腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺與頸動脈灌注尼莫司汀同步化療療效對比分析

陜西省咸陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科 (咸陽 712000)

吳鵬昌　蘇永永　謝江濤　向　毅　王世峰　 武興興

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腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺與頸動脈灌注尼莫司汀同步化療療效對比分析

陜西省咸陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科 (咸陽 712000)

吳鵬昌蘇永永謝江濤向毅王世峰 武興興

目的：對比腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺與放療聯(lián)合頸動脈灌注尼莫司汀的安全性及療效。方法：收集腦膠質(zhì)瘤患者173例，術(shù)后予三維適形放療(3DCRT)結(jié)合替莫唑胺(TMZ)治療78例，3DCRT結(jié)合尼莫司汀(ACNU)治療95例。隨訪18個月，對比兩組患者總有效率、年生存率、生存時間、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)。結(jié)果：CTCAE V3.0評分結(jié)果顯示:兩組患者均未出現(xiàn)4級以上的不良反應(yīng)，3DCRT+TMZ組較3DCRT+ACNU組 3級以下的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(P<0.05)；3DCRT+TMZ組總有效率為53.85%，顯著高于3DCRT+ACNU組41.05%(P<0.05)；3DCRT+TMZ組6月、12月、18月生存率分別為87.18%、65.38%、39.74%，中位生存期為15個月，均分別顯著優(yōu)于3DCRT+ACNU組的58.94%、50.52%、31.58%及13個月(P<0.05)。結(jié)論：三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺或聯(lián)合尼莫司汀治療腦膠質(zhì)瘤均具有較高的安全性；但三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的總有效率、生存率和生存時間明顯優(yōu)于放療聯(lián)合尼莫司汀。

主題詞腦腫瘤/治療腦腫瘤/放射療法

三維適形放療(3-Dimensional conformal radiation therapy，3D CRT)適用于形態(tài)不規(guī)則的各種腫瘤的放射治療，特別適于膠質(zhì)瘤的放療[1]。我們前期研究發(fā)現(xiàn):膠質(zhì)瘤術(shù)后采用頸內(nèi)動脈注射尼莫司汀(Nimodipine secretary statins，ACNU)化療，能迅速提高瘤床的ACNU濃度，療效顯著[2]。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)是第二代口服烷化劑，研究表明TMZ對膠質(zhì)瘤具有較好的療效，有取代ACNU的趨勢。因此，本研究回顧性分析了173例膠質(zhì)瘤患者，對比術(shù)后3DCRT聯(lián)合TMZ與3DCRT聯(lián)合ACNU的療效、安全性，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1一般資料選擇2007年1月至2015年1月我院膠質(zhì)瘤患者173例，其中，術(shù)后進(jìn)行三維適形放療結(jié)合尼莫司汀(3DCRT+ ACNU)治療95例(男65例，女30例)，平均年齡43.92±15.21歲；術(shù)后進(jìn)行三維適形放療結(jié)合替莫唑胺(3DCRT+TMZ)治療78例(男41例，女37例)，平均年齡40.64±13.41歲。術(shù)后病理證實Ⅱ級53例，Ⅲ級69例，Ⅳ級51例。

2治療方法

2.1手術(shù)切除：按照最大范圍安全切除腫瘤的原則進(jìn)行手術(shù)。對于局限于單個腦葉的膠質(zhì)瘤或者預(yù)估為WHO II級的膠質(zhì)瘤力爭顯微鏡下全切，對于彌漫性生長者、侵及多個腦葉者、腦深部或功能區(qū)者行近全切或部分切除。所選病例手術(shù)主刀均為同一人，避免手術(shù)技巧差異影響最終分析結(jié)果。

2.2三維適形放療方法：所有患者均在術(shù)后14～28d開始放療，應(yīng)用直線加速器(美國Varian 2300C/D)6mV-X射線照射，飛利浦三維放射治療系統(tǒng)設(shè)計放療[3]；邊緣劑量曲線覆蓋80%，采用常規(guī)分割治療，每次劑量為1.8～2Gy，1次/ d，5 d /周，平均5～6周，總劑量(DT)為50～56Gy。

