托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的有效性及安全性

張　薇

成都市第一人民醫(yī)院兒科　成都　610041

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托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的有效性及安全性

張薇

成都市第一人民醫(yī)院兒科成都610041

目的探討托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的有效性及安全性。方法 選取80例癲癇患兒，隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組各40例，對(duì)照組給予托吡酯單藥治療，聯(lián)合組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用丙戊酸鈉治療。觀察2組療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療3個(gè)月時(shí)聯(lián)合組治療總有效率95.00%高于對(duì)照組80.00%(P<0.05)，治療6個(gè)月時(shí)2組治療總有效率分別為97.50%、87.50%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3、6個(gè)月時(shí)2組癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于治療前(P<0.01)，治療6個(gè)月癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于治療3個(gè)月(P<0.01)，治療3、6個(gè)月時(shí)聯(lián)合組癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于對(duì)照組(P<0.01)；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%，聯(lián)合組為15.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇可在短期內(nèi)減少癲癇發(fā)作頻率，未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，耐受性較好。

癲癇；托吡酯；丙戊酸鈉；兒童

癲癇是腦部神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致短暫、突然、反復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，可根據(jù)病因分為原發(fā)性與繼發(fā)性癲癇，原發(fā)性癲癇與遺傳因素等密切相關(guān)，繼發(fā)性癲癇病因較為復(fù)雜，外傷、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等病因多見(jiàn)。在我國(guó)癲癇發(fā)病率5‰左右[1]，且首次發(fā)病者以兒童及青春期多見(jiàn)，男性發(fā)病率高于女性，農(nóng)村發(fā)病率高于城市。目前以藥物治療為首選，少部分患者可通過(guò)手術(shù)治療，抗癲癇藥物治療需要長(zhǎng)期服藥，一般主張單藥治療為原則，治療有效率多在70%～80%[2-4]，近年來(lái)臨床報(bào)道聯(lián)合用藥治療癲癇相對(duì)可提高治療有效率[5-7]，但對(duì)癲癇兒童采用聯(lián)合用藥治療相對(duì)較少。本研究對(duì)癲癇兒童采用托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉進(jìn)行治療，旨在探討聯(lián)合用藥治療兒童癲癇的有效性及安全性，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1．1一般資料選取2012-06—2014-06我院診治的癲癇患兒80例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)年齡12歲以下；(3)在納入研究前4周內(nèi)無(wú)使用癲癇藥物治療史；(4)治療前3個(gè)月內(nèi)至少每月發(fā)作3次。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等重要臟器功能不全、泌尿系統(tǒng)疾病者；(2)存在顱腦占位性病變、血管畸形等因素；(3)納入研究前6個(gè)月內(nèi)有使用維生素C、抗酸劑、鈣劑、酸酐酶抑制劑者；(4)治療期間無(wú)法隨診者。隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組40例。對(duì)照組男27例，女13例；年齡2～11歲，平均(8.12±3.78)歲；病程1～8 a，平均(3.22±1.70)a；癲癇分類：嬰兒痙攣3例，簡(jiǎn)單部分發(fā)作11例，復(fù)雜部分發(fā)作9例，全身性發(fā)作17例。聯(lián)合組男29例，女11例；年齡2～10歲，平均(8.34±3.56)歲；病程1～6 a，平均(3.45±1.55)a；癲癇分類：嬰兒痙攣2例，簡(jiǎn)單部分發(fā)作13例，復(fù)雜部分發(fā)作9例，全身性發(fā)作16例。2組性別、年齡、病程、癲癇分類等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法對(duì)照組給予托吡酯(西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/片)單藥治療，初始劑量0.5 mg·kg-1·d-1，每周逐步增加服藥劑量，維持劑量在5.0～8.0 mg·kg-1·d-1，2次/d。聯(lián)合組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用丙戊酸鈉(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2 g/片)治療，初始劑量10.0～20.0 mg·kg-1·d-1，每周逐步增加服藥劑量5～10 mg/kg，直至達(dá)到滿意效果或患兒無(wú)法耐受為止。

1．3觀察指標(biāo)觀察治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月時(shí)患兒每月癲癇發(fā)作次數(shù)及用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況，定期監(jiān)測(cè)肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)變化。

1．4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[9]，以治療前3個(gè)月內(nèi)每個(gè)月患兒癲癇發(fā)作頻率為基線，對(duì)治療后每個(gè)月發(fā)作頻率進(jìn)行比較，進(jìn)行療效評(píng)定，分為完全控制、顯效、有效、無(wú)效，總有效率=(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2　結(jié)果

2．12組療效比較治療3、6個(gè)月時(shí)對(duì)照組治療總有效率為80.00%、87.50%，聯(lián)合組為95.00%、97.50%，治療3個(gè)月時(shí)聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.11，P<0.05)，治療6個(gè)月時(shí)2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.62，P>0.05)。見(jiàn)表1。2組治療6個(gè)月與3個(gè)月總有效率組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組χ2=0.82，聯(lián)合組χ2=0.00，P>0.05)。

表1　2組療效比較　[n(%)]

2．22組治療前后癲癇發(fā)作月均頻率比較治療3、6個(gè)月2組癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于治療前(對(duì)照組：治療3個(gè)月t=9.11，治療6個(gè)月t=13.75；聯(lián)合組：治療3個(gè)月t=15.91，治療6個(gè)月t=18.43；均P<0.01)，治療6個(gè)月癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于治療3個(gè)月(對(duì)照組t=3.82，聯(lián)合組t=3.01；均P<0.01)；治療3、6個(gè)月聯(lián)合組癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后癲癇發(fā)作月均頻率比較±s，次)

