早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的影響因素分析

吳雅娟，呂慶鵬，李翠霞

(佛山市南海區第二人民醫院，廣東 佛山 528200)

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早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的影響因素分析

吳雅娟，呂慶鵬，李翠霞

(佛山市南海區第二人民醫院，廣東 佛山 528200)

目的分析影響早產兒胃腸外營養(PN)相關性膽汁淤積的相關因素，為臨床干預提供理論依據。方法回顧性分析自2010年1月至2014年4月在佛山市南海區第二人民醫院進行PN治療的146例早產兒相關資料，按照是否發生膽汁淤積分為對照組(未出現膽汁淤積，n=110例)與觀察組(出現膽汁淤積，n=36例)，比較兩組患者出生體重、PN持續時間、禁食時間、住院時間、PN營養液配比、感染、抗生素、機械通氣等情況。結果兩組患兒出生體重、PN持續時間、禁食時間、糖熱卡比、氨基酸熱卡比、脂肪乳酸熱卡比、奶熱卡比、總熱卡比較差異有統計學意義(t值分別為5.469、12.921、14.802、8.156、9.217、10.108、19.982、14.698，均P<0.05)；感染發生率及機械通氣率比較差異有統計學意義(χ2值分別為4.105、4.891，均P<0.05)。多重逐步進入Logistic分析，結果表明PN持續時間長(OR=2.147，95%CI：1.040～3.807)，禁食時間長(OR=2.751，95%CI：1.970～4.408)、高葡萄糖熱卡比(OR=2.433，95%CI：1.583～3.901)、高脂肪乳熱卡比(OR=2.907，95%CI：2.072～5.833)、高氨基酸熱卡比(OR=2.779，95%CI：2.018～4.540)、機械通氣(OR=1.511，95%CI：1.067～3.908)及感染(OR=1.275，95%CI：1.021～3.460)是早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的危險性因素，而高出生體重(OR=0.672，95%CI：0.070～0.759)則為保護性因素。結論早產兒膽汁淤積危害患兒的生命健康，臨床醫師在對早產兒進行PN時應控制早產兒感染、機械通氣的使用、早日開奶，減少PN持續時間，且注意PN營養液的合理配比。

早產兒；胃腸外營養；膽汁淤積；危險因素

[Abstract]ObjectiveToanalyzetherelatedfactorsofparenteralnutritionassociatedcholestasisinpreterminfantandtoprovidetheoreticalbasisforclinicalintervention.MethodsRetrospectiveanalysiswasconductedonhospitalizationdataof146preterminfantsreceivingparenteralnutrition(PN)inSecondPeople’sHospitalofNanhaiDistrictduringJanuary2010toApril2014.Thecasesweredividedintocontrolgroup(withoutcholestasis,n=110)andobservationgroup(cholestasis,n=36),andtheywerecomparedinbirthweight,PNduration,fastingtime,hospitalizationlength,PNnutrientsolutionratio,infection,antibioticsandmechanicalventilation.ResultsThereweresignificantdifferencesbetweentwogroupsinbirthweight,PNduration,fastingtime,sugarcaloriesratio,aminoacidcaloriesratio,fatlacticacidcaloriesratio,milkcaloriesratio,andtotalcaloriesratio(tvaluewas5.469, 12.921, 14.802, 8.156, 9.217, 10.108, 19.982and14.698,respectively,allP<0.05).Thedifferencesininfectionincidenceandmechanicalventilationrateweresignificantbetweentwogroups(χ2valuewas4.105and4.891,respectively,bothP<0.05).MultiplestepwiseLogisticanalysisshowedthatlongdurationofPN(OR=2.147, 95%CI:1.040-3.807),longfastingtime(OR=2.751,95%CI:1.970-4.408),highglucosecaloriesratio(OR=2.433, 95%CI:1.583-3.901),highfatlacticacidcaloriesratio(OR=2.907,95%CI: 2.072-5.833),highaminoacidcaloriesratio(OR=2.779,95%CI: 2.018-4.540),mechanicalventilation(OR=1.511,95%CI:1.067-3.908)andinfection(OR=1.275, 95%CI: 1.021-3.460)wereriskfactorsofprematureinfantswithparenteralnutritionassociatedcholestasis,whilehighbirthweightwastheprotectivefactor(OR=0.672,95%CI: 0.070-0.759).ConclusionCholestasisinpreterminfantsthreatenslifeandhealthofthem.Cliniciansshouldcontrolinfection,theuseofmechanicalventilation,andopeningofmilkasearlyaspossible.PNdurationneedstobereducedandPNnutrientsolutionshouldbematchedreasonably.

