亞胺培南西司他丁鈉導致精神行為異常1例

呂品+李曉天+趙寧民

[摘要]在治療重癥感染患者時，選擇強效抗菌藥物迅速控制病情是非常有必要的，但也應警惕抗菌藥物所導致的不良反應。亞胺培南西司他丁鈉作為碳青霉烯類抗生素，具有抗菌作用強、抗菌譜廣、耐酶且穩(wěn)定的特點，可作為治療由敏感的需氧菌及厭氧菌株引起的混合細菌感染的首選藥物之一，臨床應用廣泛。亞胺培南西司他丁鈉不良反應發(fā)生率相比其他B一內(nèi)酰胺類抗菌藥物低，但仍有少數(shù)罕見不良反應。本文通過分析1例藥物不良反應事件來闡述臨床用藥的風險性，以期減少類似事件的發(fā)生。

[關鍵詞]亞胺培南西司他丁鈉；精神行為異常；抗菌藥物；藥物不良反應

重癥感染又稱嚴重感染，它和感染性休克是全身性感染導致的以器官功能損害為特征的臨床綜合征。盡管近年來抗生素的研發(fā)取得了廣泛進步，但是由于細菌耐藥問題日益嚴重，重癥感染的死亡率仍居高不下，而且抗菌藥物也顯現(xiàn)出越來越多的不良反應的問題：例如抗生素相關的心臟毒性、變態(tài)反應、肝損傷、腎損傷、造血系統(tǒng)損害、胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。毋庸置疑，我們在治療重癥感染患者時，選擇強而有力的抗菌藥物迅速控制病情是非常有必要的，但是我們也應警惕盲目濫用抗菌藥物所導致的種種問題：未根據(jù)患者個體選擇合適藥物導致嚴重的藥物不良反應事件、長期濫用廣譜抗菌藥物導致細菌耐藥進一步惡化進而使未來無藥可用等。本文通過分析1例藥物不良反應事件來闡述臨床用藥的風險性，為今后安全使用抗菌藥物提供參考，減少類似事件的發(fā)生。

1臨床資料

患者，女，51歲，農(nóng)民，身高165cm，體重66kg，體重指數(shù)23.88kg/㎡。因惡心、嘔吐、腹瀉、腹臍周疼痛等癥狀，按腸源性感染治療，曾給予頭孢呋辛注射液（1.5g，q8h），左氧氟沙星注射液（0.6g，qd）抗感染治療4d，效果欠佳，遂轉入我院治療。既往慢性胃炎，未規(guī)律治療，否認其他慢性病史以及傳染病史，否認外傷史、輸血史，否認失誤藥物過敏史，否認煙酒等不良嗜好。

入院查體：T39.2℃，P 113次/min，R20次/分，BP 89/48mm Hg，神志清，精神萎靡，雙肺呼吸音粗，雙下肺肺可聞及散在濕啰音，心率113次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音3次/min，查血常規(guī)：WBC27.16×10個/L、NEUT 94.70%，PCT89.40pg/mL。入院診斷：重癥腸源性感染，給予亞胺培南西司他丁鈉注射液（泰能，杭州默沙東制藥有限公司，K023918）（0.5g，q6h）注抗感染治療，此外給予奧美拉唑針抑制胃酸分泌、止疼、腸外營養(yǎng)等輔助支持治療，應用上述藥物2d后患者惡心、嘔吐、腹瀉、腹臍周疼痛等消化道癥狀較前好轉，復查血常規(guī)：WBC11.23×10個/L、NEUT 69.90%，PCT 32.00pg/mL，故認為當前治療手段有效，繼續(xù)上述藥物治療。

抗感染治療第5天，復查血常規(guī)：WBC14.5×10/L、NEUT 72.30%，PET 6.35pg/mL，患者腹痛、發(fā)熱癥狀明顯好轉，但新出現(xiàn)驚恐、煩躁、被害妄想等神經(jīng)系統(tǒng)異常。剛開始懷疑顱部病變或癲癇，經(jīng)顱腦MRI檢查，未發(fā)現(xiàn)異常。對患者家屬詳細詢問，也未發(fā)現(xiàn)明確的神經(jīng)系統(tǒng)障礙史。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會診，初步排除器質性疾病，懷疑新出現(xiàn)的嚴重的精神癥狀為亞胺培南西司他丁鈉的不良反應。給予停用亞胺培南西司他丁鈉處理并更用左氧氟沙星注射液（0 5g，qd）、頭孢唑肟注射液（2g，q12h）繼續(xù)維持治療，其他治療藥物保持不變。僅僅2d，患者精神癥狀即逐漸好轉，并于換藥后第5天恢復至正常。

