冠心病合并糖尿病患者血漿6-酮前列腺素F1α水平及隨訪研究

王志軍，李立杰，周建芝，刁增利，黃宇玲，劉鐵楠，李素新

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·論著·

冠心病合并糖尿病患者血漿6-酮前列腺素F1α水平及隨訪研究

王志軍，李立杰，周建芝，刁增利，黃宇玲，劉鐵楠，李素新

目的檢測冠心病(CHD)合并糖尿病患者血漿6-酮前列腺素F1α(6-K-PGF1α)水平，隨訪其主要不良心血管事件(MACE)和再住院發生情況。方法選取2013年7月—2014年6月在華北理工大學附屬醫院住院的CHD患者270例，根據是否合并糖尿病分為合并糖尿病組(n=134)和不合并糖尿病組(n=136)。記錄患者臨床情況，測量身高、體質量、血壓、心率等，完善心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈造影等檢查。檢查血常規、凝血功能及生化指標。測定兩組患者6-K-PGF1α水平。隨訪1年，記錄兩組患者MACE發生及再住院情況。結果兩組性別、有無介入治療、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心率、冠狀動脈病變數、冠狀動脈嚴重病變數及超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平間差異均無統計學意義(P>0.05)。合并糖尿病組6-K-PGF1α水平低于不合并糖尿病組，差異有統計學意義(P<0.05)。冠狀動脈病變數、冠狀動脈嚴重病變數、hs-CRP水平、收縮壓與6-K-PGF1α水平均呈直線負相關(r值分別為-0.218、-0.155、-0.139、-0.120，P<0.05)。其中對于合并糖尿病組，冠狀動脈病變數、BMI、hs-CRP水平、TC水平與6-K-PGF1α水平呈直線負相關(r值分別為-0.194、-0.179、-0.146、-0.126，P<0.05)；對于不合并糖尿病組，冠狀動脈病變數、收縮壓、hs-CRP水平、冠狀動脈嚴重病變數與6-K-PGF1α水平呈直線負相關(r值分別為-0.241、-0.193、-0.176、-0.175，P<0.05)。兩組MACE發生率間差異無統計學意義(P>0.05)；而合并糖尿病組再住院率高于不合并糖尿病組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論CHD合并糖尿病患者6-K-PGF1α水平較低，再住院風險增加。因此，對于CHD合并糖尿病患者應該進一步強化抗血小板治療、保護血管內皮功能。

冠心病；糖尿病；6-酮前列腺素F1α；隨訪研究

王志軍，李立杰，周建芝，等.冠心病合并糖尿病患者血漿6-酮前列腺素F1α水平及隨訪研究[J].中國全科醫學，2016，19(25)：3045-3049.[www.chinagp.net]

WANG Z J,LI L J,ZHOU J Z,et al.Plasma 6-Ketoprostaglandin F1αlevel of patients with coronary heart disease combined with diabetes and follow-up studies[J].Chinese General Practice，2016，19(25)：3045-3049.

在冠心病(CHD)、糖尿病的發病過程中，血管內皮功能損害起到重要啟動和促進的作用，前列腺素I2(PGI2)產生于血管內皮細胞，是具有代表性的血管內皮活性物質，PGI2具有擴張血管，抑制血小板聚集，增加冠狀動脈血流量的作用。其產生與分解的平衡對控制血管壁與血小板相互反應和維持循環通暢起著非常重要的作用[1]。6-酮前列腺素F1α(6-K-PGF1α)為PGI2穩定的代謝產物，能夠代表體內PGI2的水平[2]。因此，本研究旨在檢測CHD合并糖尿病患者6-K-PGF1α水平，隨訪其主要不良心血管事件(MACE)及再住院發生情況，以期為CHD 合并糖尿病患者的綜合防治提供臨床依據。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2013年7月—2014年6月在華北理工大學附屬醫院住院的CHD患者270例。納入標準：(1)均符合WHO關于CHD的診斷標準，經冠狀動脈造影檢查確診為CHD[3]；(2)自愿參加本研究。排除標準：(1)對阿司匹林過敏，或存在哮喘、各種急慢性感染、惡性腫瘤、風濕免疫性疾病、先天性心臟病、嚴重的肝腎功能不全及全身其他系統疾病；(2)伴出血性疾病或有出血傾向，有抗血小板和抗凝治療禁忌證。糖尿病的診斷標準：符合下列條件之一，有糖尿病史，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[4]。根據是否合并糖尿病分為合并糖尿病組(n=134)和不合并糖尿病組(n=136)。本研究經過本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1資料收集記錄患者性別、年齡；詢問吸煙、飲酒等嗜好，家族史，高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中等疾病史；測量身高、體質量、血壓、心率等；完善心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈造影等檢查。將狹窄程度≥50%定義為冠狀動脈病變，狹窄程度≥75%定義為嚴重病變[3]。