[Keywords]preterminfants;parenteralnutrition;cholestasis;riskfactors

伴隨著現代醫療技術的不斷進步，早產兒的存活率逐漸提升。胃腸外營養(parenteralnutrition，PN)已成為新生兒重癥監護的重要治療方法，可有效挽救早產兒的生命，改善并促進其正常生長發育。但由于早產兒胃腸道功能尚未發育完全，且出生后常合并有窒息、感染、出血、導管未閉等并發癥狀[1-2]，限制了胃腸內營養物質的吸收。胃腸外營養相關性膽汁淤積綜合征(parenteralnutrition-associatedcholestasis，PNAC)是早產兒常見的并發癥之一，可引起肝臟細胞受損、肝纖維化，甚至肝衰竭，嚴重危害早產兒的生命健康。目前對于PNAC的發病原因及機制尚不明確，報道顯示導致PNAC的發病因素眾多。本文分析了早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的相關因素，目的在于日后對早產兒合理應用胃腸外營養，以減少早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的發生，為合理實施胃腸外營養、避免感染、縮短機械通氣的使用、早開奶，減少PNAC的發生提供有效依據。

1資料與方法

1.1一般資料

將2010年1月至2014年4月收治在佛山市南海區第二人民醫院新生兒監護病房實施了胃腸外營養的146例早產兒作為研究對象。其中PNAC的診斷標準為[3]：PN在14d以上，查患兒膽紅素>1.5mg/dL或患兒直接膽紅素水平為總膽紅素的50%以上，且排除其它原因所引發的膽汁淤積性疾病。將確診發生PNAC的36例患兒納入觀察組，其余110例早產兒納入對照組。

1.2患兒的納入與排除標準

納入標準：①所有早產兒胎齡均為34周以下，住院期間PN持續時間超過14d；②PN應用前肝功能正常；③所有患兒均資料齊全。

排除標準：①非早產兒，及PN持續時間≤14d；②未能明確診斷是否為PNAC的早產兒；③資料不全的早產兒；④伴有消化道畸形、其他原因引起的膽汁淤積性疾病或有外科手術史者。

1.3胃腸外營養方法

所有早產兒出生后24～72h進行PN營養液靜脈輸注。開始液體量為80mL·kg-1·d-1，后每日按10mL·kg-1·d-1逐漸增加。PN營養液配方為20%中長鏈脂肪乳、小兒復方氨基酸、葡萄糖、電解質、水溶性維生素和脂溶性維生素。脂肪乳及氨基酸的初始劑量為1.0g·kg-1·d-1，后依據耐受情況逐日增加1.0g·kg-1·d-1，直至3g·kg-1·d-1，葡萄糖初始劑量為3～4g·kg-1·d-1，后依據耐受情況增至16～18g·kg-1·d-1，PN的持續性靜脈輸注經由喂養輸液泵持續均勻輸入。

1.4統計學方法

2結果

2.1單因素分析

根據文獻檢索[2-3]，納入以下變量進行比較，觀察組與對照組患者在出生體重、PN持續時間、禁食時間、糖熱卡比、氨基酸熱卡比、脂肪乳酸熱卡比、奶熱卡比、總熱卡及感染發生率、機械通氣率與對照組比較差異有統計學意義，均P<0.05。比較兩組住院時間、性別構成比、剖宮產率、喂養耐受率、動脈導管閉合率差異無統計學意義，均P>0.05,見表1。

2.2多重Logistic回歸分析

根據文獻檢索及結合臨床意義對需研究的變量進行分類[2-3]，根據入選和排除標準，最終以下變量被納入Logistic回歸模型中進行分析，其中，早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的多重Logistic回歸分析結果表明PN持續時間長、禁食時間長、高葡萄糖熱卡比、高脂肪乳熱卡比、高氨基酸熱卡比、機械通氣及感染均為早產兒PNAC的危險因素，而高出生體重為保護性因素(均P<0.05)，見表2。

