惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染的相關(guān)性研究*

敬雪明，李　鈴，敬雨佳，李　蕓，梅小平△

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕血液科,四川南充 637000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院老年科,成都 610041)

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染的相關(guān)性研究*

敬雪明1，李鈴1，敬雨佳1，李蕓2，梅小平1△

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕血液科,四川南充 637000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院老年科,成都 610041)

目的探討惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥患者并發(fā)醫(yī)院感染的特點(diǎn)，探究引起醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析2013年5月至2014年4月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥患者并發(fā)醫(yī)院感染的相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)并進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染最常見的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分別占20.4%、18.5%。急性白血病并發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生異常綜合征和慢性白血病，分別占24.5%、14.7%。白細(xì)胞總數(shù)在0～0.5×109/L組的粒細(xì)胞缺乏癥患者的醫(yī)院感染例次、粒細(xì)胞缺乏癥持續(xù)時(shí)間、感染例次率與其他組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其平均發(fā)生感染時(shí)間與其他組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。臨床送檢標(biāo)本626份，分離病原體136株，分離率21.7%，其中革蘭陰性菌71株(52.2%)，革蘭陽性菌35株(25.7%)，真菌23株(16.9%)。患者的住院時(shí)間、接受放射及化學(xué)藥物治療、激素及免疫治療、白細(xì)胞缺乏程度和持續(xù)時(shí)間、是否合并糖尿病等因子是惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染的高危因素。結(jié)論惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥患者是并發(fā)醫(yī)院感染的高危人群，應(yīng)針對(duì)各種危險(xiǎn)因素采取有效的應(yīng)對(duì)措施，降低惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏癥患者并發(fā)醫(yī)院感染的發(fā)生率和病死率。

血液腫瘤；粒細(xì)胞缺乏癥；交叉感染；化學(xué)藥物治療

惡性血液病包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征[1]。由于疾病本身特點(diǎn)和反復(fù)使用化學(xué)藥物治療、放射治療、激素治療、免疫抑制劑治療，機(jī)體免疫力低下，導(dǎo)致血液中粒細(xì)胞缺乏，在中性粒細(xì)胞絕對(duì)值小于0.5×109/L，或外周血白細(xì)胞小于2.0×109/L可稱為粒細(xì)胞缺乏癥，此時(shí)極易導(dǎo)致感染的發(fā)生，期間感染發(fā)生率為16.0%～37.0%。2001年衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》指出，醫(yī)院感染(hospital acquired infection)是指住院患者在入院48 h后無潛伏期的感染或無發(fā)熱者在住院期間出現(xiàn)連續(xù)2 d體溫大于38 ℃或有明顯感染病灶者[2-3]。醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染。醫(yī)院感染是惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥常見感染，也是最常見的死亡原因之一。現(xiàn)對(duì)川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2013～2014年惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染的回顧性調(diào)查情況報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治了2013年5月至2014年4月住院的惡性血液病患者803例次，化學(xué)藥物治療后396例患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥252例次，感染195次，男164例，女232例，年齡7～65歲，平均42.3歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為住院惡性血液病患者；化學(xué)藥物治療前外周血白細(xì)胞均大于或等于3.0×109/L；肝腎功能均正常。所有患者均通過血常規(guī)、免疫學(xué)、病理學(xué)等檢查以確診，其診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)院感染符合2001年衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》。排除標(biāo)準(zhǔn)：非惡性血液病患者；患者入院48 h前出現(xiàn)無明確潛伏期的感染或者是有明確潛伏期的感染，自入院時(shí)起未超過平均潛伏期后發(fā)生；非腫瘤性粒細(xì)胞減少患者；非惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞減少患者。

1.2方法

1.2.1資料收集收集惡性血液病患者住院期間臨床資料，主要包括發(fā)病年齡、性別、起病到確診時(shí)間、平均住院時(shí)間、主要放射、化學(xué)藥物治療及免疫抑制劑方案、發(fā)生感染及時(shí)間關(guān)系、感染部位等。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查；免疫學(xué)、病理學(xué)等指標(biāo)。

