血栓彈力圖預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究

王桂卿，付錦華，畢淑娜，李曉林，劉　瑩，范文文

(1.萊西市人民醫(yī)院產(chǎn)科，山東 萊西 266600；2.濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊，261000；3.青島市市立醫(yī)院婦科，山東 青島 266071)

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血栓彈力圖預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究

王桂卿1，付錦華2，畢淑娜3，李曉林3，劉瑩3，范文文3

(1.萊西市人民醫(yī)院產(chǎn)科，山東 萊西 266600；2.濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊，261000；3.青島市市立醫(yī)院婦科，山東 青島 266071)

目的比較早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)患者及正常婦女血栓彈力圖參數(shù)的變化，為早期RSA診斷和治療提供有效的檢測(cè)指標(biāo)。方法對(duì)62例RSA患者和72例正常生育期婦女進(jìn)行孕前及孕后的血栓彈力圖(TEG)檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)各組TEG參數(shù)及妊娠丟失率的差異。結(jié)果RSA組與正常組相比，最大凝塊振幅(MA)顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.37，P<0.05)，其余指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為1.62、1.16、1.64，P>0.05)。早孕期，RSA治療組與正常組的血栓彈力圖各參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為1.57、1.34、1.16、0.54，均P>0.05)。RSA未治療組MA值均顯著高于正常組、RSA治療組(t值分別為2.65、3.21，均P<0.05)，且R值顯著降低(t值分別為2.21、2.37，均P<0.05)，其余參數(shù)每?jī)山M之間比較無顯著性差異(t值0.45～1.57，均P>0.05)。妊娠丟失率方面，正常組、RSA治療組及未治療組相比較，妊娠丟失率依次升高，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.33、26.89、6.12，均P<0.05)。結(jié)論血栓彈力圖可在非妊娠時(shí)鑒別部分RSA的女性是否處在血栓前狀態(tài)。在這樣狀態(tài)下未經(jīng)治療的RSA再次妊娠流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增高。監(jiān)測(cè)TEG有助于指導(dǎo)RSA高危患者行抗血小板治療。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；血栓彈力圖；血栓前狀態(tài)；凝血功能

[Abstract]Objective To investigate the changes of thrombelastograph (TEG) between normal pregnant women and those who suffer from early recurrent spontaneous abortion (RSA), so as to provide efficient test index for early diagnosis and treatment of RSA. Methods Tests were performed to identify TEG of 72 cases of normal women and 62 cases of RSA before and after pregnancy respectively, and then data was collected and abortion rates were analyzed. Results Compared to the control group, the RSA group witnessed a significant increased maximum amplitude (MA) with statistical significance (t=2.37,P<0.05)，while the remaining parameters showed no obvious differences (tvalue was 1.62, 1.16 and 1.64, respectively，allP>0.05). In the early stage, there was no significant difference between RSA treatment group and the control group (tvalue was 1.57, 1.34, 1.16 and 0.54, respectively, allP>0.05). RSA in non-treatment group revealed an increased MA(tvalue was 2.65 and 3.21，respectively, bothP<0.05)but decreased R value (tvalue was 2.21 and 2.37, respectively, bothP<0.05) compared to the control group and RSA treatment group, but the other parameters were not obviously different (tvalue ranged 0.45 to 1.57, allP>0.05). The abortion rate of the control group, RSA group and non-treatment group increased in order, and the difference between two groups was statistically significant (χ2value was 5.33, 26.89 and 6.12, respectively, allP<0.05). Conclusion TEG is able to identify whether some RSA patients being in pre-thrombotic state (PST) in non-pregnant period. Under this condition, untreated RSA patients suffer an increased risk of abortion. Monitoring TEG is conducive to guide the antiplatelet therapy for high-risk patients of RSA.

[Key words]recurrent spontaneous abortion (RSA); thrombelastograph; pre-thrombotic state; coagulation function

