米索前列醇配伍戊酸雌二醇在宮腔鏡術前的應用研究

趙玲娥，杜進龍，陳麒翔，高娟娟

(華亭縣人民醫院婦產科，甘肅 平涼744100)

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米索前列醇配伍戊酸雌二醇在宮腔鏡術前的應用研究

趙玲娥，杜進龍，陳麒翔，高娟娟

(華亭縣人民醫院婦產科，甘肅 平涼744100)

目的探討絕經婦女宮腔鏡術前應用戊酸雌二醇聯合米索前列醇的作用。方法前瞻性研究2010年12月至2014年1月華亭縣人民醫院行宮腔鏡檢查的102例絕經婦女，根據隨機數字表法分為3組，A組(34例)給予米索前列醇聯合戊酸雌二醇，B組(34例)僅給予米索前列醇，C組(34例)不做任何處理。觀察手術指標、治療前后雌激素水平、子宮內膜厚度以及不良反應。結果A組手術時間和出血量均顯著少于B和C組(t值分別為3.29、6.47、6.10、10.42，均P<0.05)，B組手術時間和出血量均顯著少于C組(t值分別為5.89、5.44，均P<0.05)。A組宮頸軟化程度、疼痛評估均顯著優于B和C組(χ2值分別為3.61、10.59、2.87、3.36，均P<0.05)，B組宮頸軟化程度、疼痛評估宮頸軟化程度均顯著優于C組(χ2值分別為6.98、2.75，均P<0.05)，治療后A組E2水平和子宮內膜厚度均大于B和C組(t值分別為5.32、5.02、8.79、9.50，均P<0.05)。A組術中不良反應少于C組(1例vs8例)，3組不良反應相比，差異具有統計學意義(P=0.03)。結論絕經期婦女行宮腔鏡術前應用米索前列醇聯合戊酸雌二醇，有利于宮頸軟化，減少手術時間和術中出血量，增加雌激素水平和子宮內膜厚度，并減少不良反應發生。

米索前列醇；戊酸雌二醇；宮腔鏡；雌激素；不良反應

[Keywords]misoprostol;estradiolvalerate;hysteroscope;estrogen;adversereaction

目前宮腔鏡已廣泛用于子宮內膜病變的診斷和治療，因其術前常規需要擴張宮頸口，而絕經后女性由于卵巢功能衰退，雌激素水平減低，導致其子宮和宮頸均萎縮、變硬，宮頸管及子宮內外口狹窄，使得宮腔鏡進入宮腔操作困難，同時增加了子宮出血、穿孔等并發癥的風險。自1985年起，前列腺素類藥物常用于宮腔鏡術前促宮頸軟化，由于絕經后女性缺乏雌激素，使得此類藥物宮頸軟化作用欠佳，而聯合小劑量雌激素藥物可增加子宮頸腺體分泌，軟化宮頸口，使子宮內膜腺體和間質增生，增加內膜的厚度和耐受性，降低子宮穿孔的發生[1]。本研究旨在探討米索前列醇配伍戊酸雌二醇片在絕經婦女宮腔鏡手術前促宮頸軟化中的療效及安全性。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2010年12月至2014年1月在華亭縣醫院擬行宮腔鏡手術的102例絕經后女性為研究對象，根據隨機數字表法分為A組、B組和C組，每組34例，3組患者患者年齡、體重指數、絕經年限、孕史以及分娩史比較，差異不具有統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會同意，全部患者簽署知情同意書。

表1　3組患者的一般資料比較

1.2納入及排除標準

納入標準：①絕經年限>1年；②無行宮腔鏡禁忌癥；③無米索前列醇、雌激素使用禁忌癥；④無藥物過敏史。排除標準：①既往無乳腺癌或婦科惡性腫瘤史；②乳腺小葉增生或包塊；③凝血功能障礙；④青光眼；⑤嚴重的心血管、肝、腎和血液疾病；⑥精神病史；⑦近期口服甾體激素類藥物(目前行激素治療)。

1.3用藥方法

A組(34例)：術前連續口服戊酸雌二醇片3mg/d，連續7d，于宮腔鏡術前2h陰道放置米索前列醇片400μg；B組(34例)：僅于宮腔鏡術前2h陰道放置米索前列醇片400μg；C組(34例)：不做任何處理[1]。

