注射用阿奇霉素致兒童不良反應危險因素分析

焦偉杰，高天曙，陳團營，侯瑞英，李雪靜，伏　曉（河南省中醫院/河南中醫藥大學第二附屬醫院，鄭州450002）

·基本藥物應用·

注射用阿奇霉素致兒童不良反應危險因素分析

焦偉杰＊，高天曙，陳團營，侯瑞英，李雪靜，伏曉#（河南省中醫院/河南中醫藥大學第二附屬醫院，鄭州450002）

目的：探討注射用阿奇霉素致兒童不良反應的危險因素。方法：回顧性收集428例靜脈注射用阿奇霉素的患兒資料、用藥情況，并采用Logistic回歸方法對可能發生不良反應的危險因素進行分析。結果：428例患兒中，共有98例發生不良反應，發生率為22.9%，其中胃腸道不良反應53例（12.4%），注射部位疼痛22例（5.1%），靜脈炎12例（2.8%），皮膚瘙癢4例（0.9%），皮疹2例（0.5%），肝功能異常3例（0.7%），血小板減少1例（0.2%），嗜睡1例（0.2%）。按不良反應診斷標準分為肯定24例，很可能23例，可能51例。Logistic回歸分析顯示，低齡［OR=0.811，95%CI（0.754，0.842），P=0.000］、長療程［OR=0.1.357，95%CI（1.212，1.519），P=0.000］是發生不良反應的危險因素。結論：低齡、使用療程較長是導致患兒靜脈注射用阿奇霉素后發生不良反應的可能危險因素，兒童用藥時應嚴密觀察，控制療程，以降低不良反應的發生。

阿奇霉素；兒童；不良反應；危險因素

阿奇霉素為大環內酯類抗菌藥物，臨床主要用于治療化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體等所致的上呼吸道感染、肺炎等疾病，也是治療兒童上述疾病的一線藥物［1-2］。隨著阿奇霉素尤其是注射用阿奇霉素在兒科的廣泛應用，不良反應時有報道［3-4］。然而，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準的注射用阿奇霉素的說明書中無兒童用藥的具體用法用量；進口注射用阿奇霉素說明書提示在16歲以下兒童和少年中應用的安全性尚未確立。為進一步了解注射用阿奇霉素用于兒童的安全性，在本研究中筆者探討了注射用阿奇霉素致兒童不良反應的危險因素，以期為臨床用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來源

收集2014年1-6月我院收治的428例靜脈使用注射用阿奇霉素的患兒資料，其中男性223例，女性205例；年齡2～16歲，平均（8.8±3.7）歲；急性咽喉炎39例，鼻竇炎12例，化膿性扁桃體炎117例，皮膚軟組織感染24例，化膿性中耳炎15例，肺炎及支氣管肺炎221例。

1.2納入與排除標準

納入標準：（1）年齡2～16歲；（2）靜脈用藥；（3）確診細菌感染有使用阿奇霉素指證。排除標準：（1）患兒所患疾病不在阿奇霉素適應癥范圍；（2）用藥前未進行肝腎功能檢查；（3）有阿奇霉素和其他大環內酯類藥物過敏史；（4）用法用量不符合說明書要求；（5）存在其他不合理用藥現象。

1.3方法

采用回顧性分析方法對患兒資料進行查閱，對患兒性別、年齡、合并用藥品種數、療程、過敏史、肝腎功能等指標進行分析。

1.4不良反應判定標準

不良反應判定符合國家《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的相關規定和藥品不良反應評價標準［5］，將不良反應分為肯定、很可能、可能。

1.5統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗；采用Logistic回歸對可能存在的危險因素進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1不良反應發生情況

428例患兒中，共有98例發生不良反應，發生率為22.9%，其中胃腸道不良反應53例（12.4%），注射部位疼痛22例（5.1%），靜脈炎12例（2.8%），皮膚瘙癢4例（0.9%），皮疹2例（0.5%），肝功能異常3例（0.7%），血小板減少1例（0.2%），嗜睡1例（0.2%）。按不良反應診斷標準分為肯定24例，很可能23例，可能51例。

2.2發生不良反應與未發生不良反應患兒基本資料比較

發生不良反應的患兒年齡、體質量均顯著低于未發生不良反應的患兒，天冬氨酸轉氨酶（AST）水平顯著高于未發生不良反應的患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1　發生不良反應與未發生不良反應患兒基本資料比較Tab 1　Comparison of general information in ADR group and non-ADR group