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續(xù)自然流產(chǎn)2次及以上，是臨床上常見的妊娠并發(fā)癥。育齡婦女的發(fā)病率約為1%～5%[1]。正常情況下妊娠婦女體內(nèi)的凝血狀態(tài)會(huì)發(fā)生一系列改變，包括凝血因子增加、抗凝物質(zhì)減少及纖溶活性降低等，這種改變可有效減少產(chǎn)婦分娩時(shí)出血的危險(xiǎn)，但亦增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]。有證據(jù)表明某些情況下RSA是妊娠期間過度凝血反應(yīng)的結(jié)果，過度凝血導(dǎo)致胎盤微血栓形成，致使胎兒胎盤微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。血栓前狀態(tài)(pre-thrombotic state，PST)指持續(xù)的血栓形成傾向(即高凝狀態(tài))，有研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血液系統(tǒng)傾向于血栓形成的狀態(tài)，但目前尚無確切的診斷孕產(chǎn)婦血栓前狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血栓彈力圖(thrombelastograph，TEG)是一種能從整體上動(dòng)態(tài)反映凝血和纖溶過程的分析方法，其對(duì)血凝塊形成的速度、強(qiáng)度、穩(wěn)定性及凝血因子(尤其是纖維蛋白原)、血小板數(shù)量和功能、纖維蛋白溶解等因素進(jìn)行全面評(píng)估[3]。目前，已在彌散性血管內(nèi)凝血、肝移植及體外循環(huán)患者的凝血功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中取得了肯定的效果，而在產(chǎn)科領(lǐng)域?qū)ζ溲芯可跎賉4-5]。本研究旨在比較早期RSA患者與健康經(jīng)產(chǎn)婦在非妊娠期間血栓彈力圖參數(shù)的差異，以期為此類患者治療提供參考。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析2013年6月至2014年9月在濰坊市人民醫(yī)院習(xí)慣性流產(chǎn)門診就診的早期RSA(連續(xù)3次及以上<孕12周的流產(chǎn))未孕者62例，年齡為22～41歲，平均為29.33±2.78歲。距上次流產(chǎn)3個(gè)月以上，就診時(shí)為未孕狀態(tài)，所有患者均行婦檢、B超、子宮輸卵管碘油造影或?qū)m腔鏡檢查，夫婦雙方外周血染色體、女性性激素全套、甲功、抗磷脂抗體、自身抗體初篩、T淋巴細(xì)胞亞群、優(yōu)生四項(xiàng)及白帶常規(guī)檢測(cè)，排除解剖、染色體、內(nèi)分泌和免疫功能異常以及生殖道感染等。以健康未孕育齡婦女72例作為對(duì)照組，既往無不良孕產(chǎn)史，且至少有1次正常妊娠史，年齡22～37歲，平均為30.20±3.89歲。所有研究對(duì)象均無糖尿病、腎臟及甲狀腺等內(nèi)科疾病史，近兩個(gè)月未使用抗凝或促纖溶藥物，未孕者均未服用避孕藥物。

1.2治療方法

早期RSA組62例，分為RSA治療組34例和RSA未治療組28例。治療組在計(jì)劃妊娠前3個(gè)月開始口服阿司匹林(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37020354)100mg，1次/d，皮下注射低分子肝素鈣注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190)5 000IU，1次/d；治療1月后復(fù)查血栓彈力圖，MA值下降至正常者停藥，并指導(dǎo)備孕，未降至正常者則繼續(xù)應(yīng)用以上藥物，最多不超過3個(gè)月，3個(gè)月后MA值仍未下降至正常的患者不入組。RSA未治療組患者孕前不進(jìn)行藥物干預(yù)。比較孕早期血栓彈力圖的參數(shù)及妊娠丟失率。

1.3觀察指標(biāo)

研究對(duì)象均空腹取肘靜脈血1.8mL，置于含109mmol/L枸櫞酸鈉0.2mL的真空抗凝管(9:1)內(nèi)，輕輕顛倒混勻5～10次。檢測(cè)嚴(yán)格按照說明書操作，使用血栓彈力圖分析儀(美國(guó)，Hae moscope公司)進(jìn)行檢測(cè)。觀察以下TEG各參數(shù)。①反應(yīng)時(shí)間(R值)：即血樣置入TEG開始到第一塊纖維蛋白形成所需的時(shí)間(min)，其反映凝血因子的綜合作用，正常參考值為5～10min；②凝血時(shí)間(K值)：從R時(shí)間終點(diǎn)至描記圖幅變達(dá)20mm所需的時(shí)間(min)，其反映凝血塊形成的速率，正常參考值為1～3min；③α角：從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的類角，類角與K值相關(guān)，可反映血凝塊形成及加固的速率(deg)，K值與α角反映纖維蛋白原活性及部分血小板(platelet，PLT)功能，正常參考值為53～72deg；④最大振幅(MA值)：即TEG的最大切應(yīng)力系數(shù)(mm)，反映正在形成血凝塊的最大強(qiáng)度及血凝塊形成的穩(wěn)定性，主要反映PLT數(shù)量、質(zhì)量和纖維蛋白的含量，正常人群參考值為50～70mm。TEG檢測(cè)于采血后2h內(nèi)完成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1非孕狀態(tài)下復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組與正常組的血栓彈力圖參數(shù)的比較