1.2.2實驗室檢查患者入院當天均給予阿司匹林、氯吡格雷負荷量各300 mg，繼以阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d 抗血小板治療，連續服藥7～10 d后采集空腹靜脈血，檢查血常規、凝血功能及生化指標。其中生化指標包括超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等。

1.2.36-K-PGF1α測定采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法原理定量測定血漿6-K-PGF1α水平，試劑盒購自蘇州大學血栓與止血研究室。嚴格按照產品說明書操作。

1.2.4出院隨訪所有患者出院后隨訪1年，記錄MACE發生及再住院情況。本研究的MACE包括心絞痛反復發作、心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡等。再住院主要指由于心臟的原因再住院。

2　結果

2.1兩組一般資料比較合并糖尿病組中，男78例，女56例；介入治療：有80例，無54例。不合并糖尿病組中，男85例，女51例；介入治療：有66例，無70例。兩組性別、有無介入治療間差異均無統計學意義(χ2值分別為0.519、3.392，P>0.05)。兩組年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心率、冠狀動脈病變數、冠狀動脈嚴重病變數間差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2兩組實驗室檢查指標比較兩組hs-CRP、SCr、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平間差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3兩組6-K-PGF1α水平比較合并糖尿病組6-K-PGF1α水平為(23.4±5.1)mmol/L，不合并糖尿病組為(25.4±5.7)mmol/L，兩組間差異有統計學意義(t=2.928，P=0.004)。

2.4各指標與6-K-PGF1α水平的相關性分析冠狀動脈病變數、冠狀動脈嚴重病變數、hs-CRP水平、收縮壓與6-K-PGF1α水平呈直線負相關(r值分別為-0.218、-0.155、-0.139、-0.120，P<0.05)。其中對于合并糖尿病組，冠狀動脈病變數、BMI、hs-CRP水平、TC水平與6-K-PGF1α水平呈直線負相關(r值分別為-0.194、-0.179、-0.146、-0.126，P<0.05)；對于不合并糖尿病組，冠狀動脈病變數、收縮壓、hs-CRP水平、冠狀動脈嚴重病變數與6-K-PGF1α水平呈直線負相關(r值分別為-0.241、-0.193、-0.176、-0.175，P<0.05)。

2.5兩組MACE發生率及再住院率比較270例患者中，發生MACE者77例(28.5%)，其中合并糖尿病組44例(32.8%)，不合并糖尿病組33例(24.3%)，兩組間差異無統計學意義(χ2=2.432，P=0.077)；再住院者36例(13.3%)，其中合并糖尿病組24例(17.9%)，不合并糖尿病組12例(8.8%)，兩組間差異有統計學意義(χ2=4.823，P=0.021)。

2.6不同其他特征CHD患者6-K-PGF1α水平比較有無高血壓、介入治療及是否發生MACE、再住院CHD患者6-K-PGF1α水平間差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

3　討論

PGI2由血管內皮細胞合成，具有較強的擴血管、抑制血小板聚集和舒張血管平滑肌的作用，6-K-PGF1α為PGI2的穩定代謝產物[5-6]。6-K-PGF1α能夠保護血管內皮功能，增加血管內皮舒張因子的釋放，提高內皮依賴性舒張，并減輕溶酶體和線粒體中血管內皮細胞的組織病理學變化，減少腎上腺素代謝產物及其功能[7-9]。

表1　兩組一般資料比較±s)

注：1 mm Hg=0.133 kPa

表2　兩組實驗室檢查指標比較±s)

注：hs-CRP=超敏C反應蛋白，SCr=血肌酐，UA=血尿酸，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