表1　發生不良反應與未發生不良反應患兒基本資料比較Tab 1　Comparison of general information in ADR group and non-ADR group

項目年齡，歲男性/女性，例其他藥物過敏史，例體質量，kg丙氨酸轉氨酶（ALT），U/L AST，U/L總膽紅素（TBIL），μmmol/L肌酐（Cr），μmmol/L發生不良反應（n=98）6.8±3.1 51/47 7 21.7±11.7 20.5±10.2 18.4±9.7 11.2±5.2 43.6±17.1未發生不良反應（n=330）9.4±4.1 172/158 18 24.9±13.2 19.8±9.3 17.5±8.9 10.9±4.0 41.3±14.6 t/χ27.249 2.047 0.392 2.659 1.231 1.986 1.383 0.511 P 0.000 0.152 0.531 0.008 0.219 0.048 0.169 0.610

2.3發生不良反應與未發生不良反應患兒用藥情況比較

發生不良反應的患兒療程顯著長于未發生不良反應的患兒，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　發生不良反應與未發生不良反應患兒用藥情況比較Tab 2　Comparison of medication in ADR group and non-ADR group

表2　發生不良反應與未發生不良反應患兒用藥情況比較Tab 2　Comparison of medication in ADR group and non-ADR group

t/χ2P用藥情況劑量，mg/（kg·d）給藥濃度，mg/ml療程，d合并用藥品種數，種發生不良反應（n=98）10 1 4.6±2.2 1.2±0.7未發生不良反應（n=330）10 1 2.9±2.6 1.3±1.0 5.598 0.077 0.000 0.939

2.4危險因素分析

對差異有統計學意義的指標進行Logistic回歸，結果顯示年齡、AST、體質量、療程是兒童發生不良反應的可能危險因素，詳見表3。

表3　危險因素的Logistic回歸分析Tab 3　Logistic regression analysis for risk factors

3　討論

3.1不良反應發生率

國外一項156例患兒的研究發現，阿奇霉素口服用于治療兒童呼吸道感染時，不良反應發生率為11.5%，其中胃腸道不良反應發生率約為9.8%，靜脈炎和靜脈疼痛發生率約為2.6%［6］。另外一項450例患兒的研究中，口服阿奇霉素用于治療兒童中耳炎時，不良反應發生率高達56%，其中胃腸道不良反應發生率為34.3%，皮疹不良反應發生率為5.1%，其他不良反應發生率均低于1.0%［7］。本研究結果顯示，靜脈使用注射用阿奇霉素患兒的不良反應發生率為22.9%。與上述國外的同類研究相比差異較大，可能與藥物的給藥途徑不同有關。有研究認為，阿奇霉素的苦味是導致惡心、嘔吐的直接原因［8］，以口服給藥為主要途徑的研究中，僅胃腸道不良反應發生率就高達34.3%［7］。

張春紅［9］回顧性分析了患兒靜脈使用注射用阿奇霉素的安全性，在納入的9 661例患兒中，不良反應發生率為12.41%，其中消化系統反應（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、上腹部不適、食欲不振）952例（9.85%），皮疹82例（0.85%），注射部位疼痛65例（0.67%）?？浊锴鄣龋?0］研究發現，阿奇霉素靜脈用于治療兒童支氣管肺炎時，不良反應發生率約為15.0%。本研究中，胃腸道不良反應53例（12.4%），靜脈炎12例（2.8%），皮疹2例（0.4%），肝功能異常3例（0.7%），血小板減少1例（0.2%），嗜睡1例（0.2%）。

注射用阿奇霉素的說明書中顯示，在治療社區獲得性肺炎時，最常見的不良反應為胃腸道反應，發生率約為12.3%，約12.0%的患者可發生注射部位疼痛和局部炎癥反應；在盆腔炎性疾病患者的臨床試驗中，成年女性最常見不良反應為胃腸道反應，發生率約為18.9%，皮疹和瘙癢發生率約為1.9%，其他不良反應的發生率均低于1%。《新編藥物學》顯示，阿奇霉素致不良反應總發生率為12.0%，其中胃腸道不良反應發生率約為9.6%，且顯示女性胃腸道不良反應的發生率略高于男性［11］。

考慮到2歲以下患兒語言功能尚未完善，腹痛、靜脈刺激痛等不良反應有失訪可能，因此本研究未納入2歲以下患兒。有研究認為，其他藥物過敏史與阿奇霉素過敏存在明顯相關性［12］，而本研究未發現既往藥物過敏史與阿奇霉素過敏存在相關性。

