千天計劃，解開生命健康密碼

“千天計劃”的目的是探索人類重大發(fā)育源性疾病的起源并建立早期干預模式，這對于提高國家人口質量有著深遠的意義。

葉酸補充，可以說是預防新生兒出生缺陷一個最成功的例子，這個經驗說明，通過干預女性孕早期甚至懷孕以前的健康狀況，提高新生兒的健康率。按照這樣的思路，科學家們一直想要找到更多像葉酸補充這樣有效的預防疾病發(fā)生的措施。

BBC有一部流傳甚廣的紀錄片，名為《56 Up》。導演邁克爾·艾普特從1964年開始，采訪來自英國不同階層的14名7歲的小孩子，他們有的來自孤兒院，有的是上層社會的小孩。此后每隔七年記錄一次，從7歲開始，14歲，21歲，28歲，35歲，42歲，49歲，一直到56歲。

紀錄片中，不同成長環(huán)境和性格的孩子，經歷了不同的人生，身材體形也發(fā)生了變化。中產和精英家庭的孩子更容易走上順利的人生之路，而逆境中的孩子會遭遇更多的挫折，當然，也有少數孩子，完全顛覆了人們的設想，獲得另一個結局。這部紀錄片，會引發(fā)大家對教育、對成長環(huán)境、對個人奮斗的思考。有人總結，孩子太多的家庭，生活質量必定比較低;而注意控制體重的家庭，成員的健康狀況和事業(yè)發(fā)展都比較好;一個人的性格，可能是家庭條件之外更容易決定命運的因素。

看過別人的人生故事，觀眾也許會從中得到一些有益的啟示，避免錯誤。

“千天計劃”與《56 Up》有異曲同工之妙。所謂“千天”，是指從受精卵到出生兩歲左右的人的生命早期，這一千天的生長和發(fā)育，為一個人日后的身體和心理健康，打下了基礎。就像用鏡頭記錄一群人50年的成長過程一樣，醫(yī)生和科學家們，想通過技術的手段，“記錄”下生命早期的關鍵信息，然后分析這些信息，從中找到能讓人更加健康的密碼。

哪些因素與人成年后糖尿病、高血壓、冠心病的發(fā)生有關？哪些因素也許會導致孩子過敏或者哮喘？從2016年6月1日正式啟動以來，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院負責實施的“千天計劃”正在有序推進，通過大量的數據搜集和分析，有一天，也許科學能對這些問題給出更加清晰的答案。

葉酸故事

如果你是一位計劃孕育新生命的女性，去咨詢醫(yī)生生活中該做些什么準備。醫(yī)生的標準答案中，一定會有“適當補充葉酸”這一項。

上世紀90年代初，中美預防神經管畸形合作項目，在中國追蹤觀察了25萬例新婚婦女及其妊娠結局，科學家們發(fā)現(xiàn)，女性在備孕期間如果補充葉酸，在神經管畸形高發(fā)區(qū)有85%預防率，在神經管畸形低發(fā)區(qū)有41%的預防率。神經管畸形是一種嚴重的出生缺陷，大多數患此病的嬰兒會在很短的時間內夭折。

因為這個明確的研究結果，從上世紀90年代開始，全球50多個國家廣泛應用和借鑒葉酸補充這一經驗，大大地減少了新生兒神經管畸形的發(fā)生。

葉酸是一種水溶性B族維生素，孕婦對葉酸的需求量比正常人高4倍。孕早期是胎兒器官系統(tǒng)分化、胎盤形成的關鍵時期，細胞生長，分裂十分旺盛。葉酸缺乏可以導致無腦兒、脊柱裂等嚴重的新生兒畸形，還會引起早期的自然流產。

葉酸補充，可以說是預防新生兒出生缺陷一個最成功的例子，這個經驗說明，通過干預女性孕早期甚至懷孕以前的健康狀況，提高新生兒的健康率。按照這樣的思路，科學家們一直想要找到更多像葉酸補充這樣有效的預防疾病發(fā)生的措施。

另一個目前相對比較明確的關系，是剖宮產與兒童鼻炎、哮喘發(fā)病之間的關系。張軍教授，是“千天計劃”的主要負責人。2011年歸國之前，他在美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）國家兒童健康與人類發(fā)展研究所從事流行病學研究多年，現(xiàn)在是設在新華醫(yī)院的“環(huán)境與兒童健康教育部和上海市重點實驗室”主任。他介紹，國外已經有很多研究表明，剖宮產與兒童鼻炎、哮喘的患病率有關。上海市2014年對17000名小學生的問卷調查也顯示，無指征的剖宮產，會增加50%的哮喘患病率，增加30%的鼻炎患病率。

