血液灌流治療兒童過敏性紫癜療效的Meta分析

何　敏，黃燕萍，廉國利，吳紅艷

(西安交通大學醫學院第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710061)

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血液灌流治療兒童過敏性紫癜療效的Meta分析

何敏，黃燕萍，廉國利，吳紅艷

(西安交通大學醫學院第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710061)

目的評價血液灌流治療兒童過敏性紫癜的療效。方法檢索PubMed、Ovid、WebofScience、Embase、CochraneLibrary、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫，并輔以手工檢索，檢索時間均從建庫至2015年6月30日公開發表的血液灌流治療兒童過敏性紫癜的隨機對照試驗或臨床對照實驗，篩選符合標準的研究，應用Jadad評分法進行質量評價，使用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果共7篇文獻納入研究，其中隨機對照試驗(RCT)6篇，臨床對照試驗(CCT)1篇，研究對象共416例，其中血液灌流組216例，對照組200例。Meta分析結果顯示，血液灌流組與對照組縮短皮疹持續時間，其合并加權均數差(WMD)=-1.13(95%CI：-1.38～-0.87，P<0.00001)；縮短腹痛持續時間，其合并WMD=-1.23(95%CI：-1.46～-0.99，P<0.00001)；縮短關節腫痛持續時間，其合并WMD=-0.91(95%CI：-1.13～-0.70，P<0.00001)。結論血液灌流聯合藥物等支持治療能有效緩解兒童過敏性紫癜的臨床癥狀，但其療效需要大樣本、多中心、設計良好的RCT進一步驗證。

過敏性紫癜；血液灌流；兒童；Meta分析

[Abstract]ObjectiveTosystematicallyevaluatetheeffectsofhemoperfusion(HP)ontreatmentofchildhoodHenoch-Sch?nleinpurpura(HSP).MethodsAssistedwithhandwork,acomprehensivesearchwasperformedinwebdatabases,includingPubMed,Ovid,WebofScience,EmbaseCochraneLibrary,ChineseBiologicalMedicineDatabase(CMB),NationalKnowledgeInfrastructure(CNKI)ofChina,ChongqingVIPDatabaseandWanfangDatabasefromtheverybeginningtillJune30, 2015.Literaturesofrandomizedcontrolledtrials(RCT)orclinicalcontrolledtrials(CCT)aboutHSPtreatedwithHPwereevaluatedaccordingtoJadadStandardandMeta-analysiswasperformedusingReviewManager5.0software.ResultsSixRCTandoneCCTwereincludedinthisstudywith416cases,ofwhich216caseswereinHPgroupand200caseswereincontrolgroup.Theweightedmeandifference(WMD)ofdurationofskinlesionswas-1.13 (95%CI: -1.38--0.87, P<0.00001),theWMDofdurationofabdominalpainwas-1.23 (95%CI:-1.46--0.99,P<0.00001),andthatofdurationofjointpainswas-0.91 (95%CI:-1.13--0.70,P<0.00001).ConclusionThesupportivetherapycombiningHPanddrugscanrelieveclinicalsymptomsofchildhoodHSPeffectively,butlargescale,multi-centeredandwell-designedRCTsareneededtofurtherconfirmtheconclusion.

[Keywords]Henoch-Sch?nleinpurpura(HSP);hemoperfusion(HP);children;Meta-analysis

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura，HSP)是一種免疫球蛋白A(IgA)介導的全身性小血管炎，屬自身免疫性疾病。HSP臨床表現主要為特征性皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關節腫痛及腎臟損害，偶見顱內出血、DIC等。紫癜性腎炎(henoch-sch?nleinpurpuranephritis，HSPN)是HSP最嚴重的并發癥之一，也是兒科最常見的繼發性腎小球疾病，腎臟受累的程度是決定其預后的主要因素[1]。HSP的傳統治療主要包括對癥處理以及清除致敏因素，但對重癥HSP往往不能迅速逆轉其病情。近年來國內采用藥物治療聯合血液灌流(hemoperfusion，HP)治療兒童過敏性紫癜取得一定療效，但相關文獻較少，證據不足。本文通過循證醫學方法，對近年來國內外有關文獻資料進行Meta分析，進一步評價HP治療HSP的療效。