計量變量觀察組(n=36)對照組(n=110)t/χ2P胎齡(w)30.8±1.832.6±1.90.8640.469出生體重(g)1436.9±207.41786.9±246.25.469<0.001PN持續時間(d)33.1±9.524.9±8.612.921<0.001禁食時間(h)54.3±16.523.9±9.314.802<0.001住院時間(d)42.9±10.843.1±11.50.3160.842葡萄糖熱卡比(%)28.9±14.619.4±8.98.156<0.001氨基酸熱卡比(%)7.9±4.14.6±2.19.217<0.001脂肪乳熱卡比(%)17.9±8.210.8±6.110.108<0.001奶熱卡比(%)45.3±22.665.2±18.619.982<0.001總熱卡(Kcal)6095±26497418±279914.698<0.001性別(男)20(55.56)51(46.36)0.9170.338感染率14(38.89)24(21.82)4.1050.043剖宮產率6(16.67)28(25.45)1.1730.279喂養耐受率19(52.78)46(41.82)1.3190.251機械通氣率15(41.67)25(22.73)4.8910.027動脈導管閉合率7(19.44)16(14.55)0.4900.484

表2影響早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的多重Logistic分析

Table 2　Multivariate Logistic analysis of parenteralnutrition associated cholestasis in preterm infants

3討論

3.1胃腸外營養相關性膽汁淤積綜合征的發病率

新生兒胃腸外營養多應用于胃腸道畸形、低出生體重兒、呼吸衰竭、發育不成熟的新生兒，靜脈營養配合胃腸道喂養可有效刺激新生兒的胃腸道激素的釋放，加快胃腸道代謝及腸道功能的成熟。目前伴隨著PN于新生兒的廣泛開展，并發癥日漸增多，主要并發癥包含代謝不均、血栓栓塞、PNAC及敗血癥，PNAC為新生兒長期PN最常見的并發癥。以往關于PNAC的報道發病率在不同文獻中報道差異較大，可達7.4%～84%[3]。隨后，研究表明關于PNAC發病率存在差異性的影響因素也較多，包括不同的研究對象(早產兒、足月兒或年齡較大兒童)、肝功能損害判斷、患兒的基礎疾病狀況等[2-3]。

3.2胃腸外營養相關性膽汁淤積綜合征的發病相關因素

PNAC發病相關因素及病理基礎機制尚不明確，相關研究顯示，PNAC可能與早產、低出生體重、感染、窒息、生產方式、PN營養液配比等有關[4-5]。國外學者Hsieh等(2009年)針對新生兒PNAC的危險因素進行大樣本的回顧性分析發現，小胎齡、低體重為PNAC的危險性因素，小胎齡新生兒的膽酸代謝功能并不完善，在腸道細菌的作用下，容易造成毒性膽酸，且由于小胎齡兒胃腸道的屏障功能低下，免疫系統尚未完善，易引發胃腸道細菌的移位，造成肝細胞及膽管受損，引發膽汁淤積的發生。本研究提示引發早產兒膽汁淤積的危險因素有PN持續時間長，禁食時間長、高葡萄糖熱卡比、高奶熱卡比、高脂肪乳熱卡比、高氨基酸熱卡比、機械通氣及感染，李艷華等[6]的研究認為PN持續時間、脂肪乳累積量及每日最高用量、氨基酸用量及每日最高用量、感染及低體重等為PNAC的危險性因素，與本文結果較相似，而楊慧等[7]的研究則表明經口喂養提供熱卡比率高是該類疾病患兒的保護因素，本研究認為高出生體重為保護性因素。

3.3胃腸外營養相關性膽汁淤積綜合征的發病機制

3.3.1胃腸外營養持續時間

PN的持續性時間越長，胃腸道缺乏有效的刺激，導致胃腸道激素水平下降，膽囊收縮素、胰泌素、胃動力素及胃泌素分泌量下降，從而致使膽囊收縮能力下降，膽囊擴張，膽汁流動性及胃腸動力功能下降，在早產兒腸道細菌移位的作用下，細菌停留時間過長，容易引發內源性感染的發生。國外學者Salvador等[8]在對PN患兒進行尸檢后發現，PN持續時間低于2周的患兒，很少有膽汁淤積或淤積程度很輕，而PN超過6周的患兒，則有明顯的膽汁淤積發生，且伴隨著膽管增生發生。