近20年來，中國兒童哮喘的患病率明顯上升。新華醫(yī)院兒童呼吸科主任、全國兒童哮喘協(xié)作組組長鮑一笑教授向記者介紹，中國城市14歲以下兒童哮喘情況至今做過三次調查。1990年中國兒童哮喘患病率為1.09%，2000年患病率為1.97%，2010年上升為3.02%。上海為全國最高達到7.57%。鮑一笑認為，歐美發(fā)達國家均在10%以上，因此，中國兒童哮喘患病率一定還會增長。

兒童哮喘是多因素影響的結果，究竟哪個因素是最重要的因素，至今沒有定論。一個特別的現(xiàn)象是，越是“干凈”的地區(qū)，兒童過敏和哮喘患病率越高，世界上兒童哮喘患病率最高的國家是瑞典，而作為經濟發(fā)達地區(qū)的上海，也是中國兒童哮喘患病率最高的城市。

因此很多分析認為，胎兒在母親子宮中處于幾乎無菌的環(huán)境，順產經過產道時，嬰兒接觸到一些菌群，對于他的免疫力和體質會有好處。

考慮到剖宮產與兒童過敏、哮喘發(fā)生之間的聯(lián)系，醫(yī)療界多年來一直倡導自然分娩，減少無指征的剖宮產。在醫(yī)療界的呼吁和醫(yī)療主管部門的一系列措施之下，中國遠遠高于發(fā)達國家的剖宮產率，近年來有所下降，順產更好的觀念，被更多的女性接受。

葉酸補充和提倡自然分娩這兩個例子說明，人的生命早期的確存在影響人一生身心健康的“密碼”。

關于人的健康由什么決定，有多種學說，其中一種被叫做“胎兒編程學說、疾病的胎兒起源學說”。張軍教授告訴《新民周刊》，科學界已注意到，很多兒童疾病，包括先天畸形、智力發(fā)育遲緩、哮喘、自閉癥等，以及成人疾病，包括心血管疾病、腫瘤、精神疾病等都能追溯到生命早期。

如果科學家能解開“密碼”并找到干預的方法，將對個人、家庭甚至整個人類的健康產生巨大的效益。

大理想與大工程

最想要破解生命早期“密碼”的人，恐怕莫過于醫(yī)生;而有能力破解“密碼”的機構，恐怕只能是一家兒科具有顯著優(yōu)勢的綜合性醫(yī)院。孫錕，是一名小兒心血管疾病專家，同時又是新華醫(yī)院院長，新華醫(yī)院是上海唯一有產科和完整兒科三級亞專業(yè)學科的綜合醫(yī)院，具備從孕前開始干預和兒童期、成年期隨訪的先天條件。通過“千天計劃”揭開生命早期健康“密碼”的想法，在孫錕腦中醞釀多年。

“中國老話說三歲看老，中國人傳統(tǒng)的三歲是虛歲，正好是從受精卵到出生后2歲左右一千天的時間。其實很多國家都有類似的說法。這些古老的說法，是人類幾千年的經驗之談，說明人早期的生長發(fā)育，與他成年后的發(fā)展是有很大的關系的。現(xiàn)在，我們就用科學的工具，來找到生命千天與人一生健康之間的關系。”孫錕在接受《新民周刊》采訪時說。

從醞釀到正式啟動，發(fā)起人孫錕動員新華醫(yī)院各個相關科室參與其中，張軍教授成為“千天計劃”的項目負責人。孫錕說，“千天計劃”涉及到孕產婦和嬰幼兒，因此這個項目不僅需要兒科各專業(yè)參與，同樣也需要醫(yī)院兒科以外的各個科室參與其中。新華醫(yī)院是中國開展圍產醫(yī)學研究最早的醫(yī)院，也是在圍產醫(yī)學上保持著傳統(tǒng)優(yōu)勢的醫(yī)院，同時又是大型綜合性醫(yī)院，這些得天獨厚的優(yōu)勢，讓新華醫(yī)院有能力開展“千天計劃”這樣一個龐大的工程。