1.2.2病原學(xué)診斷根據(jù)患者臨床癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn)，在患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥時(shí)且有醫(yī)院感染并未使用抗菌藥物前，取患者的痰、咽拭子、血、尿、糞、局部病灶分泌物、骨髓、腦脊液等標(biāo)本，首先確定為合格標(biāo)本，否則再留取標(biāo)本，按照操作規(guī)范在1 h內(nèi)進(jìn)行送檢，標(biāo)本均于35 ℃孵育培養(yǎng)24～72 h。如在抗菌藥物使用過程中再次出現(xiàn)體溫升高或癥狀加重，須反復(fù)多次留取培養(yǎng)標(biāo)本。病原菌常規(guī)培養(yǎng)、分離，3次以上送檢分離出同一病原菌,判定為致病菌。檢測(cè)儀器為法國(guó)生物梅里埃公司VITEK2-60。細(xì)菌分離、培養(yǎng)、鑒定按《全國(guó)臨床操作規(guī)范》進(jìn)行。

1.2.3判定標(biāo)準(zhǔn)以美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)判定病原菌檢測(cè)、菌株鑒定與藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果。

2　結(jié)　　果

2.1醫(yī)院感染部位惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染最常見的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分別占20.4%和18.5%。見表1。

2.2惡性血液病原發(fā)病并發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率住院惡性血液病患者803例次，化學(xué)藥物治療后396例患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥252例次。按住院次數(shù)粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率31.4%，發(fā)生醫(yī)院感染195例次，惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥醫(yī)院感染例次率77.4%。急性白血病并發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生異常綜合征、慢性白血病，分別占24.5%、14.7%。見表2。

2.3惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞總數(shù)與醫(yī)院感染的關(guān)系不同白細(xì)胞總數(shù)的粒細(xì)胞缺乏癥與醫(yī)院感染例次率有明顯關(guān)系，白細(xì)胞總數(shù)在0～0.5×109/L組的粒細(xì)胞缺乏癥患者的醫(yī)院感染例次、粒細(xì)胞缺乏癥持續(xù)時(shí)間、感染例次率與其他組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其平均發(fā)生感染時(shí)間與其他組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1　　惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染 部位分布及構(gòu)成比(%)

表2　　惡性血液病原發(fā)病并發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生情況

表3　　惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞總數(shù) 與醫(yī)院感染的關(guān)系

2.4惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染病原體構(gòu)成比臨床送檢標(biāo)本626份，剔除同一患者的重復(fù)菌株，共獲得臨床分離病原體136株，分離率21.7%，其中革蘭陰性菌71株(52.2%)，革蘭陽性菌35株(25.7%)，真菌23株(16.9%)。見表4。

2.5危險(xiǎn)因素分析患者的住院時(shí)間、接受放射及化學(xué)藥物和使用激素及免疫治療、白細(xì)胞缺乏程度和持續(xù)時(shí)間、是否合并糖尿病等因子是惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染的高危因素，見表5。

表4　　惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染 病原體構(gòu)成比(%)

表5　　影響惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染 相關(guān)因素及感染率(%)

續(xù)表5　　影響惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染 相關(guān)因素及感染率(%)

3　討　　論

惡性血液病是一組起源于造血系統(tǒng)組織范疇內(nèi)的惡性克隆性疾病，它常并發(fā)醫(yī)院感染，是患者死亡的主要原因之一，有學(xué)者研究認(rèn)為惡性血液病并發(fā)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素可能與患者自身疾病、免疫損傷、中性粒細(xì)胞缺乏、皮膚黏膜損傷、抗菌藥物濫用、醫(yī)務(wù)人員工作不規(guī)范、醫(yī)院消毒隔離條件不完善等有關(guān)[4]。

本研究顯示，惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥并發(fā)醫(yī)院感染最常見的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分別占20.4%和18.5%。首先，這可能與惡性血液病患者自身和抗腫瘤治療后抵抗力低，白細(xì)胞減少，化學(xué)藥物治療引起黏膜損傷，患者需長(zhǎng)期住院治療從而增加醫(yī)院感染風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，加之醫(yī)院病種多、人員流動(dòng)大、醫(yī)院隔離條件不完善、探視人員多、病員長(zhǎng)期臥床、病房長(zhǎng)期關(guān)窗而空氣質(zhì)量差等有關(guān)[5-6]。其次，可能與呼吸道與外界環(huán)境直接相通，病原體容易通過空氣飛沫進(jìn)入人體內(nèi)，而化學(xué)藥物治療的藥物及免疫抑制劑的使用破壞了呼吸道纖毛黏液系統(tǒng)、IgA及纖維系統(tǒng)等，導(dǎo)致呼吸道的清除能力下降，是造成呼吸道易感染的主要原因[7-11]。住院惡性血液病患者803例次，化學(xué)藥物治療后396例患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥252例次。按住院次數(shù)粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率31.4%，發(fā)生醫(yī)院感染的感染195例次，惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥醫(yī)院例次感染率77.4%。急性白血病并發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生異常綜合征、慢性白血病，分別占24.5%、14.7%。這可能與急性白血病化學(xué)藥物治療的藥物劑量大，化學(xué)藥物治療后大部分粒細(xì)胞處于缺乏狀態(tài)，從而易導(dǎo)致醫(yī)院感染。

