知柏地黃方藥穴位貼劑治療女童單純性乳房早發育的臨床效果

曾　可　楊東新　潘明沃　鄧文喻　李麗云　曾偉宏　林志成　徐建峰.廣東省婦幼保健院兒科，廣東廣州　5000；.廣東省婦幼保健院中醫科，廣東廣州　5000；.廣東省婦幼保健院內分泌中心實驗室，廣東廣州　5000；.廣東省婦幼保健院藥劑科，廣東廣州　5000

知柏地黃方藥穴位貼劑治療女童單純性乳房早發育的臨床效果

曾可1楊東新1潘明沃2鄧文喻3李麗云1曾偉宏3林志成4徐建峰1
1.廣東省婦幼保健院兒科，廣東廣州510010；2.廣東省婦幼保健院中醫科，廣東廣州510010；
3.廣東省婦幼保健院內分泌中心實驗室，廣東廣州510010；4.廣東省婦幼保健院藥劑科，廣東廣州510010

目的 觀察知柏地黃方藥穴位貼劑治療女童單純性乳房早發育的效果。方法 選取2015年5月～2016年2月在廣東省婦幼保健院就診的95例女童單純性乳房早發育患兒作為研究對象，將其分為觀察組和對照組。觀察組50例給予知柏地黃方藥穴位貼劑治療，對照組45例給予滋陰瀉火中藥治療。療程均為3個月。觀察兩組患兒乳房發育轉歸效果和治療依從性。結果 觀察組有2例貼敷處皮膚過敏而退出，8例患兒因為未能按照要求正確貼敷或配合度欠佳等原因而退出研究。對照組有18例因服藥依從性差而退出研究。觀察組40例中治愈11例，顯效16例，好轉9例，無效4例；對照組27例中治愈7例，顯效6例，好轉4例，無效10例，經Ridit檢驗，觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 知柏地黃方藥穴位貼劑治療女童單純性乳房早發育效果確切，患兒依從性更好。

知柏地黃；穴位貼敷；單純性乳房早發育

［Abstract］Objective To observe the effects of acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription in the treatment of female children with simple premature thelarche.Methods A total of 95 female children with simple premature thelarche treated in Guangdong Maternal and Child Health Hospital from May 2015 to February 2016 were selected as research objects，and they were divided into observation group and control group.50 cases of the observation group were given acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription，45 cases of control group were given Chinese herbal medicine of nourishing yin for lowering fire.The course was 3 months.The outcome of premature thelarche and treatment compliance of the two groups were observed.Results In the observation group，two patients were out of study due to cutaneous anaphylaxis，eight patients were out of study due to wrong application or poor compliance；in the control group，eighteen patients were out of study due to poor compliance.In 40 cases of observation group，there were 11 cases of cured，16 cases of excellent，9 cases of improvement，4 cases of invalid；in 27 cases of control group，there were 7 cases of cured，6 cases of excellent，4 cases of improvement，10 cases of invalid，by Ridit test，the efficacy of observation group was better than that of control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription in the treatment of female children with simple premature thelarche has exact therapeutic effect，and the compliance of children is better.

［Key words］Zhibai Dihuang；Acupoint application；Simple premature thelarche

性早熟（precocious puberty，PP）是指女童8歲前、男童9歲前呈現第二性征的發育異常，是目前小兒內分泌門診最常見的疾病之一，其中多數首先有單純性乳房過早發育（premature thelarche，PT）表現。PP和PT難以鑒別診斷［1］，也與正常青春期發育難以區別［2-3］。PT女童在西醫治療方面，以觀察為主。如果發展到中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）后，再按照CPP給予促性腺激素釋放激素擬似物（GnRHa）治療則增加治愈難度［4-6］。雖然根據中醫辨證，采用不同的治法治療PT，取得了良好的療效，但由于八綱辨證帶有極大的主觀性及經驗性，不太可能有統一的治療方案，因此也很難在基層普及。本研究采用知柏地黃方藥穴位貼劑治療女性PT患兒，療效良好。現報道如下:

