中藥單體抗肝纖維化作用研究進展

郭雨菲　李雪　遲莉

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·綜述·

中藥單體抗肝纖維化作用研究進展

郭雨菲李雪遲莉

本文通過查閱近幾年國內外相關文獻，對較為新穎的10種中藥單體抗肝纖維化的作用及機制進行分析和綜述。這10種單體包括橙皮苷、羥基紅花黃色素A、燈盞花素、番茄紅素、甲基蓮心堿、木犀草素、青蒿琥酯、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、紅景天苷，經分析，這10種中藥單體作用特點各有不同，但對肝纖維化均具有一定的治療效果；目前對這些中藥單體的研究以藥效學為主，機制的研究還較少。本文可為未來治療肝纖維化的新藥研發方向提供參考。

肝纖維化；中藥單體；作用機制

肝纖維化是多種慢性肝臟疾病的共同階段。多種因素引起肝細胞的損傷，激活枯否細胞和竇內皮細胞，分泌細胞因子，進而激活肝星狀細胞，大量合成以膠原為主的細胞外間質，沉積在肝內，導致肝纖維化的發生。肝纖維化的發生涉及多個細胞的多個環節，目前尚無有效治療藥物。中藥具有多靶點、多途徑的作用特點，在難治性疾病的治療方面有一定的優勢。本文對近年來較為新穎的中藥單體治療肝纖維化的報道進行綜述。

1　橙皮苷

橙皮苷(hesperidin)為存在于陳皮、柑桔、代代花等柑橘屬植物果皮中的黃酮類成分，研究發現其對肝纖維化動物模型有治療作用。Elshazly SM等[1]研究發現橙皮苷不僅能降低二甲基亞硝胺(dimethylnitrosamine，DMN)誘導的大鼠谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平，而且能抑制模型動物肝臟一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成和谷胱甘肽的表達，200 mg/kg組優于陽性對照藥水飛薊素，認為橙皮苷對肝纖維化的治療作用和其抗氧化應激作用密切相關。另一項研究則表明橙皮苷能顯著降低四氯化碳(carbon tetrachloride，CCl4)誘導肝纖維化大鼠模型的白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和核因子(nuclear factor-κB ，NF-κB)水平，促進白介素-10(interleukin-10，IL-10)的分泌，降低轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表達，因此有理由認為橙皮苷抗肝纖維化的作用不僅和抗氧化作用相關，也和其免疫調節及直接抗纖維化的作用有關[2]。Xiang Lin等[3]研究了橙皮苷衍生物Hesperetin derivative-7的抗肝纖維化作用，認為其抑制肝纖維化的機制與靶向作用于Wnt/β-catenin信號通路部分有關。

2　羥基紅花黃色素A

羥基紅花黃色素A (hydroxysafflor yellow A，HYSA)是從紅花中提取的水溶性單體成分，是活血化瘀的主要效應成分之一，目前在擴張冠狀動脈、減輕缺血/再灌注損傷等方面作用研究較多。王藝蓉等[4]發現HYSA(10 mg/kg)腹腔注射對CCl4誘導的肝纖維化大鼠有治療作用，其效果優于1 g/mL紅花注射液，用藥后模型大鼠肝組織中超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase，SOD)含量顯著升高，丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量顯著降低，其機制既可能和HYSA抗氧化的作用有關，也有學者研究發現HYSA對肝纖維化大鼠的TGF-β1和CTGF有抑制作用[5]，提示HYSA抗肝纖維化的作用也應是多靶點、多途徑進行。

3　燈盞花素

燈盞花素(breviscapine)以燈盞花乙素為主要成分，是燈盞花中的黃酮類成分，具有保護心腦血管、抗腫瘤等作用，對多種纖維化疾病動物模型如肺纖維化、腎間質纖維化、肝纖維化等也有治療作用。王銀輝等[6]觀察燈盞花素對豬血清誘導的肝纖維化大鼠模型的作用，發現其能降低模型大鼠血清 ALT、AST、透明質酸(hyaluronic acid，HA)和層粘連蛋白(laminin protein，LN)的水平，也能抑制肝組織I和III型膠原的表達。孟慶媛等[7]研究發現燈盞花素能降低肝纖維化大鼠模型基質金屬蛋白酶13(matrix metalloprotein-13，MMP-13)和基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)的表達水平，而且能夠抑制Caspase-3、NF-κB p65的表達，提示其機制可能是通過抑制星形細胞的激活，促使其凋亡，并促進膠原的降解而達到抗肝纖維化作用[8]。