1.4宮腔鏡檢查方法

應用OlympusOES4 000宮腔鏡系統，配備電視顯像系統。宮腔鏡外鞘為4.5mm，無需擴宮，外鞘為6.5mm需擴宮至6.5～7.5mm，方可置入宮腔鏡，配備活檢鉗、剪刀、異物鉗等器械，用于活檢或取異物。操作過程：取膀胱截石位，需同時行腹部B超監測者膀胱貯尿，常規消毒外陰、陰道、宮頸，宮頸鉗夾持宮頸前唇，探宮腔深度及方向，置入4.5mm宮腔檢查鏡，以5%葡萄糖作為膨宮介質，膨宮壓力保持在13～16kPa，按常規順序依次檢視子宮底，雙側子宮角及輸卵管開口，子宮腔的前、后、左、右壁；觀察子宮腔的形態、內膜厚度及色澤、有無出血及占位性病變，帶有宮內節育器(intrauterinedevice，IUD)者觀察IUD的位置、外形與宮腔是否相當，及其四周內膜情況，然后緩慢退出鏡體觀察子宮頸管。檢查中需進行定點活檢或全面診刮、子宮內膜息肉摘除及刮除，斷裂及殘留IUD在宮腔鏡下直視取出者，擴宮至7.5mm再進行相應操作，組織標本均送病理檢查。

1.5觀察指標

1.5.1一般檢測指標

宮頸軟化程度標準：①軟化：9mm擴張器無阻力地自由出入子宮頸內口；②部分軟化：7mm擴張器可順利通過宮頸口，9mm擴張器稍有阻力；③軟化欠佳：宮口緊，需從5mm擴張器進行擴宮，進出宮口有緊張感[2]。

術中評估疼痛采用模擬疼痛程度分級法(visualanaloguescale，VAS)，疼痛評分標準0～10分。0～3分以下：輕度疼痛，能忍受；4～6分：中度疼痛，尚能忍受；7～10分：重度疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠[3]。

1.5.2治療前后其他檢測指標

對比兩組治療前及治療后(術后14d)的雌二醇(estradiol，E2)水平，使用全自動化學發光免疫分析儀檢測；行陰道超聲檢查兩組治療前及治療后(術后14d)的子宮內膜厚度。

1.5.3術中并發癥

術中有無出血、子宮穿孔、其他臟器損傷、空氣栓塞等并發癥。

1.5.4隨訪

術后14d患者門診復查，告知病理結果，再次評估有無下腹痛、陰道出血等癥狀，陰道超聲檢查內膜厚度。

1.6統計學方法

采用SPSS20.0進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，3組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用Bonferroni法；計數資料采用百分比表示，3組間比較采用比較χ2檢驗和Fisher確切概率法，進一步兩兩比較采用卡方分割，等級資料比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗，進一步兩兩比較采用擴展的t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1宮腔鏡檢查目的比較

3組納入患者宮腔鏡檢查目的之間比較，無統計學差異(均P>0.05)，見表2。

表2　3組宮腔鏡檢查目的[n(%)]

2.2手術指標比較

3組間手術時間和術中出血量相比差異具有統計學意義(F值分別為9.59、27.37，均P<0.05)，進一步兩兩比較，A組手術時間和出血量均顯著少于B和C組(t值分別為3.29、6.47、6.10、10.42，均P<0.05)，B組手術時間和出血量均顯著少于C組(t值分別為5.89、5.44，均P<0.05)。3組宮頸軟化程度和疼痛程度比較，差異具有統計學意義(Z值分別為53.72、30.76，均P<0.05)，進一步兩兩比較，A組宮頸軟化程度、疼痛評估均顯著優于B和C組(χ2值分別為3.61、10.59、2.87、3.36，均P<0.05)，B組宮頸軟化程度、疼痛評估宮頸軟化程度均顯著優于C組(χ2值分別為6.98、2.75，均P<0.05)，見表3。