3.2危險因素分析

本研究結果顯示，低齡是患兒發生不良反應的危險因素。阿奇霉素主要通過肝臟代謝排泄，半衰期約為40 h，連續給藥易產生藥物蓄積，低齡患兒肝功能尚未發育完全，更易發生不良反應；此外，阿奇霉素可致胃動素水平升高，從而引起腹痛、腹瀉等不良癥狀，是導致胃腸道不良反應高發的原因［13］。這提示，年齡越小的患兒使用阿奇霉素越易發生不良反應。本研究結果雖然顯示體質量偏低是不良反應發生的危險因素，但2～16歲兒童處于生長發育期，體質量隨年齡的增長而增加，本研究納入的所有患兒均以體質量計算用藥劑量，單位每kg體質量用藥劑量在發生與未發生不良反應患兒中無差異，因此體質量不能作為預測不良反應發生的危險因素?；純嚎诜⑵婷顾氐挠昧恳话阃扑]3日療法［即總量為30 mg/kg，10 mg/（kg·d）連用3 d，或第1天10 mg/（kg·d），以后5 mg/（kg·d），共用5 d］［14］。本研究中未發生不良反應的患兒平均療程為2.9 d，總量與推薦用量接近，而發生不良反應的患兒平均療程接近4.6 d，總量高于推薦用量，可能是造成不良反應發生的原因。這提示，療程每增加1 d，不良反應發生風險增加1.4倍。AST水平的Logistic回歸結果顯示，AST水平是患兒發生不良反應的危險因素。但由于納入患兒用藥前均無嚴重肝功能不全，且絕大部分患兒的AST均在正常參考值范圍內，因此上述結果可能與抽樣誤差有關，AST水平不能作為預測阿奇霉素不良反應的危險因素。有研究發現，合并用藥品種數越多，越易導致不良反應的發生［15］。而本研究中發生與未發生不良反應的患兒合并用藥品種數無差異，但本研究未進一步驗證，未能對不良反應的發生是否與合并用藥品種有關進行亞組分析。

綜上所述，低齡患兒、較長的用藥療程是導致注射用阿奇霉素發生不良反應的危險因素。由于該藥說明書中尚未有確定的兒童用量和安全性信息，因此該藥用于患兒時，應嚴密觀察其用藥后的反應和選擇適宜的療程，以降低不良反應的發生。由于本研究為回顧性分析，樣本量有限，存在偏倚可能，故此結論有待大樣本、前瞻性隨機對照研究進一步證實。

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（編輯：陳宏）

Analysis of Risk Factors ofAdverse Reactions in Children Induced byAzithromycin for Injection

JIAO Weijie，GAO Tianshu，CHEN Tuanying，HOU Ruiying，LI Xuejing，FU Xiao（Henan Province Hospital of TCM/the Second Affiliated Hospital to Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450002，China）

OBJECTIVE：To analyze the risk factors of adverse reaction in children induced by Azithromycin for injection/METHODS：Data and medication of 428 children used Azithromycin for injection were retrospectively collected，and logistic regression method was used to analyze the risk factors of adverse reactions that likely to occur.RESULTS：In the 428 children，98 reported adverse reactions with incidence of 22.9%，among which，53 showed gastrointestinal adverse reactions（12.4%），22 showed pain in injection site（5.1%），12 showed phlebitis（2.8%），4 showed pruritus（0.9%），2 showed rash（0.5%），3 showed liver function abnormalities（0.7%），1 showed thrombocytopenia（0.2%）and 1 showed drowsiness（0.2%）.According to adverse reactions diagnostic criteria，24 were sure，23 were very likely and 51 were possible.Logistic regression analysis showed younger age［OR=0.811，95%CI（0.754，0.842），P=0.000］and long duration［OR=0.1.357，95%CI（1.212，1.519），P=0.000］might the rick factors that caused adverse reactions.CONCLUSIONS：Younger age and long duration are the possible rick factors that caused adverse reactions in children after intravenous administration of azithromycin，close observation and controlling duration should be noticed to reduce the incidence of adverse reactions in children medication.

Azithromycin；Children；Adverse reaction；Risk factor

R969.3文獻標志碼A

1001-0408（2016）24-3340-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.08

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、藥物流行病學、循證醫學。電話：0371-60905707。E-mail：weijie_jiao@163.com

副主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學。電話：0371-60908832。E-mail：yikff@sina.com

2015-10-11

2016-06-15）