小劑量雌激素在跌重性閉經患者排卵功能恢復中的應用

李　昕， 薛曉紅， 徐晶晶， 林金芳*

1.復旦大學附屬婦產科醫(yī)院婦產科，上海　200011 2.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院生殖中心，上海　200001

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·論著·

小劑量雌激素在跌重性閉經患者排卵功能恢復中的應用

李昕1， 薛曉紅1， 徐晶晶2， 林金芳1*

1.復旦大學附屬婦產科醫(yī)院婦產科，上海200011 2.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院生殖中心，上海200001

目的： 探討生理劑量雌激素替代治療跌重性閉經后排卵恢復的影響因素及促性腺激素水平的變化。方法： 收集2008年7月—2014年6月在復旦大學附屬婦產科醫(yī)院接受雌激素替代治療的36例跌重性閉經患者的臨床資料。分析其閉經前體質指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎BMI(發(fā)生閉經時)、促黃體生成素(LH)和促黃體生成素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗數(shù)據；雌激素治療每個周期結束的臨床檢查資料以及治療后每隔6個月的LHRH激發(fā)試驗數(shù)據。測量患者基礎體溫和血清孕酮了解排卵情況。結果： 36例患者中，20例恢復正常排卵，平均治療時間為(24.1±13.6)個月；16例未恢復排卵，接受雌激素替代治療的時間為(6.65±3.36)個月。患者恢復正常排卵的時間與閉經前BMI(P<0.01)和基礎BMI(P=0.04)負相關。閉經前BMI每增加1 kg/m2，治療時間縮短3.6個月；基礎BMI每增加1 kg/m2，排卵恢復時間縮短3.1個月。20例恢復排卵患者中，17例患者BMI平均增加(1.92±2.11) kg/m2，2例未變，1例下降0.4 kg/m2；排卵未恢復患者的BMI未改變。恢復正常排卵患者的LH水平顯著增加[(5.6±1.6) mIU/mLvs(1.2±0.4)mIU/mL,P=0.005；LHRH激發(fā)試驗中釋放水平曲線下面積(AUC)增加(44.6±10.1vs17.1±6.3,P=0.027)。結論： 跌重性閉經患者可通過補充生理量雌激素恢復排卵。LH分泌水平及其對LHRH的反應恢復是患者跌重性閉經排卵功能重建的重要機制。閉經前BMI或基礎BMI越低，患者需要雌激素替代治療的時間更長。

雌激素替代治療；跌重；閉經

體質量下降為標準體質量的15%以下時出現(xiàn)的月經閉止，即為跌重性閉經，常見于年輕女性，多由工作壓力、節(jié)制飲食、過度運動及情緒低落等引起[1]。體質量下降可通過大腦神經內分泌系統(tǒng)直接或間接地干擾下丘腦-垂體-卵巢軸功能，從而導致功能型下丘腦閉經，閉經時間常超過6個月，雌激素及促性腺激素水平降低。跌重性閉經女性的血促黃體生成素(LH)水平明顯低于正常月經周期女性[2]。補充生理量雌激素可治療低體質量引起的功能型下丘腦閉經，對功能降低的下丘腦-垂體-卵巢軸起正反饋調節(jié)作用，增強垂體的反應性，使卵巢功能恢復，月經來潮。

本研究通過回顧分析36例跌重性閉經患者的臨床資料，評估閉經前及閉經時體質指數(shù)(BMI)、體質量下降幅度、引起體質量下降的原因等對跌重性閉經的預后價值。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2008年7月—2014年6月在復旦大學附屬婦產科醫(yī)院門診接受雌激素治療的36例跌重性閉經患者的臨床資料，年齡19～36歲，平均(22.1±4.4)歲。記錄患者身高、體質量、女性內分泌激素水平及卵巢大小。女性內分泌激素包括卵泡刺激素(FSH)、LH，經促黃體生成素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗測定。LHRH激發(fā)試驗：50 mg 戈那瑞林靜脈注射后即刻、30 min和90 min測定血FSH、LH水平。經陰道或肛門2-D超聲檢查，測量卵巢體積、卵泡直徑和個數(shù)、卵巢內膜厚度。36例患者均簽署知情同意書。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核。