表3　3組手術指標的比較

注：a為與C組相比，P<0.05；b為與B組相比，P<0.05。

2.3治療前后雌二醇水平及子宮內膜的變化

治療前3組E2水平和子宮內膜厚度差異不具有統計學意義(F值分別為0.55、0.42，均P>0.05)。治療后，3組E2水平和子宮內膜厚度差異具有統計學意義(F值分別為14.50、25.31，均P<0.05)，進一步兩兩比較，A組E2水平和子宮內膜厚度均大于B和C組(t值分別為5.32、5.02、8.79、9.50，均P<0.05)，見表4。

表4　治療前后E2水平和子宮內膜厚度±S)

注：a為與A組治療后相比，P<0.05；b為與治療前相比，P<0.05。

2.4術中及術后不良反應發生情況

術中A組1例出血較多(200mL)，B組1例發生子宮穿孔，1例出血較多(>150mL)，C組3例發生子宮穿孔，5例出血較多(150～300mL)，3組不良反應相比，差異具有統計學意義(P=0.03)。術后14d隨訪，A和B組無乳房脹痛及陰道出血等不良反應，C組僅1例陰道少量出血，見表5。

表53組不良反應情況[n(%)]

Table5Adversereactionsinthreegroups[n(%)]

組別例數(n)術中并發癥A組341(2.94)aB組342(5.88)aC組348(2.53)P0.03*

注：*為Fisher確切概率法；a為P<0.05。

3討論

3.1宮腔鏡手術存在問題

宮頸中含有極其豐富的膠原組織，使宮頸管通常處于緊密閉合狀態。因為宮腔鏡能否進入宮腔及手術操作取決于宮頸軟化的程度，所以宮腔鏡術前必須使宮頸充分軟化、擴張宮口。如果術前未行預處理，而強行擴張宮頸，可導致宮頸損傷甚至子宮穿孔。研究顯示大部分子宮穿孔發生于置入器械時，術前充分軟化宮頸可顯著降低手術并發癥[4]。因此，本研究的目的是評價宮腔鏡檢查中促進宮頸軟化的方法，結果顯示米索列醇和E2聯合應用可以較好的促進宮頸軟化，減輕了患者的疼痛，減少了術后不良反應，提高了宮腔鏡檢查的安全性。

3.2米索前列醇臨床應用

米索前列醇作為一種安全、價格低廉及耐受性良好的前列腺素類藥物，已廣泛用于人流術、鉗夾術和大孕周引產前促進宮頸軟化等方面[5]。其藥物作用機理為：使宮頸的氨基葡萄糖聚集多酶及宮頸彈性硬蛋白變異，提高膠原酶彈性，改變膠原纖維的排列，有效擴大膠原束的間隙，促使子宮頸成熟、軟化擴張[6]。目前關于米索前列醇單獨用于絕經后女性的宮頸軟化作用尚有爭議。部分研究發現宮頸軟化過程中的炎癥級聯反應涉及白細胞和宮頸組織中的雌激素受體，雌激素可直接調節宮頸中的白細胞功能[7]，絕經后女性由于缺乏雌激素，米索前列醇單藥用于宮頸軟化效果較差；另一部分研究卻持相反意見。原瑋等于2015年研究發現，使用不同濃度的米索前列醇用于宮腔鏡手術前促宮頸軟化的研究，結果提示米索前列醇通過調節金屬蛋白酶的活性促進宮頸軟化。本研究中B組結果提示單獨給予米索前列醇的患者，20例宮頸軟化，9例宮頸部分軟化，5例宮頸軟化不佳。

3.3雌二醇臨床應用

雌激素中E2作用活性最強，戊酸雌二醇片(補佳樂)作為天然雌激素制劑，可代謝為天然雌激素-17-β-雌二醇，從而發揮雌激素作用。補佳樂通過獨特的微粒化和酯化，口服吸收迅速完全，對肝臟的影響小，較傳統雌激素藥物不良反應及毒副作用低[8]。它可以改善絕經后婦女陰道黏膜下結締組織彈性、促進黏膜增生、宮頸口變軟、子宮內膜增厚，使宮腔操作較易進行，減輕患者痛苦。小劑量的補佳樂可緩解絕經期泌尿生殖系統癥狀，提高患者日常生活質量，且不會增加子宮內膜癌、乳腺癌的風險。目前國內戊酸雌二醇片聯合米索前列醇常用于絕經后婦女取環及陰式手術前準備，其宮頸軟化效果顯著優于米索前列醇[9]。本研究中聯合用藥組在手術時間、出血量、宮頸軟化程度和疼痛評估等手術指標均優于單獨給藥組和對照組(均P<0.05)；在改善體內雌激素水平和子宮內膜厚度方面，聯合用藥組均優于單獨給藥組和對照組(均P<0.05)；同時聯合給藥組的不良反應最少(P<0.05)。