1材料與方法

1.1文獻檢索

1.1.1數據庫

PubMed，Ovid，WebofScience，Embase和CochraneLibrary，中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，中國期刊全文數據庫(CNKI)，中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫。檢索時間均為建庫時間開始至2015年6月30日。

1.1.2檢索策略

中文檢索詞：過敏性紫癜，血液灌流，兒童，臨床療效，臨床觀察；英文檢索詞：Henoch-Sch?nleinpurpura/HSPorallergicpurpura，hemoperfusion，Henoch-Sch?nleinpurpuranephritis/HSPN。

1.1.3文獻納入標準

1.1.3.1研究類型 國內外已發表和未發表的有關HSP血液灌流治療的隨機對照試驗(randomizedcontrolledtrial，RCT)和臨床對照試驗(clinicalcontrolledtrials，CCT)，語種不限。

1.1.3.2研究對象 年齡0～16歲，性別、種族和教育程度不限，符合HSP診斷標準[2-4]。排除患有明顯心肺疾病、結締組織病、內分泌代謝異常、原發性血小板減少性紫癜、凝血功能異常等出血性疾病。

1.1.3.3干預措施 血液灌流聯合藥物等常規治療為試驗組；藥物等常規治療為對照組。

1.1.3.4結局變量或療效判定指標 行血液灌流后皮疹、腹痛、關節痛等臨床癥狀緩解使時間，血液灌流治療前后IgA、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)檢測指標下降差值。

1.1.4文獻排除標準

①包括成人RCT；②重復收錄的文獻；③文獻質量嚴重偏倚的RCT或臨床對照試驗；④計數資料、計量資料數據不明確；⑤文獻未設對照組；⑥治療組除血液灌流外同時使用其他血液凈化方法。

1.2方法

1.2.1資料提取

參考Cochrane協作網推薦方法編制資料提取表，由2名研究者獨立提取資料，交叉核對，有不一致觀點通過討論解決。提取資料包括：①文獻的基本特征，包括文題、年份、出處、研究者姓名等；②納入文獻研究對象的基本特征、干預措施和結局指標。

1.2.2文獻質量評價

納入試驗的方法學質量證據水平按Jadad量表進行評價，描述隨機分配方法、隨機分配隱藏、盲法、盲法方案、有無失訪或退出，是否采用意向性分析等方面，每個方面1分，得分≥3分為高質量文獻，<3分為低質量文獻。

1.2.3偏倚狀況分析

用漏斗圖檢驗是否有發表偏倚。

1.3統計學方法

采用RevMan5.0進行Meta分析。對于計數資料，效應指標選取相對危險度(RR)及其95%CI表示臨床療效指標。判斷異質性采用Q檢驗，P≥0.1認為研究間效應量相同，無異質性；P<0.1認為研究間存在異質性。當研究間不存在異質性時以固定效應模型(mantelhaenszel法)進行描述，如存在異質性則采用隨機效應模型(DerSimonianandLaird法)。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

按制定的檢索策略，共檢出HSP應用常規治療聯合血液灌流治療的文獻共20篇，其中西文1篇(英文文獻)，中文19篇，經閱讀標題、摘要或全文，最后篩選出符合納入標準的有7篇中文文獻，其中RCT6篇，CCT1篇，具體內容見表1。