2.3ACNU給藥方案：于術(shù)后7～21d(平均12d ) 行第1次化療。局部消毒后，穿刺腫瘤側(cè)頸總動脈，緩慢灌注ACNU 2.5mg/kg，灌注時間為 5～10min。每月1次，3次為1個療程。術(shù)后6月再根據(jù)復(fù)查情況決定是否進(jìn)行第2個療程化療。密切復(fù)查血象，如有異常對癥處理，盡量完成2個療程治療。

2.4TMZ給藥方案：TMZ采用口服方案，并根據(jù)患者不良反應(yīng)調(diào)整劑量，放療第1天同步口服替莫唑胺每天75mg/m2，與放療次數(shù)相同。放療結(jié)束后1月開始序貫化療，第一個療程每天150～200mg/m2(第1～5天)，第6～28天停藥，每周期28d重復(fù)，連用1～6個周期。

3療效評定

3.1總有效率：①完全緩解(CR)為腫瘤組織完全消失，時間≥1個月；②部分緩解(PR)為腫瘤組織部分消失，其體積縮小≥50%,時間≥1個月；③穩(wěn)定(SD)為腫瘤組織的體積縮小<50%或增大<25%且無新病灶出現(xiàn)；④進(jìn)展(PD)為腫瘤組織的體積增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)。

總有效率=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)。

3.2生存率及中位生存時間：根據(jù)每位患者的隨訪結(jié)果計算比較兩組的生存率、中位生存時間，同時繪制出生存曲線圖。

3.3安全性評定：統(tǒng)計兩組患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。按照CTCAE V3.0的標(biāo)準(zhǔn)分級[4]，對兩組結(jié)果予以比較。

4統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，其中計量資料采用t檢驗法,計數(shù)資料采用檢驗法;單因素生存分析方法采用Keplan-Meier法(K-M法)和對數(shù)秩檢驗(Log-rank法)，多因素生存分析方法采用非參數(shù)Cox回歸方法進(jìn)行分析，P<0. 05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　果

1總有效率3DCRT+ACNU組CR8例，PR31例，SD28例，PD28例，總有效率41.05%；3DCRT+TMZ組CR10例，PR32例，SD19例，PD17例，總有效率53.85%。3DCRT+TMZ組總有效率明顯高于3DCRT+ACNU組(P<0.05)，見表1。

表1　 兩組療效情況比較

2中位生存時間 3DCRT+TMZ組患者總的中位生存時間為15個月，顯著優(yōu)于3DCRT+ACNU組總的中位生存時間13個月(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者中位生存時間比較

3生存率3DCRT+TMZ 組的6個月、12個月、18個月生存率分別為87.18%、65.38%、39.74%，3DCRT+ACNU組的6個月、12個月、18個月生存率分別為58.94%、50.52%、31.58%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3　兩組患者生存病例數(shù)及生存率比較[n(%)]

注：與ACNU組比較，△χ2=4.08，P=0.024；▲χ2=4.87，P=0.032；#χ2=8.63，P=0.046

4安全性評定3DCRT+TMZ組78例患者中有54例發(fā)生不良反應(yīng)(69.23%)，其中胃腸道反應(yīng)38例，血常規(guī)異常9例，皮疹及丘疹7例；3DCRT+ACNU組95例患者中有77例發(fā)生不良反應(yīng)(81.05%)，胃腸道反應(yīng)47例，肝腎功能異常8例，血常規(guī)異常13例，皮疹及丘疹9例，根據(jù)CTCAE V3.0評價標(biāo)準(zhǔn)，均為3級及以下不良反應(yīng)，無4級以上不良反應(yīng)。3DCRT+TMZ組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于3DCRT+ACNU組(P<0.05)。