RSA組與正常組相比，最大凝塊振幅(MA)顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

TEG參數(shù)正常組(n=72)RSA組(n=62)tPR值(min)7.66±1.886.76±1.261.620.13K值(min)2.27±0.582.42±0.831.160.22MA值(mm)61.40±4.9163.17±4.042.370.04α角(deg)61.50±5.5759.11±6.311.640.13

2.2各組孕早期血栓彈力圖各個(gè)參數(shù)及妊娠丟失率的比較

早孕期，RSA治療組與正常組的血栓彈力圖各參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。RSA未治療組MA值均顯著高于正常組、RSA治療組(均P<0.05)，且R值顯著降低(均P<0.05)，其余參數(shù)每?jī)山M之間比較無顯著性差異(均P>0.05)。妊娠丟失率方面，正常組、RSA治療組及未治療組相比較，妊娠丟失率依次升高，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2　正常組與RSA治療組及未治療組在孕早期血栓彈力圖各個(gè)參數(shù)及妊娠丟失率的比較±S,n(%)]

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

TEG參數(shù)正常組(n=72)RSA治療組(n=34)RSA未治療組(n=28)t1/t2/t3P1/P2/P3MA值(mm)63.0±5.5362.57±3.7464.48±3.651.16/2.65/3.210.23/0.00/0.01α角(deg)64.9±6.3264.30±5.3263.05±8.090.54/0.45/0.610.42/0.42/0.59妊娠丟失2(2.78)5(14.71)12(42.86)5.33*/26.8★/6.12◆0.02*/0.00★/0.01◆

注：t1/P1為正常組與RSA治療組之間比較；t2/P2為正常組與RSA未治療組之間比較；t3/P3為RSA治療組與未治療組之間比較。妊娠丟失率比較使用卡方檢驗(yàn)，*為正常組與RSA治療組之間比較卡方值；★為正常組與RSA未治療組之間比較卡方值；◆為RSA治療組與未治療組之間比較卡方值。

3討論

RSA病因十分復(fù)雜，除染色體異常、內(nèi)分泌、生殖道畸形、母兒血型不合等因素外，還有35%～50%原因不明[6]。林曉娟等[7]報(bào)導(dǎo)在早期不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，其血清葉酸、紅細(xì)胞葉酸及維生素B12水平均較對(duì)照組顯著降低，可能是其發(fā)病因素之一。近來血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)之間的關(guān)系引起大家的關(guān)注，眾多證據(jù)支持血栓前狀態(tài)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病中起重要作用[8]。

3.1非孕狀態(tài)下血栓彈力圖的變化

血小板聚集是血小板參與止血和血栓形成過程的重要生理特性。血小板聚集功能的測(cè)定對(duì)臨床診斷血栓前狀態(tài)、血栓性疾病及監(jiān)測(cè)抗血小板藥物治療有重要意義。TEG檢測(cè)采用微量全血?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)凝血全過程，能正確反映體內(nèi)血塊形成、纖溶發(fā)生和發(fā)展的實(shí)際動(dòng)態(tài)過程，結(jié)果更接近體內(nèi)凝血的啟動(dòng)和發(fā)展。MA值是描記圖上的最大振幅，正常范圍50～70mm，反映血凝塊形成的最大強(qiáng)度及血凝塊形成的穩(wěn)定性。主要反映血小板聚集功能，血小板質(zhì)或量的異常也會(huì)影響到MA值。MA值增大提示血小板聚集功能增強(qiáng)，反之，血小板聚集功能減弱。本研究結(jié)果顯示，非孕狀態(tài)時(shí)，RSA組與正常組相比，R值與K值雖無明顯差異性，但MA值RSA組較正常組顯著增高(P<0.05)，表明部分RSA婦女在非孕狀態(tài)時(shí)處于一種血栓前狀態(tài)，使得再次妊娠時(shí)這部分婦女處于流產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。