表1　納入7篇文獻相關信息

2.2研究對象

共納入了416例研究對象，其中HP治療組216例，對照組200例，平均研究對象樣本量59.4例(23～136例)。

2.3文獻方法學質量評價

①隨機方法：6篇文獻有“隨機”字樣，其中2篇采用隨機數字法，其余無具體隨機方法；②分配方案隱藏及依從性：均未描述；③盲法：僅1篇文獻采用盲法；④基線情況：除2篇未交代，5篇提到基線相似性，試驗組/對照組可比性的說明不充分；⑤失訪或退出：均未提及。采用Jadad評分標準對每篇文章的方法學質量進行評價，均低于3分，屬低質量文獻。

2.4干預措施

7篇文獻中試驗組均行血液灌流治療2～2.5h，連續治療2～3d，其中1篇采用隔日療法。對照組采用抗過敏、抗凝、解痙、激素抗炎等藥物治療。

2.5Meta分析結果

2.5.1皮疹消退時間的Meta分析

6篇文獻提供皮疹消退時間均為計量資料，提取歸納數據，計算加權均數差(weightedmeandifference，WMD)及其95%CI。異質性檢驗示：I2=22%，P=0.27，χ2=6.44，df=5，表明納入研究沒有異質性，使用固定效應模型進行合并，合并WMD=-1.13，95%CI：-1.38～-0.87。總體效應檢驗，Z=8.70，P<0.00001，結果有統計學意義，見圖1。森林圖位于中線左側，HP組比常規治療組縮短皮疹持續時間。

每個圓點代表一項隨機或臨床對照研究，圓點與中央的垂線的垂直距離代表各研究偏倚大小，上述6項研究呈非對稱分布，可能存在發表偏倚，見圖2。

圖1HP組與對照組皮疹消退時間(d)的森林圖

Fig.1Forestplotofdisappearingtime(d)ofskinlesionsinHPgroupandcontrolgroup

圖2　6項研究發表偏倚的漏斗圖

2.5.2腹痛緩解時間的Meta分析

6篇文獻提供腹痛緩解時間均為計量資料，提取歸納數據，計算WMD及其95%CI。異質性檢驗示：I2=56%，P=0.04，有異質性，去除樣本量較小的文獻[張建]后異質性檢驗示：I2=35%，P=0.19，χ2=6.14，df=4，使用固定效應模型進行合并，合并WMD=-1.23，95%CI：-1.46～-0.99。總體效應檢驗，Z=10.11，P<0.00001，結果有統計學意義，見圖3。森林圖位于中線左側，HP組比常規治療組縮短腹痛時間。

圖3HP組與對照組腹痛緩解時間(d)的森林圖

Fig.3Forestplotofrelievingtime(d)ofabdominalpaininHPgroupandcontrolgroup

2.5.3關節腫痛緩解時間計量資料的Meta分析

4篇文獻提供關節腫痛緩解時間均為計量資料，提取歸納數據，計算WMD及其95%CI。異質性檢驗示：I2=25%，P=0.26，χ2=3.98，df=3，同質性好，使用固定效應模型進行合并，合并WMD=-0.91，95%CI：-1.13～-0.70。總體效應檢驗，Z=8.27，P<0.00001，結果有統計學意義，見圖4。森林圖位于中線左側，HP組比常規治療組縮短關節腫痛時間。

