從金雞納到青蒿素

余鳳高

南美洲安第斯山脈平均海拔高達三千多米，晝夜氣溫變化極大，是瘧疾的溫床。秘魯的土著人經常見到山里的美洲豹和獅子患了瘧疾之后，總是要找遍深山，去尋覓規那樹，啃嚼它的樹皮，來“治療”自己的病，結果總是很快就治好了病，從而得知規那樹皮具有治療瘧疾的性能。據說，秘魯欽琮伯爵的妻子患瘧疾時，也靠接受西班牙洛克扎市市長堂·洛佩斯贈送的規那樹皮研成的粉末，治好了病。伯爵夫人深受鼓舞，命令大量收集規那樹皮，不僅把其功用介紹給她的朋友，還廣泛分發給每個瘧疾病人，使規那樹皮具有治療瘧疾的藥性傳播到歐洲，以至于一個時期，規那樹皮的粉末被稱為“伯爵夫人的粉劑”。不過近年的研究證明此說不實。

醫學史家公認，最早認識到規那樹皮的藥用價值的歐洲人是天主教男修會的耶穌會士。《網上基督教百科全書》說，耶穌會士“在1620—1630年已經從土人那里得知規那樹治愈（瘧疾）的效能”，并從1650年起為熱那亞、里昂、盧萬和拉蒂斯邦等地的耶穌會士所應用。

耶穌會士歷來關注從屬西班牙王國的動植物資源。一位叫巴納比·德·科博（1582—1657）的耶穌會士在墨西哥和秘魯進行考察時，從利馬帶回一些規那樹皮到西班牙。秘魯的奧古斯丁會修士安東尼奧·德拉·卡蘭查神父（1584—1684）1625年左右在其一部著作中第一次寫道：“在洛克扎郊外，長有一種稱為‘熱病樹的樹木，它的肉桂色的樹皮，研成粉末，用兩個小銀幣的量，調作飲料醫治發熱病，在利馬曾產生神奇的效果。”另一個耶穌會士巴托羅繆·塔弗爾1643年來到西班牙，隨后去往法國，也帶去一些規那樹皮。著名的西班牙耶穌會史學家胡安·德·盧戈（1583—1660）從塔弗爾那里得知規那樹皮的藥用性能后，于1640年首次用它浸酒來治療瘧疾。教皇的御醫加布里埃爾·豐塞加對德·盧戈帶來的規那樹皮進行分析研究之后，肯定它“很是有用”。1640年代后期，規那樹皮的用法被載入藥物指南。1649年，德·盧戈出訪巴黎時，甚至用這樹皮治好了少年路易十四的瘧疾，使法國都能熱切地接受這種新藥。

雖然如此，規那樹皮在17世紀的歐洲卻未能被廣泛采用，尤其是在新教的英格蘭。主要可能是由于規那樹皮是一種新藥，正統的醫生們對它往往懷有偏見，認為沒有傳統上的經典處方可作依據而拒絕應用。另外，規那樹皮與天主教耶穌會士的密切關系，也影響新教的醫生們不愿去應用它。還有，規那樹皮只對有幾種瘧疾有效，不能醫治所有的發熱病；一些毫無職業道德的藥販子出售劣質的規那樹皮，并常以其他的樹皮來冒充規那樹皮；同時，在將規那樹皮從“新世界”長途販運到歐洲的途中，往往會腐爛，降低了藥效……這些都影響規那樹皮的聲譽。此外，有的國家在應用規那樹皮時，也有使用不當的情況。