結(jié)果顯示，不同白細(xì)胞總數(shù)的粒細(xì)胞缺乏癥與醫(yī)院感染例次率有明顯關(guān)系，白細(xì)胞總數(shù)在0～0.5×109/L組的粒細(xì)胞缺乏癥患者的醫(yī)院感染例次、粒細(xì)胞缺乏癥持續(xù)時(shí)間、感染例次率與其他組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，其平均發(fā)生感染時(shí)間與其他組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。這可能與惡性血液病在化學(xué)藥物治療和免疫抑制治療后，其白細(xì)胞有質(zhì)和量的顯著異常，中性粒細(xì)胞趨化作用和吞噬功能及免疫功能顯著異常有關(guān)；反復(fù)和大劑量化學(xué)藥物治療和免疫抑制治療后導(dǎo)致骨髓抑制，同時(shí)血細(xì)胞的質(zhì)和量也發(fā)生異常，是導(dǎo)致醫(yī)院感染容易發(fā)生的原因之一。臨床送檢標(biāo)本626份，剔除同一患者的重復(fù)菌株，共獲得臨床分離病原體136株，分離率21.7%，其中革蘭陰性菌71株，占52.2%；革蘭陽性菌35株，占25.7%；真菌23株，占16.9%。資料顯示，常見的病原菌結(jié)果，仍以革蘭陰性桿菌為主，其次為革蘭陽性球菌，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)學(xué)者郝建萍等[12]報(bào)道相一致。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，真菌感染比例近年來上升，這與惡性血液病患者治療時(shí)間長(zhǎng)、大劑量反復(fù)使用細(xì)胞毒藥物、激素及免疫抑制劑有關(guān)外，不合理抗菌藥物的使用、醫(yī)務(wù)人員操作不規(guī)范也是其中主要原因之一。Dockrell認(rèn)為，近25年來粒細(xì)胞缺乏并感染的病原菌發(fā)生了改變，革蘭陽性菌有上升趨勢(shì)，這種變化有宿主本身的原因，也有抗菌藥物治療策略改變的因素[7]。

本資料表明，粒細(xì)胞缺乏癥患者醫(yī)院感染率與是否有糖尿病關(guān)系密切。這可能與患者對(duì)食物的攝入、消化、吸收和代謝受到影響，除了糖代謝功能減弱外，患者的脂肪和蛋白質(zhì)代謝均會(huì)發(fā)生紊亂、營(yíng)養(yǎng)狀況差、抵抗力下降、抗體生成能力弱，加之患者長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，高血糖是感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[8-9]。其機(jī)制可能是在高血糖狀態(tài)下，血漿滲透壓升高，淋巴細(xì)胞分裂遲緩，中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受抑制或下降，病原微生物的清除能力降低。同時(shí)高血糖可以引起機(jī)體免疫功能下降，如NK細(xì)胞活性和CD4+、CD8+下降，由于免疫功能失衡、脂肪酸缺乏、肺泡巨噬細(xì)胞中合成的溶菌酶減少，使之對(duì)細(xì)菌殺滅能力降低，從而易反復(fù)引起呼吸道的感染[10]。同時(shí)惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥患者一般存在糖類、脂肪和蛋白質(zhì)的消耗過度，從而出現(xiàn)低蛋白血癥，導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)一步下降，進(jìn)一步影響細(xì)胞因子合成，導(dǎo)致免疫功能下降更易并發(fā)醫(yī)院感染。

研究表明，惡性血液病粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致吞噬功能減低,免疫功能異常,使這類患者成為易感人群。在進(jìn)行化學(xué)藥物治療、放射治療、糖皮質(zhì)激素類藥物治療后可通過多種途徑導(dǎo)致免疫功能異常，它可以減低白細(xì)胞的趨化和吞噬功能,使T、B 淋巴細(xì)胞數(shù)目減少,功能下降，遲發(fā)過敏減弱或消失,使細(xì)胞的抗原反應(yīng)減低,FC 受體水平下降,淋巴因子和抗體形成、組織肥大細(xì)胞對(duì)組織胺的聚集和釋放受阻，從而機(jī)體對(duì)各種病原菌的耐受性減低而導(dǎo)致各種感染的發(fā)生，這與吳麗娟等[11]報(bào)道相一致。