討　論

1腦膠質(zhì)瘤放射治療和化學(xué)藥物治療的安全性近年來膠質(zhì)瘤的治療雖然得到了很大進(jìn)展，但治療效果并不理想，相反多樣化的治療帶來了各種不良反應(yīng)、毒性反應(yīng)及并發(fā)癥。3DCRT是目前應(yīng)用最廣泛的放療技術(shù)，利用適形技術(shù)使得靶區(qū)在三維立體上與腫瘤一致，在大大提高腫瘤區(qū)的照射劑量的同時可以將周圍正常組織的照射劑量降低，從而提高療效。放射治療的不良反應(yīng)主要是放射性腦損傷，表現(xiàn)為放射性腦水腫、顱內(nèi)壓增高、一過性神經(jīng)功能障礙。本研究中兩組患者術(shù)后均未出現(xiàn)放療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

化學(xué)藥物治療的不良反應(yīng)根據(jù)具體藥物不同不盡相同。TMZ組主要發(fā)生胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、骨髓造血三種不良反應(yīng)，對癥治療后癥狀緩解，所有患者均完成化療方案，未出現(xiàn)研究報道的心功能異常。ACNU組的不良反應(yīng)包括：皮膚黏膜反應(yīng)、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，嚴(yán)重者可引起間質(zhì)性肺炎及肺纖維化，本研究中未發(fā)生間質(zhì)性肺炎及肺纖維化，其余4種不良反應(yīng)均有發(fā)生，對癥治療后緩解。本研究中3DCRT+TMZ組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于3DCRT+ACNU組。

2治療方法、化療藥物選擇及療效對比尼莫司汀是應(yīng)用最廣泛的腫瘤化療藥物之一，屬亞硝基脲類，其水溶性優(yōu)于其他同類藥物，可以靜脈直接給藥，同時脂溶性好，易于通過血腦屏障，通過腦脊液中的藥物濃度約為血漿中的30%。研究發(fā)現(xiàn)：以同位素追蹤法標(biāo)記亞硝基脲類BCNU經(jīng)頸動脈給藥，腦內(nèi)的BCNU濃度是經(jīng)靜脈給藥的四倍。與等量藥物靜脈注射相比，經(jīng)頸動脈灌注給藥可以在不提高藥物劑量的情況下，使腫瘤局部藥物濃度顯著提高，增加了療效，而不增加全身毒性反應(yīng)。

作者前期的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)頸動脈穿刺灌注給予尼莫司汀治療腦膠質(zhì)瘤具有較好的療效，因此本研究采用頸動脈灌注給予尼莫司汀與口服替莫唑胺作對比。本研究采用三維適形放療聯(lián)合頸動脈灌注尼莫司汀同步化療治療膠質(zhì)瘤患者95例，中位生存時間為13個月。本實驗?zāi)崮就〉寞熜c既往研究的比較相似。

TMZ是第二代烷化劑類藥物，其本身沒有直接的抗瘤活性，而是在生理pH條件下轉(zhuǎn)化為活性化合物 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺(MTIC)，MTIC的抗腫瘤活性主要通過重氮甲烷對DNA甲基化，其中主要作用位點是鳥嘌呤第6位點的氧原子的甲基化[5]。TMZ口服吸收完全且迅速，1h后達(dá)血藥濃度高峰，可通過血腦屏障，腦脊液中的血藥濃度約為血漿濃度的30%～40%。由于腦腫瘤組織血腦屏障的破壞，分布于腦部腫瘤組織中的濃度遠(yuǎn)高于正常腦組織中的濃度[6]。國內(nèi)外研究表明：給予TMZ后腫瘤細(xì)胞明顯減少，腫瘤體積縮小，腦水腫消退；與傳統(tǒng)化療藥物比較TMZ能顯著延長平均生存時間[7，8]。

本研究結(jié)果顯示：3DCRT+TMZ 組總有效率、生存率均高于3DCRT+ACNU組，中位生存時間長于3DCRT+ACNU組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這與國外一些研究結(jié)果基本一致[9]。

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(收稿：2016-03-28)

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.012