換藥12d后，復查血常規(guī)：WBC 4.9×10個/L、NEUT 62.30%，PCT 0.03pg/mL，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、腹臍周疼痛等癥狀，給予出院，住院期間未再出現(xiàn)類似精神異常癥狀。

亞胺培南西司他丁鈉注射液很少引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙，本例患者在應用亞胺培南西司他丁鈉注射液抗感染治療5d后出現(xiàn)驚恐、煩躁、被害妄想等神經(jīng)系統(tǒng)異常，給予換藥處理后于2d后好轉。因此可確定本例患者是由于應用亞胺培南西司他丁鈉注射液而引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常。

2討論

患者診斷明確，考慮為重度腸源性感染，治療策略以抗感染為主，并輔以相關對癥支持治療，其腸源性感染的病原體通常為混合菌感染所致，多見厭氧菌、革蘭氏陰性桿菌，選擇抗菌藥物原則上需要覆蓋其主要致病菌，亞胺培南西司他丁鈉作為碳青霉烯類抗生素，具有抗菌作用強、抗菌譜廣、耐酶且穩(wěn)定的特點，可作為治療由敏感的需氧菌及厭氧菌株引起的混合細菌感染的首選藥物之一。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致精神障礙是指由病原體（包括病毒、寄生蟲、細菌、螺旋體、真菌等）侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的實質、被膜及血管等引起腦功能紊亂所致的精神障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致精神障礙經(jīng)常跟藥物所致精神障礙混淆。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致精神障礙常采用強化抗感染/病毒治療，加用抗精神病藥物、抗抑郁藥、抗癲癇藥等，而藥物所致精神障礙則采用更換藥物或停用藥物解決。本例患者一開始也被誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致器質性精神障礙。

根據(jù)相關文獻資料顯示，亞胺培南西司他丁鈉不良反應發(fā)生率相比其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物低，最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀以及血栓性靜脈炎，偶爾可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥狀。產(chǎn)生精神行為異常的機制目前尚不清楚。多數(shù)研究認為可能是由于β-內(nèi)酰胺類抗生素通過結合抑制性介質Y-氨基丁酸（GABA）從而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。亞胺培南西司他丁鈉對GABA的親和力高于其他β-內(nèi)酰胺類，故引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對其他藥物較多。由于抗菌藥物很少會引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙，而且臨床癥狀也較輕，因此此類患者經(jīng)常被誤診。一般抗菌藥物常見的神經(jīng)系統(tǒng)障礙是失眠、煩躁、焦慮等神經(jīng)癥狀，較少出現(xiàn)幻覺等精神癥狀，本例患者癥狀較重，已出現(xiàn)被害妄想等幻覺，嚴重影響后續(xù)治療。本例患者神經(jīng)癥狀與精神癥狀同時出現(xiàn)，更容易被誤診為器質性精神障礙。

亞胺培南西司他丁鈉導致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和（或）腎功能損害的患者，因此對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者或者腎.功能損傷患者應謹慎使用，并且嚴格按腎功能狀況給藥。本例患者腎功能正常，給藥劑量也不大（0.5g，q6h），因此很容易誤診為原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)障礙。該患者既往無神經(jīng)系統(tǒng)障礙史，腎功能也正常，選擇亞胺培南西司他丁鈉是合理有效的。因此在腎功能正?；颊咧袘锰记嗝瓜╊惪咕幬飼r也應警惕其中樞系統(tǒng)的不良反應。患者如若既往出現(xiàn)類似表現(xiàn)時，可選擇其他抗菌藥物如美羅培南同時嚴格按照抗菌藥物藥物代謝動力學特點給藥。此外，亞胺培南西司他丁鈉為時間依賴型抗生素，在應用亞胺培南西司他丁鈉期間可通過延長給藥時間、增加給藥間隔，比增加單次給藥劑量可以更有效減少其不良反應的發(fā)生。

抗菌藥物是臨床最常用的一類藥物，包含諸多種類，其抗菌機制、抗菌譜范圍、藥物分布代謝排泄特點也不盡相同，在臨床應用中應該根據(jù)藥物的特點同時緊密結合患者的病理生理特點選擇最合適的藥物，這需要臨床醫(yī)務工作人員不斷提高自身業(yè)務水平；而且21世紀正面臨著耐藥菌種盛行的危險，更要求醫(yī)務人員做到有效使用且不濫用抗菌藥物，嚴格控制感染的爆發(fā)流行；最后也提示抗菌藥物的合理使用需要社會各界人士的共同監(jiān)管，嚴格執(zhí)行處方調配制度，不得私自銷售給患者抗菌藥品，只有各方的相互配合，才可以使藥物更有效、更安全地為人類服務。