1.2跌重性閉經診斷及排除標準跌重性閉經診斷標準：(1)閉經超過6個月，伴有體質量下降；(2)血清基礎LH≤5 mIU/mL；(3)超聲提示線性內膜(提示內源性低雌激素狀態(tài)[2])。排除標準：多囊性卵巢綜合征、卵巢早衰、高泌乳素血癥、腎上腺功能異常、甲狀腺功能異常疾病及至少閉經前3周內使用甾體激素藥物的患者。

1.3治療方案36例患者接受戊酸雌二醇(1 mg/d)治療。每6個月隨訪，包括全身體格檢查、不良反應、BMI、超聲檢查、基礎體溫檢測(提供自發(fā)排卵周期或妊娠的依據)。治療中，超聲檢查顯示子宮內膜厚度達6 mm的患者連續(xù)口服醋酸甲羥孕酮(10 mg/d，共10 d)。連續(xù)6個月雌激素替代治療(estrogen-replacement therapy, ERT)后暫停1個月，再次LHRH激發(fā)試驗。患者恢復自發(fā)排卵或妊娠認定為治療成功。

2　結　果

2.1患者閉經前后BMI及跌重性閉經相關事件36例患者閉經前BMI平均為(20.45±2.32)kg/m2，基礎BMI(發(fā)生閉經而就診時的BMI)平均為(17.1±2.2) kg/m2；基礎BMI較閉經前BMI平均下降(17.17±6.85)% 。患者病程為6個月～5年。跌重性閉經相關因素包括：自愿節(jié)食(17例)、心理壓力(7例)、過度運動(2例)、胃腸道疾病(3例)、減肥藥物(5例)、飲食障礙(2例)。

2.2ERT療效及其與患者年齡、BMI的相關分析36例跌重性閉經患者中，20例患者經ERT后月經周期恢復，平均治療時間為(24.1±13.6)個月(7～61個月)，其中2例懷孕；16例未恢復排卵患者的治療時間為(6.65±3.36)個月(3～11)個月。排卵恢復患者和排卵未恢復患者的年齡、閉經前BMI、基礎BMI、BMI下降程度差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。Spearman檢驗示，20例排卵恢復患者的排卵恢復時間與其閉經前BMI(P<0.01)和基礎BMI(P=0.04)負相關(表2)。線性回歸分析示，閉經前BMI每增加1 kg/m2，ERT時間縮短3.6個月(β=-3.6，P=0.01)；基礎BMI每增加1 kg/m2，ERT時間縮短3.1個月(β=-3.1，P=0.04)。恢復排卵的20例患者中，有17例患者BMI增加，2例下降，1例無明顯變化；排卵未恢復患者的BMI未改變。2.320例排卵恢復患者的激素水平20例排卵恢復患者恢復自發(fā)排卵時，LH基礎水平和LHRH激發(fā)試驗中釋放水平曲線下面積(AUC)均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表1　排卵恢復和排卵未恢復患者的年齡、BMI比較

表2　排卵恢復時間與患者年齡、BMI的Spearman檢驗　n=20

表3　排卵恢復患者的激素水平　n=20，

aP=0.001、bP=0.005、cP=0.027與治療前相比. AUC:曲線下面積

3　討　論

目前，多種神經調節(jié)劑被用來恢復閉經患者的月經周期。Genazzani等[3-4]已證明，納曲酮有助于恢復功能性下丘腦性閉經患者的月經周期。但賽庚啶對閉經婦女促性腺激素釋放的阿片功能無影響[5]。Borges等[6]認為，克羅米芬有助于下丘腦性閉經年輕女性正常月經周期的恢復。

本研究中，20例跌重性閉經患者經ERT后恢復排卵，表明因體質量減小引起的促性腺激素性閉經患者可經ERT后恢復，也說明多數(shù)跌重性閉經是可逆的。跌重性閉經患者經ERT后恢復自發(fā)排卵的平均周期為(24.1±13.6)個月。目前ERT發(fā)揮作用的機制尚未確定，可能與雌激素對丘腦和垂體的反饋調節(jié)有關。Falsetti等[7]的研究也表明，ERT對低體質量性閉經患者有效。本研究中另有16例跌重性閉經患者治療后未恢復排卵。排卵恢復患者和未恢復患者的年齡、閉經前BMI、基礎BMI、接受ERT期間的BMI變化差異均無統(tǒng)計學意義，兩者的不同在于未恢復排卵患者ERT的時間較短。