3.2抗凝治療在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中的作用

R值指初始凝塊形成所需的時(shí)間，反映凝血因子的綜合作用，正常參考值為5～10min，可因血液呈高凝狀態(tài)而縮短，使用抗凝劑或凝血因子缺乏可使其延長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，RSA未治療組孕后的R值低于RSA治療組，MA值高于RSA治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明該組患者孕后處于一種高凝狀態(tài)。RSA治療組與正常組的血栓彈力圖各參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明經(jīng)治療后RSA患者的高凝狀態(tài)得到改善。在妊娠丟失率方面，RSA治療組患者妊娠丟失率低于RSA未治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以緩解早期RSA患者的血栓前狀態(tài)，改善不良妊娠結(jié)局，能提高RSA患者活產(chǎn)率。低分子肝素與肝素比較，具有更好的抗血栓效力，可降低孕婦血液黏滯度，增加胎盤組織的血液灌注量；生物利用度高，作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)血小板的影響小；可以對(duì)抗心磷脂抗體起到抑制作用，對(duì)血栓前狀態(tài)具有很好的治療作用；不易透過胎盤，對(duì)胎兒相對(duì)安全[9]。小劑量使用阿司匹林可抑制環(huán)氧酶的活性，抑制血栓素A2的生成，使血小板活化和聚集反應(yīng)受到限制，小劑量使用阿司匹林的不良反應(yīng)少，和低分子肝素配伍應(yīng)用，可以起到協(xié)同抗血栓的作用，共同調(diào)節(jié)孕婦血栓前狀態(tài)[10]。

目前認(rèn)為PTS導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制與血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致子宮胎盤循環(huán)障礙有關(guān)，即PTS患者容易形成微血管血栓，妊娠時(shí)胎盤微血栓形成，導(dǎo)致胎兒胎盤微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生，造成妊娠結(jié)局不良[11]。PTS不僅能導(dǎo)致妊娠期明顯的凝血反應(yīng)，引起子宮胎盤血管的血栓形成并導(dǎo)致流產(chǎn)，而且會(huì)增加晚年缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上應(yīng)重視PTS的篩查與診斷并給予積極治療。

綜上所述，血栓形成是凝血、抗凝及纖溶等多種因素功能失衡的結(jié)果，這些因素在血栓形成之前已經(jīng)發(fā)生不同程度的變化，本研究結(jié)果提示RSA患者在孕前檢測(cè)血栓彈力圖時(shí)MA值已有升高，提示孕前已經(jīng)存在血栓前狀態(tài)，RSA未治療組，妊娠丟失率增高明顯。而應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以緩解早期RSA患者的血栓前狀態(tài)，能提高RSA患者活產(chǎn)率。因此，RSA患者應(yīng)盡早進(jìn)行TEG的檢測(cè)，并提前對(duì)其進(jìn)行藥物干預(yù)，以改善其妊娠結(jié)局。

[1]Kuon R J,Wallwiener L M,Germeyer A,etal.Establishment of a standardized immunological diagnostic procedure in RM patients[J].J Reprod Immunol,2012,94(1): 55.

[2]Thornton P,Douglas J.Coagulation in pregnancy[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2010,24(3):339-352.

[3]Scarpelini S,Rhind S G,Nascimento B,etal. Normal range values for thromboelastography in healthy adult volunteers[J].Braz J Med Biol Res,2009,42(12):1210-1217.

[4]Bischof D,Dalbert S,Zollinger A,etal.Thrombelastography in the surgical patient[J].Minerva Anestesiol,2010,76(2): 131-137.

[5]普翠芬,劉建,婁世鋒,等.血栓彈力圖在診斷妊娠合并血小板減少癥中的應(yīng)用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2010,32(13): 1471-1472.

[6]周曉,吳麗萍,鄒華.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的療效觀察[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2011,23(5):563-565.

[7]林曉娟,董雪梅,柳素芬,等.B族維生素及同型半胱氨酸與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系[J].中國(guó)婦幼健康研究,2012,23(5):596-598.

[8]王曌華,張建平.血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及抗凝治療[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2013,29(2):102-106.

[9]董雪梅,杜曉鐘,趙翠生,等.血栓形成傾向與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2013,10(2): 197-200.

[10]黃佩賢,劉倩,張睿,等.896例低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的觀察與護(hù)理[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2011,11(7): 92-93.

[11]Elmahashi M O,Elbareg A M,Essadi F M .Low dose aspirin and low-molecular-weight heparin in the treatment of pregnant Libyan women with recurrent miscarriage[J].BMC Res Notes. 2014,7:23.

[專業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文]

Thrombelastogram predicting early recurrent miscarriage

WANG Gui-qing1，F(xiàn)U Jin-hua2, BI Shu-na3, LI Xiao-lin3, LIU Ying3, FAN Wen-wen3

(1.Department of Obstetrics, People’s Hospital of Laixi, Shandong Qingdao 266600, China;2. People’s Hospital of Weifang, Shandong Weifang 261000, China；3.Department of Gynecology, Qingdao Municipal Hospital, Shandong Qingdao 266071, China)

2015-12-09

王桂卿(1977-)，女，主治醫(yī)師，主要從事早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究。

畢淑娜，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.026

R714.2

A

1673-5293(2016)08-0982-03