規那樹皮在英國甚至歐洲取得聲譽，歸功于羅伯特·塔爾博（1642—1681）。

塔爾博生于劍橋，21歲入一家藥店做學徒，其間他得知規那樹皮具有醫治瘧疾的效能，便移居埃塞克斯和倫敦，為規那樹皮取名“退熱靈”，作為治瘧疾“秘方”來醫治病人。他總結出應用規那樹皮的恰當劑量和有效的治療方案，以規那樹皮粉末為主料并制成摻有鴉片和酒的略帶苦味的溶劑。他的這一秘方在英格蘭瘧疾流行的費恩和埃塞克斯沼澤地區治好了許多病人的瘧疾。塔爾博不但一直回避自己所用的實際上即是“耶穌會士粉劑”，相反還詆毀規那樹皮，警告病人和公眾“提防一切姑息治療，尤其是耶穌會士粉劑的治療……因為我曾親眼目睹應用這一藥劑所造成的極危險的后果”，從而使病人和藥物兩方面都為他所壟斷。他獲得了巨大的利潤、廣泛的榮譽甚至千載難逢的幸運。就在1672年，查理二世國王任命他為皇家御醫，六年后又封他為爵士。

當法國路易十四的太子患了瘧疾時，查理二世派塔爾博爵士去法國宮廷，治好了王太子的病后，塔爾博又被加授騎士爵位。同時還因他治好了西班牙皇后路易莎·瑪利亞、孔德親王、羅什福柯公爵及其他皇族和貴族數百人的瘧疾而聞名全歐洲。回到英國后，塔爾博一下子就暴富了，但他希望更加富有。他購買了所有他所能找到的規那樹皮，以壟斷規那樹皮市場。可惜他來不及享受他的財富，即于1681年去世，年僅39歲。

但是規那樹被引到歐洲一個世紀后，因數量稀少、價格昂貴，一般都不易獲得。而且這種樹木好像只能在新大陸的秘魯生長，一次次嘗試將它移植都沒有成功。1735年，法國博物學家、探險家夏爾·瑪麗·德·拉孔達明隨考察隊去秘魯，在秘魯他收集到大量規那樹的幼苗，用當地的土壤栽上，裝箱運回法國，結果卻因船只被巨浪吞沒，運載的幼苗也被卷走。僅是借助于他所帶的規那樹標本，世界著名植物分類學家，瑞典的卡爾·林奈將規那樹納入自己的植物分類系統時，用欽琮伯爵夫人的名字命名，以紀念她對這一藥物的熱情；由于人們把欽琮的名字傳給林奈時，拼錯了一個字母，結果將Chinchon錯成為Cinchona，中文音譯時便譯成了“金雞鈉”。

德·拉孔達明回國后，考察隊另一個成員安托萬·德·朱厄西繼續在南美叢林逗留了十七年，研究規那樹——金雞納。當他在1761年決定回法國時，他將一批金雞納的種子包裝進木盒子里，計劃隨身帶回法國。但是，在離開布宜諾斯艾利斯的那天，一個“值得信賴的仆人”錯以為他的木盒子里裝的是貨幣和硬幣，偷走了盒子。德·朱厄西回到法國后，因絕望而精神失常。

漫長的期待中，仍然只有秘魯是金雞納的唯一產地，其珍貴不言而喻。

1692年冬，中國清朝的圣祖皇帝康熙患了惡性瘧疾，一時上下驚恐。于是頒布詔書，征募良方，并指派四名太醫專主此事。應征者甚多，其中有一佛僧，從井里打上一桶清水，盛起一杯，端向太陽，兩眼仰視，口中念著阿彌陀佛，又轉立四方祈禱，做出極神秘的模樣。儀式結束后，他匍匐向前，將水呈獻上，聲稱可以醫治皇上之病。結果自然無效，被判犯有欺君之罪。