表3　不同其他特征CHD患者6-K-PGF1α水平比較

注：CHD=冠心病，6-K-PGF1α=6-酮前列腺素F1α

本研究結果顯示，合并糖尿病組6-K-PGF1α水平低于不合并糖尿病組，說明了CHD合并糖尿病患者的血管內皮功能受損較不合并糖尿病患者更嚴重，與MA等[1]的研究結果一致。MA等[1]研究也顯示，6-K-PGF1α能夠明顯抑制2型糖尿病大鼠的血小板活化和釋放反應，改善內皮功能障礙，抑制血小板介導的動脈血栓形成，減輕糖尿病相關的血管并發癥。提示6-K-PGF1α可能反映CHD患者的血管內皮功能。SHEN等[10]研究認為,6-K-PGF1α水平下降可能與細胞異常凋亡有關。本研究結果亦顯示，有高血壓、介入治療的CHD患者6-K-PGF1α水平分別低于血壓正常和未進行介入治療的CHD患者。這可能與長期高血壓加重血管內皮損害及介入治療術后血管內皮受損[11]有關。ZUO等[12]研究發現，高血壓腦出血患者6-K-PGF1α水平變化與激活炎性級聯凝血反應的阻斷，以及減少血腫周圍水腫的形成和繼發性損傷等機制有關。

本研究結果顯示，對于CHD不合并糖尿病患者，與6-K-PGF1α水平相關的因素依次為：冠狀動脈病變數、冠狀動脈嚴重病變數、收縮壓、hs-CRP水平；而對于CHD合并糖尿病患者，與6-K-PGF1α水平相關的因素依次為：冠狀動脈病變數、BMI、hs-CRP水平、TC水平。說明6-K-PGF1α水平受到冠狀動脈病變數、收縮壓、hs-CRP水平、冠狀動脈嚴重病變數、BMI、TC水平等多種心血管危險因素的影響，與臨床常見的代謝綜合征的各組分有關。臨床工作中要有針對性地進行個體化的治療、積極控制心血管危險因素，根據患者具體的臨床情況，采取全面、系統的防治措施。其中冠狀動脈病變數和hs-CRP水平是反復出現的與6-K-PGF1α水平相關的因素，這也是臨床工作中需要重點干預的靶點和目標。其中冠狀動脈病變數體現了CHD冠狀動脈病變的范圍或者程度，hs-CRP水平是動脈粥樣硬化及斑塊不穩定的標志物之一，從而推斷6-K-PGF1α水平可能反映動脈粥樣硬化、冠狀動脈狹窄范圍、冠狀動脈嚴重程度及動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。周琳等[13]研究也表明，PGI2水平與冠狀動脈病變支數及動脈硬化嚴重程度成反比，提示冠心病患者存在血管內皮細胞分泌血管活性物質的平衡失調。而KARAMAN等[14]研究顯示，對于代謝綜合征患者，不論是否存在胰島素抵抗，均出現過量的炎性因子表達。為拮抗血管收縮和炎性反應，代償合成6-K-PGF1α。代謝綜合征組分的組合與胰島素抵抗患者6-K-PGF1α水平升高，可以對抗血栓素A2導致的血管收縮、血小板聚集的作用和血管內皮功能障礙的發展。

本研究結果顯示，合并糖尿病組再住院率高于不合并糖尿病組。說明CHD合并糖尿病患者再住院風險增加。ANGIOLILLO等[15]研究也顯示，2型糖尿病是CHD患者預后不良的危險因素，是CHD患者血小板活化的獨立危險因素，尤其是對于吸煙、體質量超重的患者。所以對于CHD合并糖尿病患者也應該進行更加規范化的綜合治療，強化血糖、血脂、血壓達標，以期達到避免和減少MACE事件和再住院的目的。本研究結果亦顯示，發生MACE、再住院的CHD患者6-K-PGF1α水平低于無MACE發生以及未再住院的CHD患者。可見6-K-PGF1α的低水平可以作為CHD患者日后發生MACE及再住院的預測指標，究其原因，正如前面所述，可能由于這些患者6-K-PGF1α水平較低，提示血管內皮功能不良、血小板活化、冠狀動脈病變廣泛、斑塊不穩定有關。GLADKIKH等[16]研究顯示，6-K-PGF1α水平較低提示患者血管內皮細胞功能異常、血小板的活性相對增加、血管加壓活性升高，是糖尿病患者發生血管病變并發癥的可能機制之一。YU等[17]研究顯示，增加血小板磷脂中多不飽和脂肪酸的比例，可以減少血栓形成的潛在風險，如降低半胱氨酸和血栓素B2，升高6-K-PGF1α，這也對合理膳食提供了一定的依據。