圖4HP組與對照組關節腫痛緩解時間(d)的森林圖

Fig.4Forestplotoftherelievingtime(d)ofjointpainsinHPgroupandcontrolgroup

2.5.4血IgA、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等檢測值異質性檢驗

血IgA、IL-6、TNF-α等檢測值異質性檢驗I2均大于75%，P值均小于0.1，存在明顯異質性，不能進行合并分析。

3討論

3.1兒童過敏性紫癜特征

HSP為兒童常見病，好發于3～14歲，發病季節以每年9月至次年3月為高峰。國外報道發病率為(10～30)/10萬[12]，我國一項多中心調查結果顯示73.4%患兒為起病4周內出現腎損害，96.7%患兒為起病6個月內出現腎損害[13]。HSP發病機制尚不完全清楚，目前認為IgA免疫復合物介導的系統性血管炎是HSP的基本特征[14-15]，Th1、Th2細胞平衡異常和體液免疫功能紊亂發揮著關鍵作用[16]。HSP的臨床癥狀表現主要為皮膚紫癜、腹痛、關節腫痛、腎臟損害等，嚴重者表現為皮膚出血、壞死，消化道出血，肉眼血尿及蛋白尿等。在兒童泌尿系統疾病中HSPN的發病率僅次于腎病綜合征和急性腎小球腎炎，約2%的HSPN患兒會發展成終末期腎病[17]。HSP的治療目前尚無清除HSP免疫復合物和炎性因子的有效藥物，激素及免疫抑制劑雖可抑制其產生，但起效時間緩慢，不能迅速發揮作用。

3.2血液灌流療效

近年來，國內采用血液灌流治療兒童重癥HSP的研究逐漸增多，文獻報道HP可迅速清除體內過多的炎性介質，使病情快速緩解。郭妍南等[18]報道HP組較對照組可顯著減輕臨床癥狀，減少復發，且復發后癥狀體征較輕，藥物治療緩解快，同時患兒血lgA、TNF-a、IL-1β、IL-6水平HP組較對照組明顯下降。Chen等[19]研究提示HP組腹痛及關節痛癥狀較對照組明顯好轉，血清IgA、IL-6、TNF-α水平明顯下降，但兩組復發情況無差異。血液灌流的基本原理是通過吸附劑樹脂的強大吸附作用進行血液吸附，清除抗體及免疫復合物，降低炎癥介質對血管的損害[20]。本文中圖表1、3、4提示血液灌流組皮疹、腹痛、關節腫痛緩解時間較對照明顯縮短，均有統計學差異，與血液灌流能能快速降低血液中各種炎性介質的水平有關，故HP治療較對照組能顯著改善臨床癥狀，縮短病程。但本文納入評價的研究中，血清IgA、IL-6、TNF-α等檢測值存在明顯異質性，可能與血液灌流方案、檢測方法、檢測時間、試劑不同等造成系統誤差有關，因此不能進行合并評價。

3.3本文局限性

本文同時存在以下局限性：①納入研究的文獻質量較差，納入的7篇文獻，均未提及分配隱藏，只有2篇文獻說明隨機具體的方法，1篇提及“雙盲”，因此隨機的可靠性難以判定。在基線情況方面，7篇納入的文獻中，有2篇未提供兩組資料的年齡、性別、臨床癥狀、病程長短等是否有差異，敘述兩組資料具有可比性缺乏可信度。納入的RCT均無隨訪，無法評估其腎損害的遠期療效。其中有1篇文獻納入的試驗按照病人或家屬的意愿分組，存在選擇偏倚；②從漏斗圖可看出本研究存在發表偏倚，發表偏倚對系統評價結果的真實性和可靠性有很大影響，特別是納入研究以小樣本為主時，可使系統評價的效應合并值被高估；③本系統評價未檢索到其他語種的RCT，可能造成分布偏倚；④納入研究數量少，文獻質量不高，論證強度受到影響。

綜上所述，Meta分析結果顯示血液灌流可明顯緩解HSP患者的臨床癥狀，但由于納入研究質量普遍較低，降低了上述結論的可靠性，可能存在一定的偏倚，因此需設計合理、執行嚴格、多中心大樣本且隨訪時間足夠的隨機對照試驗進一步驗證其療效。

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[專業責任編輯：肖延風]

Effects of hemoperfusion on treatment of childhood Henoch-Sch?nlein purpura: a Meta-analysis

HE Min, HUANG Yan-ping, LIAN Guo-li, WU Hong-yan

(Department of Pediatrics, First Affiliated Hospital of Medical College, Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

2015-07-22

何敏(1979-)，女，主治醫師，碩士研究生，主要從事小兒腎臟及免疫學疾病的臨床診治及研究。

黃燕萍，教授/主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.004

R725

A

1673-5293(2016)01-0010-04