當時，路易十四“欲于中國傳揚圣教，并訪查民情地理，以廣博聞”，派了16名耶穌會士，從1685年啟程，于1688年來到中國。這些耶穌會士帶有一磅金雞納樹皮的粉劑。當康熙病情與日加劇時，耶穌會士洪若翰、張誠等神父便向宮廷進獻這一治瘧特效藥。康熙是清代皇帝中最重視文化、重視研究學問，也最善于接受西方先進科學的一個皇帝。法國傳教士樊國梁在他的《燕京開教略》中記述說：“康熙偶患瘧疾，洪（若翰）、劉（應）進金雞納……皇上以未達藥性，派四大臣親驗，先令患瘧疾者服之，皆愈。四大臣自服少許，亦覺無害，遂請皇上進用，不日疾瘳。”為此，康熙稱金雞納樹皮為“神藥”，并對這幾位傳教士“特于皇城西門賜廣廈一所”；還在自己病愈之后，特許張誠、白晉、洪若翰、劉應四位傳教士在出巡時扈從隊中，以示優待；一年后，又賜給他們一塊空地，讓他們建造宏偉的教堂。康熙當時甚至當眾親詔，說這些歐洲人，經過他時時考察，發現他們為朕勤勞，真是披心瀝膽云云。康熙對金雞納樹皮的治病效用深信不疑，還曾多次向臣子推薦。

等了一個多世紀，到了18世紀初，在金雞納被全歐洲普遍接受后，藥學家開始尋求擴大金雞納樹木的生產。1845年，法國自然史博物館的一位植物學家被派往秘魯和玻利維亞去研究金雞納。他鑒定出了幾個品種，在“巴黎植物園”種植。倫敦的查爾斯·萊杰因長駐南美洲，替新南威爾士政府采購羊駝毛，對金雞納樹皮的質量和品種都十分在行。他在1865年從秘魯土人那里搞到十四磅高質量的金雞納種子，準備帶回歐洲，卻遭搶奪者暗殺。好在萊杰事先已將這批種子轉移給了他在倫敦的兄弟喬治。后來，喬治·萊杰的這些種子一半賣給了荷蘭政府，另一半賣給了錫蘭的一位農場主。荷蘭后來在爪哇培植出大約兩萬棵金雞納樹，建立起大工業。

隨著化學時代的到來，與增加金雞納產量同時，藥物學和化學家們還試圖提取出金雞納的有效成分。經一系列失敗的嘗試之后，葡萄牙軍醫伯納迪諾·A·戈麥斯最先在1811年從金雞納中成功分離出一種生物堿，命名辛可寧，具有一定的抗瘧作用，后來以金雞納素而聞名。法國兩位化學家約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟·比內梅·卡方杜于1820年從金雞納樹皮中分離出奎寧和其他生物堿，開啟了以化學合成的方法來制成藥物。這樣一來，就會有大量的治瘧特效藥了，奎寧在第二次世界大戰期間為治療同盟軍中的瘧疾病人發揮了重要作用。此后，除奎寧外，合成出的氯喹、乙胺嘧啶等也是常用的抗瘧藥物。但是，漸漸地，隨著傳播瘧疾的瘧原蟲耐藥性的增大，這些抗瘧藥物的效能越來越低。所以仍然無法徹底消滅瘧疾。直到青蒿素的出現，才使這種狀況得到有效的改變。

青蒿素（Artemisinin）是從植物黃花蒿莖葉中提取出來的藥物。蒿這一植物，在中國最早的作品，西周初期成書的《詩經》中就有描述；它作為藥物，在公元前168年的馬王堆三號漢墓出土的帛書《五十二病方》中，更有“煮青蒿”療病的記載。其他如《神農本草經》、東晉葛洪的《肘后備急方》和明朝李時珍的《本草綱目》等傳統中國醫籍中也都有記述。據說青蒿在20世紀50—60年代中國的民間也常作為藥用。

1960年代，正值越南戰爭（1955—1975），美國和北越兩軍均深受瘧疾之害。美國政府曾公開，1967至1970年，在越美軍因瘧疾減員數十萬人。瘧疾也同樣困擾著越軍。于是，是否擁有抗瘧特效藥，便成為決定戰爭勝負的重要因素。據說美國曾不惜投入大量財力人力，篩選出二十多萬種化合物，最終仍未找到理想的抗瘧新藥。北越領導人胡志明求助于中華人民共和國總理周恩來。當時雖是 “文革”時期，中國幾乎所有的科研工作都處于停頓狀態。但周恩來還是下令，從1967年5月起，啟動一個代號“523”的緊急軍事項目，集中全國科技力量，聯合研發抗瘧新藥。