4　番茄紅素

番茄紅素(lycopene)是存在于成熟番茄中的一種色素，具有良好的抗氧化活性。Kitade Y[9]等在2002年即發現0.005%的蕃茄紅素能減輕長伊萬斯大鼠肝纖維化的程度。趙凱[10]研究發現番茄紅素對刀豆蛋白A(concanavalin A，Con A)誘導的小鼠肝纖維化也有治療作用，認為其可能是通過減輕過氧化損傷、保護肝細胞等作用減輕模型動物的肝纖維化程度。張楠楠等[11]研究也證實，番茄紅素能降低CCl4誘導的肝損傷小鼠模型肝組織勻漿中超氧化物歧化酶(superoxide Dismutase，SOD)活力和丙二醛(malondialdehyde，MDA)和乳酸脫氫酶活性。以上研究都提示番茄紅素抗肝纖維化的機制可能與抗氧化作用有關。

5　甲基蓮心堿

甲基蓮心堿(nerefine)是從蓮子中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。以往研究發現甲基蓮心堿可通過抗炎、抗氧化等作用抑制肺纖維化的發生，最近研究者發現甲基蓮心堿對肝纖維化也有一定治療作用。Chen MS等[12]發現甲基蓮心堿能減輕CCl4誘導的肝纖維化小鼠的纖維化程度。另有研究者發現甲基蓮心堿可抑制HSC-T6細胞的活化并誘導細胞凋亡，其途徑可能是作用于細胞線粒體，促進bax和caspase 3的表達，進而促進星形細胞的凋亡[13]。

6　木犀草素

7　青蒿琥酯

青蒿琥酯(rtesunate)存在于黃花蒿葉中，具有良好的抗瘧疾作用。目前研究發現青蒿琥酯對肺纖維化和肝纖維化都有治療作用。Xu Y等[17]等發現青蒿琥酯能顯著減輕牛血清白蛋白誘導的肝纖維化大鼠的病變程度，抑制MMP-2、MMP-9、α-平滑肌動蛋白和I型膠原的表達，促進MMP-13表達，提示其抗肝纖維化的作用可能和其對膠原纖維的降解有關系。也有研究發現青蒿琥酯能抑制肝 Kupffer 細胞分泌腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、TGF-β1 和白介素-6等致肝纖維化相關細胞因子，抑制肝Kupffer 細胞的活化[18]。此外青蒿琥酯還可抑制肝星狀細胞系LX-2膠原的生成和KLF6蛋白的表達[19]。

8　人參皂苷Rg1和Rb1

Rg1和Rb1是存在于人參、西洋參、三七等根莖中的四環三萜類成分，是上述藥物發揮藥理作用的重要活性成分。Li JP等[20]發現Rg1對酒精和CCl4誘導的肝纖維化大鼠模型有治療作用，能顯著提高肝組織中抗氧化酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)的活力，降低MDA水平，并且顯著增加了Nrf2的核移位，敲除Nrf2基因可大大減弱Rg1抗肝纖維化的作用。Geng J等[21]發現Rg1對TAA誘導的肝纖維化大鼠模型也有治療作用，體外實驗結果表明Rg1能抑制PDGF-BB誘導的星形細胞的增殖、活化，減少活性氧簇的產生。肝線粒體質子跨膜轉運能力下降和線粒體膜的流動性下降是導致肝纖維化的重要原因之一，Rg1可以通過增加肝線粒體質子跨膜轉運能力和線粒體膜的流動性而防治肝纖維化[22]，Rg1促線粒體質子跨膜轉運的作用強于三七總甙[23]。Hou YL等[24]研究發現50 mg/kg的Rb1對CCl4誘導的肝纖維化大鼠模型有治療作用，能降低IL-1β、前列腺素E2水平，下調TIMP-1水平。Lo YT等[25]研究發現人參皂苷Rb1 5～40 μg/mL能顯著抑制膠原的分泌，減少細胞α-SMA的表達，降低TGF-β1、MMP-2、TIMP-1等分泌，推測Rb1可能是通過抑制星形細胞的活化、增殖和膠原的表達而發揮抑制纖維化作用。

9　紅景天苷

紅景天苷(salidroside)是紅景天屬景天科植物的活性成分之一，已有大量研究表明其具抗氧化作用，近年來發現其有較好的抗纖維化作用。陳磊[26]發現紅景天苷能明顯減輕CCl4誘導的肝纖維化小鼠模型的纖維化程度，對脂多糖誘導的HSC-T6細胞的一氧化氮NO通路有抑制作用，其機制可能是作用于ROS相關的TGF-β1、 MPP/TIMP、NF-κB通路。Ouyang J等[27]用紅景天苷和骨髓干細胞協同治療肝纖維化，在細胞水平上發現紅景天苷10 μM及以上濃度具有單獨誘導MSCs分化為肝細胞的作用，動物水平上發現紅景天苷能保護肝纖維化大鼠模型受損肝細胞，抑制膠原合成，紅景天苷和MSCs合用產生協同作用，既可提高移植MSCs的成活、增殖和分化能力，又可明顯改善肝功能，逆轉肝纖維化。除此之外，紅景天苷對乙醛誘導的肝星形細胞增殖[28]和PDGF-BB誘導的肝星形細胞遷移都有作用[29]。據此推測，紅景天苷是有前景的一種治療肝纖維化的中藥單體。