3.3.2禁食時間

早產兒在禁食時間內，缺乏足夠的食物刺激，容易引發胃腸道功能減退，胃腸激素(如：胰高血糖素、胃泌素和胰升糖素等)的分泌量減少，膽囊的收縮功能出現下降，膽汁酸的合成、分泌及轉運功能性障礙，引發膽汁淤積。另外禁食將引發胃腸功能蠕動下降，胃腸動力不足，導致黏膜萎縮變薄，胃腸道的免疫防御功能低下，加速小腸細菌的生長及易位，刺激淋巴和巨噬細胞產生IL-1、TNF-γ等細胞因子影響分泌膽汁過程中的離子轉運，而進一步加重膽汁淤積[7-8]。

3.3.3葡萄糖熱卡比

過量的葡糖糖經由肝臟轉為為甘油三酯，加重肝臟的負擔，且葡萄糖的濃度越高，將刺激胰島素的釋放量增加，導致脂肪于肝臟內堆積，引發膽汁的淤積。

3.3.4脂肪乳熱卡比

PN營養支持中過多的脂肪可能引發肝臟脂肪變性，這可能與脂肪乳中部分肝臟毒性成分及過多的脂肪乳提供了大量的機體炎癥反應底物，進而增加了肝臟的損傷有關，另外該研究中的脂肪乳配方含有豆乳，豆乳中富含有ω-6成分，該成分將減少膽汁的分泌量，引發肝臟的損傷[9]。

3.3.5氨基酸熱卡比

長期大量的氨基酸的攝入影響膽汁分泌，直接導致膽汁淤積，且本研究PN營養液中的氨基酸為18氨基酸，缺乏促進膽汁流動及對抗石膽酸毒性的牛磺酸，易引發PNAC。

3.3.6機械通氣

機械通氣時間≥3d，可造成新生兒呼吸道功能屏障作用消失，引發新生兒深部真菌性感染[10]，而深部真菌感染可侵襲新生兒的多組織器官，如：腦、肝、腎等，對肝臟的侵襲將引發內毒素的產生、肝酶活性降低，引發膽汁淤積。

3.3.7感染

胃腸外營養的實施需通過靜脈通路實現，而靜脈通路則增加了新生兒感染的危險，感染引發膽汁淤積的原因主要有：感染可引發肝酶的活性異常，內毒素的產生可抑制肝細胞膜上的鈉泵的活性，引發肝細胞的水腫，進而抑制了肝細胞對膽酸的轉運及攝取；另外感染所產生的內毒素可誘發TNF、TGF-β和刺激干擾素γ等細胞因子的大量釋放，間接損傷肝實質，而肝內庫普弗細胞不足以清楚內毒素，導致內毒素聚集肝內損傷肝細胞，進一步使肝臟膽汁分泌量減少，引發膽汁淤積；最后病毒性感染，如巨細胞病毒、單純皰疹病毒亦可引發游膽型肝炎，引發膽汁淤積[7,10]。

3.3.8出生體重

低出生體重早產兒的胃腸分泌、消化吸收及免疫功能發育并不完善，腸道屏障及免疫功能尚未完全建立，肝酶及轉運蛋白發育尚未成熟，膽囊收縮能力較差，膽紅素的肝腸循環相對低下，從而影響膽汁酸的形成、分泌與排泄，容易引發PNAC。國內學者王陳紅等[11]對PN超過14d早產兒研究發現，膽汁淤積發生以極低出生體重及超低出生體重兒為主。

綜上所述，早產兒膽汁淤積嚴重危害新生兒的生命健康，本研究提示引發早產兒膽汁淤積的危險因素有PN持續時間長，禁食時間長、高葡萄糖熱卡比、高奶熱卡比、高脂肪乳熱卡比、高氨基酸熱卡比、機械通氣及感染，而高出生體重為保護性因素。臨床新生兒科醫師在對早產兒進行PN靜脈輸注時應做到控制早產兒感染、機械通氣的使用、早日開奶，減少PN持續時間，且注意PN營養液的合理配比。

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[專業責任編輯：艾婷]

Influencing factors of parenteral nutrition associated cholestasis in preterm infant

WU Ya-juan, LYU Qing-peng, LI Cui-xia

(Second People’s Hospital of Nanhai District, Guangdong Foshan 528200, China)

2015-04-01

吳雅娟(1978-)，女，副主任醫師，主要從事小兒內科的疾病診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.018

R722

A

1673-5293(2016)01-0052-03