總之，CHD 合并糖尿病患者6-K-PGF1α水平較低，臨床上應注重血管內皮功能、血小板活化、冠狀動脈病變、斑塊穩定性的綜合評價、規范治療和系統干預，以降低該類患者的再住院風險。

作者貢獻：王志軍、李立杰進行試驗設計與實施、撰寫論文、成文并對文章負責；周建芝、刁增利、黃宇玲進行試驗實施、評估、資料收集；劉鐵楠、李素新進行質量控制與審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Plasma 6-Ketoprostaglandin F1αLevel of Patients with Coronary Heart Disease Combined with Diabetes and Follow-up Studies

WANGZhi-jun,LILi-jie,ZHOUJian-zhi,DIAOZeng-li,HUANGYu-ling,LIUTie-nan,LISu-xin.DepartmentofCardiology,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Tangshan063000,China

Correspondingauthor:WANGZhi-jun,DepartmentofCardiology,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Tangshan063000,China;E-mail:wzj300@163.com

ObjectiveTo detect the level of plasma 6-Ketoprostaglandin F1α(6-K-PGF1α) of patients with coronary heart disease(CHD) combined with diabetes,and to investigate patients′ major adverse cardiovascular events(MACE) and occurrence of rehospitalization.Methods270 CHD patients,who were in North China University of Science and Technology Affiliated Hospital from July 2013 to June 2014,were selected.According to whether combined with diabetes,patients were divided into group combined with diabetes(n=134) and group without diabetes(n=136).The clinical condition of the patients was recorded,height,weight,blood pressure,heart rate were measured,and examinations of electrocardiogram,echocardiography,and coronary angiography were carried out.Blood routine,blood clotting function,biochemical indicators were examined.6-K-PGF1αlevel of patients in two groups was detected.Follow-up lasted for one year,MACE events and rehospitalization situation of patients in two groups were recorded.ResultsThe comparison of gender,interventional treatment,age,BMI,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,heart rate,number of coronary artery lesions,number of severe coronary lesions and levels of sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),serum creatinine(SCr),uric acid(UA),total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) between two groups were not significantly different(P>0.05).The 6-K-PGF1αlevel of patients in group combined with diabetes were significantly lower than that in group without diabetes(P<0.05).The number of coronary artery lesions,number of severe coronary lesions,hs-CRP level,systolic blood pressure presented a negative linear correlation with 6-K-PGF1αlevel(rvalue was-0.218,-0.155,-0.139,-0.120 respectively;P<0.05).For group combined with diabetes,the number of coronary artery lesions,BMI,hs-CRP level,TC level showed a negative linear correlation with 6-K-PGF1αlevel(rvalue was-0.194,-0.179,-0.146,-0.126 respectively;P<0.05);for group combined without diabetes,the number of coronary artery lesions,systolic pressure,hs-CRP level,number of severe coronary lesions manifested a negative linear correlation with 6-K-PGF1αlevel(rvalue was-0.241,-0.193,-0.176,-0.175 respectively;P<0.05).The occurrence rates of MACE in two groups were not significantly different(P>0.05);the rehospitalization rate of group combined with diabetes was significantly higher than that of group combined without diabetes(P<0.05).ConclusionThe 6-K-PGF1αlevel of CHD patients with diabetes is lower,while the risk of hospitalization again is increased.Therefore,CHD patients combined with diabetes should further strengthen anti-platelet therapy and protect vascular endothelial function.

Coronary disease;Diabetes mellitus;6-Ketoprostaglandin F1 alpha;Follow-up studies

2010年河北省衛生廳醫學科學研究重點課題計劃項目(20100474)

063000河北省唐山市，華北理工大學附屬醫院心血管內科(王志軍，李立杰，刁增利，黃宇玲，劉鐵楠，李素新)；華北理工大學校醫院(周建芝)

王志軍，063000河北省唐山市,華北理工大學附屬醫院心血管內科；E-mail：wzj300@163.com

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.25.009

2016-04-07；

2016-07-18)