那年，中醫研究院科研組的屠呦呦，雖然是一個只有初級職稱的年輕研究人員，但在當時資深研究員都或被打倒或被靠邊的年代里，她這個畢業于北京醫學院藥學系的研究人員便被任命為“523”項目中醫研究院科研組長，來加入這項工作。在工作中，屠呦呦和她的小組翻閱歷代本草醫籍，四處走訪老中醫，最后從兩千多種方藥中整理出一張包括青蒿在內計有六百四十多種草藥的《抗瘧單驗方集》。只是在初期的動物實驗中，青蒿的效果并不理想，使屠呦呦一度陷入困窘。她重新在經典醫籍中細細翻找。1971年，她終于在《肘后備急方》中讀到有“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的記載，深受啟發。她意識到，此前的沒有療效，問題可能出在常用的“水煎”法上，因為高溫會破壞青蒿中的有效成分。于是，她采用低沸點溶劑進行實驗。她這樣記述這一實驗：“青蒿成株葉制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發油無效。乙醇浸膏，控制溫度低于60℃，鼠瘧效價提高，溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價提高顯著增高且穩定。”她特別提示，分離得到的青蒿素單體，雖經加水煮沸半小時，但抗瘧藥效穩定不變，“可知只是在粗提取時，當生物中某些物質共存時，溫度升高才會破壞青蒿素的抗瘧作用。”據說屠呦呦的小組是在試驗一百九十次失敗之后，才在第一百九十一次低沸點實驗中提取到抗瘧效果為100%的青蒿素。

盡管如此，有發現這種結晶體藥物在臨床前的動物毒性實驗中對實驗動物有明顯的心臟毒性。于是，屠呦呦和她的團隊選擇了三位科技人員進行“探路試服”，“由屠呦呦帶頭共三人，經領導批準，住進中醫學院附屬東直門醫院”做自體實驗。

雖然“探路試服”顯示青蒿素沒有毒性，可在后來的臨床上卻又有“明顯心臟毒副作用”。最后由云南和廣州等單位主持下提取和試驗中，證明此藥物對瘧原蟲的毒殺效果快于氯喹。此后，廣東、江蘇、四川等地用青蒿素和青蒿簡易制劑臨床治療瘧疾兩千例，青蒿素展示了極好的抗瘧療效。其中青蒿素治療八百例，有效率達100%，青蒿素簡易制劑治療1200例，有效率在90%以上。青蒿素作為新藥，于1979年通過全國鑒定。1981年10月在北京召開的由“世界衛生組織”主辦的國際會議上，中國《青蒿素的化學研究》的發言，被認為“這一新的發現更重要的意義是在于將為進一步設計合成新藥指出方向”。2004年5月，“世界衛生組織”正式將青蒿素復方藥物列為治療瘧疾的首選藥物，英國權威的醫學刊物《柳葉刀》的統計顯示，青蒿素復方藥物對惡性瘧疾的治愈率達到97%，據此，該組織當年就要求在瘧疾高發的非洲地區采購和分發一百萬劑青蒿素復方藥物，同時不再采購別的無效藥物。2011年9月，屠呦呦因創制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素獲被譽為諾貝爾獎“風向標”的拉斯克獎。2015年，屠呦呦和另外兩位科學家一起獲得諾貝爾獎生理學或醫學獎。諾貝爾獎評選委員會說：“由寄生蟲引發的疾病困擾人類幾千年，構成重大的全球性健康問題。屠呦呦發現的青蒿素應用在治療中，使瘧疾患者的死亡率顯著降低。”“這三人的科研發現的全球影響及其對人類福祉的改善是無可估量的。”

如今，全球每年仍然約有四億人次感染瘧疾，青蒿素將無可估量地造福全人類。正如屠呦呦說的，“青蒿素是傳統中醫藥送給世界人民的禮物”。