要搞清楚生命最早的一千天發(fā)生了什么，需要大量的樣本。因此，“千天計劃”主要依托于上海新華醫(yī)院產科，對候診孕婦進行招募，如果孕婦同意參與項目，在填寫知情同意書后，孕婦便成為項目的調查對象。張軍教授向《新民周刊》介紹，由于項目只需要獲得孕婦產檢中的剩余血，對孕婦幾乎沒有影響，因此孕婦的響應度非常高，幾乎80%的孕產婦都會積極配合、認真填寫問卷。同時，參與項目的孕產婦，將獲得長期的專業(yè)跟蹤指導，這對于年輕的父母們來說自然不是壞事。

外行看來，如此的調查僅僅是一種繁瑣的重復勞動，但事實上，要想得到科學的結論，需要大量的準備工作。孫錕介紹，單是針對孕產婦的問卷設計，就耗費了十個月的時間。

入組后，“千天計劃”對這些研究對象的做三方面的觀察。

首先是尋找生物標志物。很多妊娠期并發(fā)癥，在癥狀出現(xiàn)前，血液里可能就已經有指標發(fā)生變化。研究人員在大量的血檢數據中，尋找生物標志物，從而建立預測模型。

其次是關注高危妊娠出生的孩子。不管如何預防，總會有一些孕婦出現(xiàn)妊娠并發(fā)癥。尤其是二孩政策放開后，高齡產婦比較多，妊娠期高血壓、糖尿病等疾病發(fā)生幾率高，有過剖宮產史的高危孕婦也在增加。高危孕婦的孩子，將成為“千天計劃”觀察重點。

第三是關注高危嬰兒。出生時太大或太小，早產兒，有先天缺陷的兒童都屬于高危嬰兒組。項目會對這些孩子進行出生后的長期跟蹤隨訪，了解他們的健康狀況、智力發(fā)育、喂養(yǎng)問題等。

啟動至今，每周都有七八十名孕婦入組到“千天計劃”，新華醫(yī)院院長孫錕介紹，新華醫(yī)院“千天計劃”的研究模式，將推廣到其他合作意愿，最終在全國招募10萬家庭入組。

“十三五”有望看到成果

“千天計劃”是新華醫(yī)院“十三五”規(guī)劃中的重要任務之一。

“千天計劃”啟動之前新華醫(yī)院開展過“上海優(yōu)生兒童隊列研究”，這是一個大規(guī)模出生隊列研究，聚焦環(huán)境因素對不良妊娠的影響。“出生隊列是從胎兒期開始直到成年，定期收集發(fā)育、成長、健康等相關醫(yī)學數據，開展長期的前瞻性研究，目的是找到各類慢性病的真正病因，它強調對每一個人的研究深度。但由于耗資昂貴，一般很難擴大規(guī)模。”張軍教授說。

對于這種研究方法，張軍教授并不陌生，他在海外從事研究工作時，主持過類似研究，他也是“上海優(yōu)生兒童隊列研究”的主要負責人。上世紀中葉，很多發(fā)達國家開始開展自己的優(yōu)生兒童隊列研究，這種大樣本的研究需要持續(xù)多年，才能看到結論。孫錕舉例說，嬰兒先天性心臟病的患病率大約是千分之七，也就是說，研究跟蹤一千個家庭，可能會遇到7個心臟病兒童，這對分析先心病的病因來說，樣本量太小。

“千天計劃”是基于該研究的更大規(guī)模的生命早期與健康研究計劃。“千天計劃”進行了特別的設計，孫錕稱之為“發(fā)育源性疾病隊列”。也就是說，在對隨機樣本進行長期跟蹤的同時，針對高危人群進行另一個樣本組的跟蹤。高危組隊列中，研究者更容易發(fā)現(xiàn)疾病與某些因素的相關性。

由于這個特別的設計，使得研究可以在相對比較短的時間內，獲得階段性成果，同時又不影響長期研究的進展。

張軍教授推測，孕期并發(fā)癥的相關研究結果應該是率先問世的成果。“入組的都是孕婦，我們可以長時間跟蹤、預測，進而預防、干預。下一步，我們會花精力，去關注孩子的生長追趕、特殊兒童喂養(yǎng)等。”

孫錕表示，“千天計劃”的目的是探索人類重大發(fā)育源性疾病的起源并建立早期干預模式，這對于提高國家人口質量有著深遠的意義。