本資料表明，粒細(xì)胞缺乏癥患者醫(yī)院感染率與患者的住院時(shí)間、是否接受放射、化學(xué)藥物治療和使用激素及免疫治療有關(guān)，與患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值的多少、持續(xù)時(shí)間有關(guān)，與患者性別、年齡無相關(guān)性。研究表明，惡性血液病患者在放射、化學(xué)藥物治療后骨髓受到抑制，通常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，其中主要是中性粒細(xì)胞數(shù)目下降,中性粒細(xì)胞數(shù)目變化與感染之間有著密切的關(guān)系，感染率與粒細(xì)胞數(shù)目呈負(fù)相關(guān),即中性粒細(xì)胞數(shù)目越低感染的發(fā)生率越高。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，中性粒細(xì)胞的絕對(duì)值小于0.1×109/L是感染的最主要危險(xiǎn)因素；有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏明顯增加了感染的易感性[13]。本研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞水平在(1.0～1.5)×109/L時(shí)，感染患病率為9.0%～10.0%；(0.5～<0.1)×109/L時(shí)，感染患病率為20.0%；而(0.1～<0.5)×109/L時(shí)，感染患病率上升到36.0%；若小于0.1×109/L時(shí)，感染患病率高達(dá)53.0%，與本研究結(jié)果相似。

本資料表明，惡性血液病粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，其醫(yī)院感染率越高，與粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)性。有研究顯示，自20世紀(jì)60年代以來研究顯示,中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間一直被認(rèn)為是引起感染的危險(xiǎn)因素[14],中性粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間與感染的發(fā)生率呈正比，就持續(xù)時(shí)間而言，粒細(xì)胞缺乏、重度貧血和重度血小板減少3項(xiàng)指標(biāo)同樣與醫(yī)院感染的發(fā)生有相關(guān)性；惡性血液病在放射、化學(xué)藥物治療頻率越高，時(shí)間越長(zhǎng)，骨髓受抑制持續(xù)時(shí)間也越長(zhǎng)，即中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間越久，醫(yī)院感染的發(fā)生率越高，而且一旦感染發(fā)生，中性粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間也會(huì)對(duì)抗菌藥物治愈的敏感性產(chǎn)生影響。據(jù)美國(guó)癌癥研究所的報(bào)道，中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)7 d或以下者對(duì)抗菌藥物的敏感性為95.0%，但是持續(xù)15 d或以上者，敏感性僅為32.0%。同時(shí)臨床有研究證明[15]，已治愈的中性粒細(xì)胞缺乏患者對(duì)抗菌藥物的敏感性也要高于處于持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏期的患者。可見中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間久不僅影響感染的發(fā)生也影響感染的治愈[16]。另外其住院時(shí)間長(zhǎng)構(gòu)成醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因數(shù)可能與醫(yī)院環(huán)境和條件有一定關(guān)系，這可能與醫(yī)院患者多、病種繁雜、人員流動(dòng)大、醫(yī)院隔離條件不完善等有一定關(guān)系，其住院時(shí)間長(zhǎng)者必然高于住院時(shí)間短者。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡性血液病化學(xué)藥物治療后粒細(xì)胞缺乏期間醫(yī)院感染發(fā)生率高，預(yù)防醫(yī)院感染的發(fā)生是提高惡性血液病治療水平和延長(zhǎng)患者生存期的重要方面。作者認(rèn)為，為提高療效，減少醫(yī)院感染的發(fā)生，需從以下幾方面考慮：首先，加強(qiáng)惡性血液病患者個(gè)人衛(wèi)生管理，防止內(nèi)源性感染；其次，做好保護(hù)性隔離，防止外源性感染。為減少惡性血液病并發(fā)醫(yī)院感染，還要加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的嚴(yán)格管理，最后還需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和及時(shí)發(fā)現(xiàn)、加強(qiáng)支持治療、合理使用抗菌藥物及針對(duì)性用藥等[17]。

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敬雪明(1970-)，副主任護(hù)師，主要從事臨床護(hù)理及教學(xué)工作。△

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