10　結語

肝纖維化的發生是一個復雜的病理過程。Christian Trautwein等[30]認為肝纖維化的最終解決途徑應是不同途徑和不同靶點藥物的聯合應用。中藥單體的藥理作用廣泛，可從多環節、多靶點抑制疾病的進展。從有前景的中藥單體出發，研究開發新型的抗肝纖維化藥物非常有意義。目前對中藥單體抗肝纖維化的作用研究已經取得了一定成就，但其機制闡述仍不夠明確，有些單體還停留在藥效學水平的研究階段。對有價值的抗肝纖維化中藥單體深入研究，闡述其作用機制，是今后研究的重要內容。

[1]Elshazly SM, Mahmoud AA. Antifibrotic activity of hesperidin against dimethylnitrosamine -induced liver fibrosis inrats[J]. Naunyn-schmiedebergs archives of pharmacology，2014, 387(6): 559-567.

[2]Pérez-Vargas JE, Zarco N, Shibayama M,et al. Hesperidin prevents liver fibrosis in rats by decreasing the expression of nuclear factor-κB, transforming growth factor-β and connective tissue growth factor [J]. Pharmacology，2014, 94(1-2): 80-89.

[3]Xiang Lin, Ling-Na Kong, Cheng Huang,et al. Hesperetin derivative-7 inhibits PDGF-BB-induced hepatic stellate cell activation and proliferation by targeting Wnt/β-catenin pathway [J]. Immunopharmacol，2015, 25(2): 311-320.

[4]王藝蓉, 李雅娜, 李京敏，等. 羥基紅花黃色素A對肝纖維化大鼠血清學指標及脂質過氧化的影響[J]. 四川解剖學雜志, 2011, 19(1): 1-4.

[5]李紅星, 王東, 時彥，等. 羥基紅花黃色素A對實驗性大鼠肝纖維化TGF-β1-CTGF的影響[J]. 中華臨床醫師雜志(電子版), 2014, 8 (4): 652-655.

[6]王銀輝, 耿玲, 李輝. 燈盞乙素抗大鼠肝纖維化作用的研究[J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(10): 1999-2003.

[7]孟慶媛, 蘇亞楠, 郭夢凡,等. 燈盞花素對肝纖維化模型大鼠MMP-13及TIMP-1表達的研究[J]. 黑龍江醫藥科學, 2013, 36(3): 96-97.

[8]林明華, 孟慶媛, 郭夢凡. 燈盞花素干預大鼠肝星狀細胞Caspase-3、NF-κB表達的研究[J]. 黑龍江醫藥科學, 2012, 35(5): 46-48.

[9]Kitade Y, Watanabe S, Masaki T, et al. Inhibition of liver fibrosis in LEC rats by a carotenoid, lycopene, or a herbal medicine, Sho-saiko-to [J]. Hepatol Research，2002, 22(3): 196-205.

[10]趙凱. 番茄紅素對小鼠肝纖維化的保護作用[J]. 江蘇大學學報(醫學版), 2014, 24(4): 290-293.

[11]張楠楠, 陶瑾, 姜民，等. 番茄紅素對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的保護作用[J]. 現代藥物與臨床, 2013, 28 (1): 14-17.

[12]Chen MS, Zhang JH, Wang JL, et al. Anti-fibrotic effects of neferine on carbon tetrachloride- induced hepatic fibrosis in mice [J]. Am J Chin Med，2015, 43(2): 231-240.

[13]Ding H, Shi J,Wang Y, et al. Neferine inhibits cultured hepatic stellate cell activation and facilitates apoptosis: A possible molecular mechanism [J]. Eur J Pharmacol，2011, 650(1): 163-169.

[15]Li J, Li X, Xu W, et al. Antifibrotic effects of luteolin on hepatic stellate cells and liver fibrosis by targeting AKT/mTOR/p70S6K and TGFβ/Smad signalling pathways [J].Liver Int，2015, 35(4): 1222-1233.

[16]李星霞, 李婕, 王紹展，等. 木犀草素對肝纖維化進程中肝細胞上皮間質轉化的抑制作用[J]. 中國藥房, 2014, 25(19): 1729-1732.

