水楊酸鈉制備工藝改進(jìn)的研究

朱　勇

(四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川　成都　610000)

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水楊酸鈉制備工藝改進(jìn)的研究

朱勇

(四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都610000)

為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，控制成本，對(duì)水楊酸鈉的制備工藝進(jìn)行研究。通過(guò)改變兩種原料藥水楊酸、碳酸氫鈉的級(jí)別及投料比，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果判斷是否符合規(guī)定。經(jīng)過(guò)改進(jìn)，按照藥用級(jí)水楊酸:水:藥用級(jí)碳酸氫鈉:保險(xiǎn)粉:EDTA=100:100:60.75:0.05:0.05進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，水楊酸鈉工藝改進(jìn)后產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，結(jié)果符合《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定。該工藝成本低，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。

水楊酸鈉；制備工藝；改進(jìn)

水楊酸鈉(Sodium Salicylate)，其化學(xué)名為鄰羥基苯甲酸鈉，別名楊曹、柳酸鈉、撒曹。1875年發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用并應(yīng)用于臨床[1-3]，它的解熱鎮(zhèn)痛作用比乙酰水楊酸及其它解熱鎮(zhèn)痛藥弱，故僅用于治療急性風(fēng)濕病，使風(fēng)濕熱消退，關(guān)節(jié)疼痛及腫脹減輕[4]；高劑量的水楊酸鈉可以在動(dòng)物上可靠地誘導(dǎo)出耳鳴樣行為，因此經(jīng)常被用于研究耳鳴產(chǎn)生的神經(jīng)機(jī)制[5]；此外，在體外培養(yǎng)的條件下，水楊酸鈉在一定濃度范圍內(nèi)可以拮抗順鉑導(dǎo)致的SGNs毒性[6]，水楊酸鈉還可能通過(guò)降低肝臟氧化應(yīng)激途徑或在脂肪組織內(nèi)抑制NF-κB活化而發(fā)揮改善肝臟胰島素抵抗的作用[7-8]；在工業(yè)方面，水楊酸鈉還可用做有機(jī)合成原料、防腐劑等。

由此可見(jiàn)，水楊酸鈉具有廣泛的開(kāi)發(fā)前景。迄今為止，合成水楊酸鈉的主要原料是水楊酸和碳酸氫鈉，為了防止合成過(guò)程中發(fā)生氧化反應(yīng)，故加入有強(qiáng)還原作用[9]的保險(xiǎn)粉，同時(shí)此反應(yīng)中還可能存在重金屬，需要加入有絡(luò)合作用的EDTA[10]。在制藥企業(yè)中為了控制生產(chǎn)成本，用了工業(yè)水楊酸與工業(yè)碳酸氫鈉為主要原料進(jìn)行小試，以水楊酸：碳酸氫鈉：水：保險(xiǎn)粉：EDTA為1:0.6:1:0.0005:0.0005為主要比例，在原料不變的情況下對(duì)比例進(jìn)行上下調(diào)整，但結(jié)果仍存在諸多質(zhì)量問(wèn)題。因此，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)改變?cè)系牡燃?jí)與用料比，在保證質(zhì)量，優(yōu)化成本的基礎(chǔ)上，探索水楊酸鈉的制備工藝。

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1儀器

1000 W電子萬(wàn)用鍋爐，天津市泰斯特儀器有限公司；111339型JJ-1精密增利電動(dòng)攪拌器，常州市澳華儀器有限公司； DZF-6020型真空干燥箱，上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司；GM-0.33隔膜真空泵；抽濾瓶；布氏漏斗三口燒瓶(500 mL)；溫度計(jì)(150 ℃)；水浴(60～90 ℃)；藥匙。

1.2試劑

藥用級(jí)水楊酸；藥用級(jí)NaHCO3；保險(xiǎn)粉；EDTA；純化水；NaOH(0.1 N)；FeCl3；HCl；醋酸銨；酚酞；酚磺酞等。

1.3方法與步驟

1.3.1制備過(guò)程

將水楊酸與碳酸氫鈉交替加入60℃純化水中(先加水楊酸，再加碳酸氫鈉)，保持反應(yīng)環(huán)境呈酸性，分加料中間及結(jié)束兩次加入EDTA和保險(xiǎn)粉(有H2S和SO2)，升溫至85 ℃，維持30 min，測(cè)試反應(yīng)終點(diǎn)(取1 mL反應(yīng)液置錐形瓶中，加20 mL純化水，加2滴酚酞指示劑，用0.1 mol/L氫氧化鈉滴定液滴定，消耗小于0.10 mL的NaOH證明反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn))，將反應(yīng)液減壓抽濾，濃縮(至有固體物出現(xiàn))，將濃縮物真空干燥(-0.09 Pa, 80～85 ℃)，干燥后粉碎，得水楊酸鈉。

1.3.2檢驗(yàn)

按照《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)》(化學(xué)藥品及制劑第一冊(cè))的檢驗(yàn)內(nèi)容及操作[11]。分別進(jìn)行水溶液鈉鹽與水楊酸鹽的鑒別反應(yīng)，酸度、氯化物、硫酸鹽、干燥失重、重金屬的檢查。

1.3.3含量測(cè)定

取本品0.1508 g，冰醋酸20 mL溶解后，加結(jié)晶紫指示液1滴，高氯酸液(0.1 mol/L)滴定，至溶液顯藍(lán)綠色，實(shí)驗(yàn)設(shè)空白對(duì)照。每1 mL的高氯酸液(0.1 mol/L)相當(dāng)于16.01 mg的水楊酸鈉[7]，本實(shí)驗(yàn)重復(fù)6次。

