14 d 33.9±0.8ab33.1±0.9a31.5±1.2 41.4＜0.05

表3　三組患兒生后3、6個月Bayley嬰兒發育量表評分（，分）

表3　三組患兒生后3、6個月Bayley嬰兒發育量表評分（，分）

注:與Ⅲ組比較，aP＜0.05；與Ⅱ組比較，bP＜0.05.

組別I組Ⅱ組Ⅲ組FP 3月MDI PDI 91.8±8.3ab83.1±8.1a80.2±7.3 3.36＜0.05 88.6±6.2ab84.3±5.6a81.2±6.4 4.12＜0.05 6月MDI PDI 96.5±4.9ab93.1±4.5a90.4±6.8 3.67＜0.05 97.1±1.8ab95.1±2.6a91.2±5.7 9.89＜0.05

3　討論

3.1亞低溫治療HIE后神經保護的可能機理

亞低溫治療在新生兒HIE中的神經保護作用已得到大量實驗及臨床研究的證實，現已成為HIE神經保護的常規治療措施之一，亞低溫治療可顯著改善中重度HIE患兒的預后，最佳治療的時間窗為生后6 h內［1-6］。亞低溫治療的主要環節為原發性神經細胞損傷后開始且有可能持續幾小時至幾天的繼發性損害，因為作用機理復雜，尚未完全弄清［10-11］。亞低溫治療HIE可能通過以下幾種病理生理機制達到保護神經功能的目的［12-14］，如：降低中樞神經系統在應激期間的代謝率；封閉缺氧或損傷后神經細胞的凋亡通道；調節多巴胺、5-羥色胺等介質對中樞神經系統的興奮性毒性；減輕微血管的通透性并減少循環中炎性細胞的滲出等。

3.2亞低溫治療HIE后臨床療效的影響因素

越來越多的臨床研究表明亞低溫治療在中重度HIE中能起到較好的神經保護作用，但亦有部分臨床研究未能觀察到預期的療效。因為影響臨床療效的相關因素較多，如亞低溫治療的實施過程中可能出現低灌注、高血糖、血小板降低及感染等并發癥；此外低溫誘導速度、腦損傷程度不同患者的不同目標溫度、維持時間及復溫速度等均可影響其療效，其中復溫速度對亞低溫神經保護作用的影響至關重要。復溫過快可能引起氧自由基、炎性介質釋放及神經細胞的凋亡［15］；加重血管功能障礙，增加顱內壓和減少腦灌注［16］；引起胰島素敏感性降低及血鉀升高［17］。鑒于復溫速度過快可逆轉亞低溫的神經保護作用、引起神經系統的二次打擊，國內作者建議復溫速度不高于0.5℃/h［18］。在我們的研究中，根據復溫速度分為0.2℃/h、0.3℃/h及0.4℃/h三組，所有患兒均采用相同的低溫誘導和目標溫度維持方法，且復溫前一般情況無差異，所得數據具有代表性，結果發現0.4℃/h組的復溫過程中平均動脈壓波動明顯大于0.2℃/h組及0.3℃/h組；0.4℃/h組復溫達標及復溫達標后24 h血糖明顯高于復溫速度為0.2℃/h及0.3℃/h組，說明復溫速度越快，可能產生血壓波動、高血糖等不良反應的幾率越大，但本研究中3組復溫達標及復溫達標后24 h血鉀均未較復溫前升高，且3組血鉀波動差異無統計意義，可能與實驗樣本偏小、復溫后補液增加導致血液稀釋等因素有關，有待大樣本多中心研究進一步證實。

3.3NBNA評分用于新生兒HIE預后的預測

國內有作者指出，NBNA評分可預測新生兒HIE的預后［19］。本實驗中0.2℃/h組及0.3℃/h組復溫后7、14、28 d NBNA評分均高于0.4℃/h組，說明復溫速度較慢時可改善腦循環，有效保護神經及改善預后。生后3個月及6個月Ⅰ組神經發育指數、心理運動發育指數均高Ⅱ組及Ⅲ組，由此推測復溫速度0.2℃/h較0.3℃/h及0.4℃/h更可改善中重度HIE患兒的早期及中期預后，但生后12月及18月等遠期預后資料仍有待進一步觀察總結和薈萃分析。

總之，采用亞低溫治療中重度HIE患兒時，要使神經保護效果好，同時得到較好的臨床療效，較慢的復溫速度建議作為操作常規應嚴格遵守，但最佳復溫速度仍需通過多中心治療和系統評價以進一步明確。

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The preliminary analysis about the effect of different rewarming speed on mild hypothermia therapy for HIE

LU Zhenqi，LIU Lijun，GAO Pingming
Department of Neonate，The Foshan Wenam and Children Hospital，Foshan 528000，China

Objective The preliminary analysis about the effect of different rewarming speed on mild hypothermia therapy for HIE.Method Research on 36 cases of mild hypothermia therapy of neonate with HIE，which randomly divided into the GroupⅠ（n=12，rewarming speed 0.2℃/h），the GroupⅡ（n=12，rewarming speed 0.3℃/h）and the GroupⅢ（n=12，rewarming speed 0.4℃/h）.Heart rate，blood pressure and pulse oxygen saturation are dynamically detected during the therapeutic process. Blood glucose，hemogram，hepatorenal function and serum potassium are daily measured.Short-term efficacy is evaluated in accordance with NABA Score when 7，14 and 28 days after treatment.Also the medium-term efficacy is accessed according Bayley Scales of Infant Development at 3-month-old and 6-month-old.Results 1.The blood glucose of the GroupⅢis apparently higher than the others when having a good control（P＜0.05）with statistical significance.2.The mean arterial pressure fluctuation:The GroupⅢis apparently higher than the others（P＜0.05）with statistical significance.3.NABA Score: The NABA Score of the GroupⅠand the GroupⅡof a postnatal baby at 7-day-old，14-day-old and 28-day-old are higher than the GroupⅢ（P＜0.05）with statistical significance.4.The MDI and PDI of the GroupⅠare higher than the others when babies are at 3-month-old and 6-month-old（P＜0.05）with statistical significance.Conclusion The slowly rewarming speed can maintain the mean arterial pressure and blood glucose level steadily on mild hypothermia therapy，which is in favor of improving brain perfusion and metabolism，especially protecting neurological function and HIE prognosis，while faster rewarming speed may result the blood pressure fluctuation and hyperglycemia.

mild hypothermia；rewarming speed；hypoxic ischemic encephalopathy；Neonate

2016-04-22

陸鎮奇，主治醫師，E-mail:luzhenqi2010@163.com

高平明，主任醫師，教授，博士學位，E-mail:fsgaopm666@sohu. com