1　資料與方法

1.1一般資料

依據符合配合度的原則選取2015年5月～2016年2月在廣東省婦幼保健院兒童內分泌專科就診的95例PT患兒，將患兒分為觀察組和對照組。觀察組患兒50例，年齡4.0～8.0歲，平均（6.11±1.10）歲，病程0.5～6.0個月，平均（5.99±1.21）個月。對照組患兒45例，年齡4.5～8.0歲，平均（5.11±0.11）歲，病程0.4～6.0個月，平均（5.34±2.01）個月。兩組患兒年齡、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究由醫院倫理委員會通過，患兒家屬均簽署了知情同意書。PT診斷標準:①8歲前出現乳腺單側或雙側發育；②無生長加速和骨骼發育；③外陰均呈幼稚狀態，無陰道流血，B超檢查提示子宮容積＜2 mL，卵巢容積＜1 mL，直徑≥4 mm卵泡4個以下；④骨齡提前不超過1年以上或骨齡/年齡＜1。

納入標準:①西醫TannerⅡ期診斷標準及各種中醫證候診斷標準；②小于8歲的女童患兒。排除標準:①真性性早熟患兒（GnRH激發試驗確診）；②血清激素水平明顯升高；③盆腔B超檢測子宮、卵巢容積增大或見卵泡直徑＞0.4 cm；④手腕關節X線正位片提示骨齡超前1年以上患兒；⑤乳腺纖維瘤、淋巴管瘤、血管瘤患兒；⑥假性性早熟乳房肥大癥患兒；⑦有顱內疾病患兒；⑧有嚴重的心、肝、腎、造血系統疾病患兒；⑨皮膚敏感，或配合度欠佳，不能堅持完成療程者。所有患兒骨齡與實際年齡相差不大于12個月。

1.2方法

觀察組給予知柏地黃方藥穴位貼劑治療。用知柏地黃方原藥材研磨成粉，100目細篩過篩，配以促滲透劑3%氮酮，拌和適量蜂蜜為黏糊劑，按照知柏地黃丸成藥劑量，醫用膠布制成相應劑量為2 g的貼劑。選擇與PT治療相關的六種大穴:太沖、涌泉、太溪、三陰交、肝俞、腎俞。予2 g劑量每天夜間進行各穴位貼敷，每次持續貼8 h，貼敷前揉搓穴位至微熱。1個月為1個療程，共治療3個療程。

對照組給予滋陰瀉火中藥治療。方藥組成:生地10 g、夏枯草10 g、丹皮6 g、柴胡10 g、郁金10 g、荔枝核10 g、玄參9 g、知母9 g、澤瀉9 g、黃柏9 g、炙龜板10 g、甘草3 g。水煎至100～200 mL，每日1劑，分2次口服，療程3個月。

1.3觀察指標及療效評價標準

每月復診1次，暫隨訪3個月。評價標準:①肉眼觀察乳房發育Tanner分期轉歸，結合乳腺B超，回縮至青春前期狀態為治愈，回縮50%以上但乳腺組織未完全消退為顯效，有明顯回縮但未達50%以上，仍處于TannerⅡ期為好轉，無明顯改善為無效。②B超觀察子宮、卵巢發育加速趨勢，并觀察治療期間有無不良反應。

1.4統計學方法

應用SPSS 10.0統計軟件包處理數據。計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組依從性比較

觀察組有2例貼敷處皮膚過敏而退出，8例患兒因為未能按照要求正確貼敷或配合度欠佳等原因而退出研究。對照組有18例因服藥依從性差而退出研究。

2.2兩組患兒乳房發育轉歸療效比較

經Ridit檢驗，觀察組療效顯著優于對照組，差異有統計學意義（u=5.1442，P＜0.05）。見表1。

表1　兩組患兒乳房發育轉歸療效比較（例）

2.3不良反應

隨訪3個月，B超觀察兩組病例子宮、卵巢發育均未見明顯加速趨勢。治療期間，兩組患兒沒有發生明顯不良反應。

3　討論

大部分PT患兒病程呈自限性，另外從西醫角度來說，用藥并未能改善其預后，故而在臨床中多采取觀察的態度，但部分會轉化為CPP［4-6］。中醫治療方面，主要口服知柏地黃丸、大補陰丸，及在此基礎上形成的早熟系列（早熟1號、早熟2號、早熟3號等），其安全性與療效均獲得肯定［8-9］。而用中藥進行穴位貼敷治療女童PT未見報道。朱順葉等［10］研究提示，在PT患兒中CPP總的轉化率為20.5%。如果PT患兒轉化為CPP，則可明顯地影響患兒身體的正常生長發育和身心健康，患兒青春期高峰生長速度提前出現，骨齡提前，骨骺也提前閉合，最終引起患兒成年身材矮小、身體比例不協調，增加成年后內分泌相關疾病，如代謝綜合征等的發病風險，同時還會產生相應的心理問題和社會問題［11-22］，所以提前干預其實是非常有必要的。從臨床本質上來說，特發性真性性早熟多有假性或外周性性早熟的表現過程，唯其過渡時期長短不一，其中多首先表現為PT。故而如果能早期即對PT女童進行及時有效的干預，理論上可以有效抑制其早熟進展過程。