2　結(jié)果與討論

改變?cè)纤幖?jí)別，使硫酸鹽、重金屬、干燥失重以及含量測(cè)定結(jié)果改變，以藥用級(jí)水楊酸用量為定量，改變藥用級(jí)碳酸氫鈉的用量，使水楊酸鈉的酸度逐漸逐漸改變(見(jiàn)表1)。

表1　工藝改進(jìn)后實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1　The results of experimental after process improvement

注：酸度檢測(cè)時(shí)根據(jù)加入指示劑的變色情況來(lái)判斷酸度是否合格，根據(jù)原實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)水楊酸：碳酸氫鈉為100:60，酸度偏高，顯然碳酸氫鈉的量少，所以增加碳酸氫鈉的量。

從表1可以看出，改變?cè)纤幖?jí)別后，重金屬、硫酸鹽、干燥失重均合格。在藥用級(jí)水楊酸定量的情況下逐漸增加藥用級(jí)碳酸氫鈉的用量。實(shí)驗(yàn)號(hào)01～08檢測(cè)酸度所用NaOH的量逐漸減少，但實(shí)驗(yàn)號(hào)09～10繼續(xù)增加藥用級(jí)碳酸氫鈉的量，檢測(cè)酸度時(shí)加入指示劑后直接顯紅色，試液偏堿，說(shuō)明藥用級(jí)碳酸氫鈉過(guò)量，實(shí)驗(yàn)號(hào)11是取08～09號(hào)實(shí)驗(yàn)藥用級(jí)碳酸氫鈉用量的中間值，當(dāng)比例為100:100:60.75:0.05:0.05時(shí)，檢測(cè)酸度用NaOH量為0.08 mL，符合規(guī)定。

重復(fù)性實(shí)驗(yàn)：取11號(hào)實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)品，按1.3.3含量測(cè)定的方法配制6份待測(cè)液，進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　含量測(cè)定重復(fù)性實(shí)驗(yàn)Table 2　The repetitive experiments of content determination

本實(shí)驗(yàn)中指同時(shí)測(cè)定的6次含量的精密度，數(shù)據(jù)之間差值較小，數(shù)據(jù)測(cè)定時(shí)各自差異很小，即RSD值小于2%，由表2可以看到本次實(shí)驗(yàn)的RSD值為0.1%，遠(yuǎn)小于2%，說(shuō)明；含量測(cè)定值的精密度高，重復(fù)性實(shí)驗(yàn)合格。

通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，已經(jīng)確定了較好的實(shí)驗(yàn)方案，但是希望能找出更低成本的方案，考慮在配比(表1序號(hào)11)不變的情況下，只改變一種原料的級(jí)別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3　只改變一種原料藥級(jí)別的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 3　The experiment result of changing only one API levels

從表3可以看出，在表1數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上使用工業(yè)級(jí)水楊酸，其他原料不變，結(jié)果是酸度、硫酸鹽、干燥失重、含量都不合格，分析原因：主要是因?yàn)楣I(yè)水楊酸純度太低，按照表1中100:100:60.75:0.05:0.05的配比投料,碳酸氫鈉過(guò)量，所以加入指示劑后直接變紅；同樣道理，工業(yè)碳酸氫鈉的純度相對(duì)藥用級(jí)的碳酸氫鈉也較低，所以導(dǎo)致酸度偏高，最主要的是在種情況下即使改變配比除了酸度可能合格，其他項(xiàng)檢查結(jié)果是無(wú)法改善的。綜上所述，表1中試驗(yàn)序號(hào)11為最佳實(shí)驗(yàn)方案。

3　結(jié)　論

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)不同級(jí)別的原料之間、投料關(guān)系及結(jié)果進(jìn)行對(duì)比后，最終選擇了藥用級(jí)水楊酸與藥用水楊酸鈉為主要原料來(lái)合成水楊酸鈉原料藥。原料中的雜質(zhì)是使檢查結(jié)果不合格的原因之一，同時(shí)工業(yè)級(jí)原料純度不高，對(duì)實(shí)驗(yàn)的投料比也有很大影響，不易確定。而且在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中盡量少使用鐵質(zhì)器皿，操作步驟需要標(biāo)準(zhǔn)到位，在這些綜合條件下才能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。最重要的是在降低成本的同時(shí)必須首先保證產(chǎn)品質(zhì)量合格。

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Study on Improvement of Preparation Process of Sodium Saligylate

ZHUYong

(The State Key Laboratory of Biotherapy, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610000, China)

The process of preparation of sodium salicylate, mass analysis of products were studied to identify the possible causes of the impact on product quality and process to make improvements to ensure product quality while controlling costs. To analyze the original trials, its main raw material was industrial-class, content was lower than the same level of medicinal materials. All the inspection items were not qualified which was not suitable for sure reactant ratio. Therefore, the experiment was first considered to change level of two API and identify the most suitable reactant ratio, then to change level of a kind of API alonly. According to the test results, deciding whether was compliance with. Thus the most suitable scheme of production enterprise was selected. By the improvement, according to the medicinal grade salicylic acid:water:medicinal grade sodium bicarbonate:insurance powder:EDTA=100:100:60.75:0.05:0.05 to conduct the experiment. The all results were in line with Ministry of Health of the People’s Republic of China promulgated the Drug Standards (The first book of chemicals and preparations). Process improvement of salicylic acidsodium showed product quality was improved significantly, conforming standard provisions. At the same time, the cost of production was controlled in an acceptable level.

sodium salicylate; preparation process; improvement

朱勇(1979-)，男，主要從事藥物研究開(kāi)發(fā)及應(yīng)用。

O62

A

1001-9677(2016)017-0118-03