3.4米索前列醇聯合雌二醇臨床效果

目前聯合應用多用于米索前列醇與米非司酮，有報道二者聯用有增加子宮破裂的風險[10]，本研究中聯合應用米索前列醇與E2，研究二者對宮頸的促軟化效果。本研究中A組術前連續7d口服補佳樂，并于宮腔鏡術前2h陰道放置米索前列醇片，其手術指標(手術時間、術中出血量、宮頸軟化程度和疼痛評估)均優于B組(僅使用米索前列醇)和C組(未做任何處理)。A組治療后E2水平較用藥前增高，子宮內膜增厚，而B組和C組與治療前相比，差異不具有統計學意義，提示米索前列醇無提高雌激素水平作用。治療后A組E2水平及子宮內膜厚度均優于B組和C組。A組和B組術中并發癥均少于C組，A組與B組術中并發癥相比，差異不具有統計學意義。

綜上所述，宮腔鏡術前7d口服小劑量戊酸雌二醇，同時術前2h使用米索前列醇，可促進宮頸軟化，利于宮口擴張，減少術中并發癥，減輕患者痛苦，此方案值得臨床推廣。

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[專業責任編輯：安瑞芳]

Combined application of misoprostol with estradiol valerate before hysteroscopy

ZHAO Ling-e, DU Jin-long, CHEN Qi-xiang, GAO Juan-juan

(Department of Gynaecology and Obstetrics, People’s Hospital of Huating County, Gansu Pingliang 744100, China)

ObjectiveToinvestigatetheroleofmisoprostolcombinedwithestradiolvalerateforpostmenopausalwomenbeforehysteroscopy.MethodsAtotalof102postmenopausalwomenwereprospectivelyenrolledfromDecember2010toJanuary2014,whoweretreatedwithhysteroscopyinPeople’sHospitalofHuatingCounty.Theywererandomizedintothreegroupsbyrandomnumbertable.GroupA(34cases)wasgivenmisoprostolcombinedwithestradiolvalerate,groupB(34cases)wasgivenmisoprostolonly,andgroupC(34cases)wasnottreated.Operationindicators,estrogenlevelsandendometrialthicknessbeforeandaftertreatment,andadversereactionswereinvestigated.ResultsTheoperationdurationandbloodlossdecreasedsignificantlyingroupAcomparedwiththoseingroupBandgroupC(tvaluewas3.29, 6.47, 6.10and10.42,respective,allP<0.05),andthoseingroupBwerelessthanthoseingroupC(tvaluewas5.89and5.44,respectively,bothP<0.05).ThedegreeofcervixsofteningandpainassessmentingroupAweresuperiortothoseingroupBandgroupC(χ2valuewas3.61, 10.59, 2.87and3.36,respectively,allP<0.05),andthoseingroupBwerebetterthanthoseingroupC(χ2valuewas6.98and2.75,respectively,bothP<0.05).TheE2levelsandendometrialthickeningaftertreatmentincreasedsignificantlyingroupAcomparedwiththoseingroupBandgroupC(tvaluewas5.32, 5.02, 8.79and9.50,respectively,allP<0.05).TheadversereactionsingroupAwerelessthanthoseingroupC(1casevs8cases),andtherewasstatisticallysignificantdifferenceamongthreegroups(P=0.03).ConclusionMisoprostolcombinedwithestradiolvalerateforpostmenopausalwomenbeforehysteroscopyisfavorableforcervixripening.Itcanreduceoperativedurationandintraoperativebloodlossandimproveestrogenlevelandendometrialthickness.Furthermore,italleviatesadversereactions.

2015-05-04

趙玲娥(1976 -)，女，主治醫師，主要從事婦產科臨床工作。

杜進龍，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.037

R719

A

1673-5293(2016)01-0107-04