中醫學理論認為，腎主生長、發育、生殖，乳房早發育由肝脾腎三臟相互作用而致，若肝腎不足，肝失條達，氣機郁滯，沖任失調，乳房經絡疏利不暢，乳絡瘀阻，則乳房硬結、不通而痛。肝病及脾則脾失健運，生濕成痰，積于乳絡，日積月累漸成腫塊而發病［12］。故而兒童性早熟病在沖任，源在肝腎為歷來醫家所共識。據此現代大多數醫家治療該病皆從腎論治，以滋陰降火為法。但在中醫體系里，各種治法均不可避免地受主觀性及經驗性的影響。

在中醫理論上，各種疾病的發病與治療機制均有其對應經絡穴位。在所選取的與PT治療相關的六種大穴中，涌泉穴配太沖、太溪穴，具有肝腎同源、互相滋養和增強引火下行、滋陰瀉火之功。太沖與三陰交相配，功能疏肝解郁，滋補肝腎，通中有補，補中有瀉，二者相輔相成，在PT中主治肝腎陰虛以及陰虛火旺、虛陽上亢等證。刺激太沖能很好地調動肝經的元氣，使肝臟功能正常。肝俞是養肝不可缺少的穴位，為儲存肝經元氣的倉庫。肝俞、腎俞分別是肝、腎的背俞穴，對肝腎陰虛或肝腎陽虛均起到調和作用。故本研究選穴方面，考慮消除各種治法所受的主觀性及經驗性的影響。研究發現，經絡系統是一種低電阻的全身運行的通路，經絡穴位對藥物或刺激具有外敏感性和放大效應，藥物貼敷于特殊經絡穴位，可迅速在相應組織器官產生較強的藥理作用，起著單相或雙相調節作用［12］。故而中醫外治法結合經絡腧穴，有其獨到之處，中藥敷貼大都采用穴位療法，并取得較好的效果［13］。

透皮給藥系統是一種WHO推薦的第三代給藥方法，而透皮給藥技術與中醫藥經絡穴位理論相結合，極大提高了透皮給藥的臨床效果［14-18］，而傳統的化學促滲透劑氮酮在提高藥物的吸收率上較為成熟［15-22］。

本研究發現，觀察組療效好于對照組，差異有統計學意義。觀察組依從性也好于對照組。知柏地黃方藥本身功效即是滋陰瀉火。通過將該方藥貼敷涌泉穴諸穴，能夠引火歸原，引腎上浮之虛火使其下歸，借藥力引腎中上浮之火下行歸原。本研究提示，采取內病外治法，將知柏地黃方藥進行前述諸穴貼敷給藥，可以起到理想的療效，值得臨床推廣。

本研究對PT女童臨床表征的改善得出初步結論，由于篇幅及研究時程所限，對性激素水平轉歸和骨齡進展的影響需另行闡述。對于能否減少穴位選取的數量以方便患者，并對不同中醫辨證類型的PT女童在選穴方面能否進一步簡化，以及對于經絡運行與貼敷時間點上的結合能否進行更為精確的研究，則有待進一步的探討。

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Clinical effect of acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription in the treatment of female children with simple premature thelarche

ZENG Ke1YANG Dongxin1PAN Mingwo2DENG Wenyu3LI Liyun1ZENG Weihong3LIN Zhicheng4XU Jianfeng1
1.Department of Paediatrics，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou 510010，China；2.Department of TCM，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510010，China；3.Central Laboratory of Endocrine，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510010，China；4.Department of Pharmacy，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510010，China

R586.23

A

1673-7210（2016）08（a）-0089-04

2016-03-20本文編輯:張瑜杰）

廣東省中醫藥局建設中醫藥強省立項不資助項目（20142006）。

曾可（1971-），男，醫學碩士，副主任醫師；研究方向:兒童內分泌。