[17]Xu Y, Liu W, Fang B, et al. Artesunate ameliorates hepatic fibrosis induced by bovine serum albumin in rats through regulating matrix metalloproteinases [J]. Eur J Pharmacol，2014, 744: 1-9.

[18]張曉燕,馬淑晶,徐亞潔，等. 青蒿琥酯對人源肝星狀細胞LX-2增殖、膠原產生以及KLF6表達的影響[J]. 天津醫科大學學報，2014, 20(4): 257-259.

[19]張曉勇,周春祥. 青蒿琥酯對大鼠肝Kupffer細胞分泌肝纖維化相關細胞因子的影響[J]. 安徽醫學,2014, 35(10): 1437-1439.

[20]Li JP, Gao Y, Chu SF, et al. Nrf2 pathway activation contributes to anti-fibrosis effects of ginsenoside Rg1 in a rat model of alcohol- and CCl4-induced hepatic fibrosis [J]. Acta Pharmacol Sin，2014, 35(8):1031-1044.

[21]Geng J, Peng W, Huang Y, et al. Ginsenoside-Rg1 from Panax notoginseng prevents hepatic fibrosis induced by thioacetamide in rats [J]. European Journal of Pharmacology，2010, 634(1-3): 162-169.

[22]李劍瑜, 劉鵬年, 張霞，等. 三七皂苷Rg1對肝纖維化大鼠線粒體質子跨膜轉運的作用機制[J]. 環球中醫藥,2015, 8(5): 523-526.

[23]董向前, 段麗平, 梁兵，等. 人參皂苷Rg1和Rb1抗肝纖維化的體視學研究[J]. 山東大學學報(醫學版), 2012, 43(27): 3599-3616.

[24]YL Hou, YH Tsai,YH Lin, et al. Ginseng extract and ginsenoside Rb1 attenuate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats [J]. BMC Complement Altern Med，2014, 14(1): 1-11.

[25]Lo YT, Tsai YH, Wu SJ, et al. Ginsenoside Rb1 inhibits cell activation and liver fibrosis in rat hepatic stellate cells [J]. J Med Food，2011, 14(10): 1135-1143.

[26]陳磊. 紅景天苷抗肝纖維化：涉及ROS相關的TGF-β1，NF-κB，MMPs/TIMPs及NO通路[D]. 蘭州：蘭州大學, 2013.

[27]Ouyang J,Gao Z, Ren Z, et al. Synergistic effects of rMSCs and salidroside on the experimental hepatic fibrosis [J]. Pharmazie， 2010, 65(8): 607-613.

[28]殷鵬昌. 紅景天苷和沙棘黃酮對乙醛誘導肝星狀細胞增殖的影響[D].西寧：青海大學,2014.

[29]張展,徐列明. 紅景天苷抑制肝星狀細胞遷移的作用機制研究[C]//第二屆國際中西醫結合肝病學術會議論文匯編，2010: 3.

[30]Christian Trautwein, Scott L. Friedman, Detlef Schuppan, et al. Hepatic fibrosis: Concept to treatment [J]. Journal of Hepatology, 2015, 62(1): 15-24.

(本文編輯： 韓虹娟)

Research advance on the effect of Chinese medicine monomer on anti-hepatic fibrosis

GUOYu-fei，LIXue，CHILi.

MajorofTraditionalChineseMedicine，SchoolofTraditionalChineseMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China

Correspondingauthor:CHILi，E-mail: 13911824903@163.com

This paper is to review the recent research progress in domestic and abroad of Chinese medicine monomer for the treatment of liver fibrosis. The effect and mechanism of 10 kinds of traditional Chinese herbal medicine on hepatic fibrosis are analyzed and summarized. The monomer including Hesperidin, Hydroxysafflor yellow A, Breviscapine, Lycopene, Nerefine, Luteolin, Artesunate, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rb1 and Salidroside. The ten kinds of Chinese medicine monomer have their unique characteristics and all have certain effectin the treatment of liver fibrosis. At present, the study on the Chinese medicine monomer is mainly based on pharmacodynamics, but the mechanism is still less. This paper can provide reference for the future development of new drugs for the treatment of liver fibrosis.

Hepatic fibrosis；Chinese medicine monomer；Mechanism

首都中醫藥研究專項基金(ZM08)；首都醫科大學2015年度本科生科研創新項目

100069北京，首都醫科大學中醫藥學院[郭雨菲(本科生)、李雪、遲莉]

郭雨菲(1995- )，女，2014級在讀本科生。研究方向：中醫基礎理論。E-mail：654714030@qq.com

遲莉(1980- )，女，博士，講師。研究方向：肝臟疾病文獻和實驗研究。E-mail：13911824903@163.com

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.09.040

2015-12-15)