注：與治療前比較，*P<0.01；與治療前3個(gè)月比較，△P<0.01

2．32組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，嗜睡1例，感覺(jué)異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%；聯(lián)合組出現(xiàn)惡心3例，嗜睡1例，感覺(jué)異常1例，體質(zhì)變化1例，不良反應(yīng)發(fā)生率15.00%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.46，P>0.05)。

3　討論

兒童癲癇的發(fā)生主要與遺傳、圍生期因素、代謝障礙、中樞神經(jīng)感染等有關(guān)，可表現(xiàn)為四肢反復(fù)屈曲、牙關(guān)緊閉、口唇發(fā)紺等癥狀，癲癇的長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作也引起患兒自身及家屬長(zhǎng)期的社會(huì)負(fù)擔(dān)，社會(huì)角色弱化。如對(duì)癲癇患兒進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的治療，大部分患兒病情可得到控制，兒童癲癇的治療目前仍以藥物保守治療為主，用藥時(shí)要考慮到不同發(fā)育階段的特殊性[10]，考慮到對(duì)兒童生長(zhǎng)等影響，因此治療時(shí)多選用加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯等新型抗癲癇藥物[11]，但卡馬西平、丙戊酸鈉等傳統(tǒng)治療藥物也是臨床常用藥物，相比新型抗癲癇藥物具有不良反應(yīng)及藥物間相互影響較小的特點(diǎn)。

丙戊酸鈉是傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，是治療失神發(fā)作的首選藥物，也可應(yīng)用其他類型癲癇。丙戊酸鈉是γ-氨基丁酸增強(qiáng)劑及鈉通道阻滯劑，可通過(guò)多途徑對(duì)神經(jīng)興奮性與抑制進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)兒童常見(jiàn)的肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作等均能起到較好療效，單藥治療有效率可達(dá)70%～80%。托吡酯是含有磺胺基團(tuán)的單糖衍生物，其抗癲癇作用機(jī)制與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物作用機(jī)制并不相同，可通過(guò)拮抗紅藻氨酸/AMPA-谷氨酸受體、阻斷電壓依賴性鈉通道、增強(qiáng)GABA受體非苯二氮位點(diǎn)所在的GABA活性、阻滯高電壓依賴的鈣離子通道、抑制碳酸酐酶等途徑減少腦細(xì)胞異常放電及持續(xù)時(shí)間，起到抗癲癇作用[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[10，13]，托吡酯可治療多種類型兒童癲癇，根據(jù)ILAE治療指南、美國(guó)兒科癲癇治療專家共識(shí)，認(rèn)為托吡酯是治療全身強(qiáng)直-陣攣、肌陣攣發(fā)作的一線藥物，但用藥時(shí)要從低劑量開(kāi)始逐漸增加劑量。本研究對(duì)癲癇患兒采用托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉進(jìn)行治療，藥物劑量從小劑量開(kāi)始逐漸加量，直到患兒用藥達(dá)到滿意效果或無(wú)法耐受藥物為止，同時(shí)與單藥丙戊酸鈉治療患兒進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示治療3個(gè)月時(shí)聯(lián)合用藥的聯(lián)合組總有效率(95.00%)高于丙戊酸鈉單藥治療的對(duì)照組(80.00%)，但治療6個(gè)月時(shí)2組總有效率卻無(wú)明顯提高；3、6個(gè)月時(shí)2組癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于治療前，治療6個(gè)月癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于治療3個(gè)月，治療3、6個(gè)月時(shí)聯(lián)合組癲癇發(fā)作月均頻率明顯低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥可短期內(nèi)讓癲癇發(fā)作得到控制，明顯減少癲癇發(fā)作頻率，這對(duì)于控制病情及樹(shù)立家屬治療信心非常有利。丙戊酸鈉治療時(shí)不良反應(yīng)主要分布在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及血液系統(tǒng)等，托吡酯不良反應(yīng)主要分布在消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，包括嗜睡、感覺(jué)異常、食欲下降、體質(zhì)量減輕等，一般在停藥、藥物減量、對(duì)癥治療后癥狀可得到緩解及消失，不影響治療。本研究顯示2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可以看出聯(lián)合用藥未明顯增加不良反應(yīng)，耐受性較好。

綜上所述，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇可在短期內(nèi)減少癲癇發(fā)作頻率，未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，耐受性較好，但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)治療有效性未明顯提高。

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(收稿2015-08-12)

Efficacy and safety of topiramate combined with sodium valproate in the treatment of pediatric epilepsy

ZhangWei

DepartmentofPediatrics，theFirstPeople'sHospitalofChengdu，Chengdu610041，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of topiramate combined with sodium valproate in the treatment of epilepsy in children. Methods Eighty children with epilepsy were randomly assigned to control group and combination group，40 cases in each group．Besides topiramate for the two groups，the combination group received sodium valproate．The efficacies and adverse reactions of the two groups were observed．ResultsThree months after treatment，the total effective rate in the combination group was 95%，significantly higher than 80% in the control group(P<0.05)．Six months after treatment，the total effective rates of two groups were 97.5% and 87.5% respectively，which showed no statistical difference(P>0.05)．The frequencies of epileptic seizure monthly in the two groups were decreased both three and six months after treatment(P<0.01)，which was more obviously reduced six months after treatment than that three months after treatment(P<0.01)，and the combination group had less frequencies than the control group(P<0.01)．The incidences of adverse reactions of control group and combination group were 10% and 15%，which indicated no difference(P>0.05)．ConclusionTopiramate combined with sodium valproate can reduce short-term seizure frequency with less adverse reactions and better tolerance in children with epilepsy．

Epilepsy；Topiramate；Sodium valproate；Children

R742.1

A

1673-5110(2016)18-0006-03