本研究中恢復排卵患者的排卵恢復時間與閉經前BMI、基礎BMI負相關，表明閉經前BMI或基礎BMI較高的患者可經ERT治療時間較短后恢復排卵。閉經前BMI(或基礎BMI)可能是ERT后患者恢復排卵的預后因素之一。本研究結果提示，閉經前BMI每增加1 kg/m2，ERT縮短3.6個月；基礎BMI每增加1 kg/m2，ERT縮短3.1個月。在ERT過程中，BMI的增減也影響跌重性閉經患者的病情。雖然本研究中ERT過程中BMI變化與患者的排卵恢復時間無相關性，但在恢復排卵的20例患者中，有17例患者BMI增加，2例下降，1例無明顯變化。20例恢復排卵患者的血清基礎LH水平在排卵恢復時顯著增加，對LHRH的靈敏度增加。

綜上所述，跌重性閉經由BMI變化引起，極低體質量可抑制促性腺激素的分泌，進而導致造成無排卵和閉經[8]。因此，閉經前和閉經時BMI是低體質量性閉經患者接受ERT的重要決定因素之一。雌激素作為生殖軸的內分泌調節(jié)劑，對低體質量性閉經患者恢復排卵發(fā)揮重要的作用。通過恰當?shù)娘嬍场⒈３趾线m的體質量，進而維持正常的BMI對排卵至關重要。

[1]于傳鑫,李誦絃.實用婦科內分泌學[M].2版，上海:復旦大學出版社,2006：32-48.

[2]Meczekalski B, Genazzani AR, Genazzani AD, et al. Clinical evaluation of patients with weight loss-related amenorrhea: neuropeptide Y and luteinizing hormone pulsatility[J]. Gynecol Endocrinol, 2006,22(5):239-243.

[3]Genazzani AD, Gastaldi M, Volpe A, et al. Spontaneous episodic release of adenohypophyseal hormones in hypothalamic amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 1995,9(4):325-334.

[4]Genazzani AD, Petraglia F, Gastaldi M, et al. Naltrexone treatment restores menstrual cycles in patients with weight loss-related amenorrhea[J]. Fertil Steril, 1995,64(5):951-956.

[5]Genazzani AD, Strucchi C, Malavasi B, et al. Effects of cyproheptadine clorhydrate, a serotonin receptor antagonist, on endocrine parameters in weight-loss related amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 2001,15(4):279-285.

[6]Borges LE, Morgante G, Musacchio MC, et al. New protocol of clomiphene citrate treatment in women with hypothalamic amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 2007,23(6):343-346.

[7]Falsetti L, Gambera A, Barbetti L, et al. Long-term follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(2):500-505.

[8]王晨曦.神經性厭食引起功能性下丘腦閉經的作用機制[J].醫(yī)學綜述, 2013,19(13):2393-2395.

[本文編輯]廖曉瑜， 賈澤軍

Effect of small dosage of estrogen on ovulation functional recovery of patients with weight-loss related amenorrhea

LI Xin1, XUE Xiao-hong1, XU Jing-jing2, LIN Jin-fang1*

1. Department of Gynecology and Obstetrics, The Gynecology and Obstetrics Hospital, Fudan University, Shanghai200011, China 2. Center of Reproductive, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200001, China

Objective： To explore the effect of small dosage of estrogen on ovulation functional recovery of patients with weight-loss related amenorrhea and clarify the variation of gonadotropin. Methods： The clinical data of 36 patients with weight loss-related amenorrhea were collected and analyzed. The body mass index (BMI) before amenorrhea, basic BMI (during amenorrhea), luteinizing hormone (LH)and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) provocation test data were collected. Clinical examination data of each period in estrogen treatment and LHRH provocation test data in each 6 months after treatment were collected. The basal body temperature was measured and serum progesterone was used to detect ovulation. The factors affecting the time of ovulation recovery were analyzed by statistic comparing. Results： Amone 36 patients, 20 cases were back to normal ovulation, with the average time of (24.1±13.6)months, while the treatment period of estrogen replacement therapy in 16 non-recovered cases was only (6.65±3.36)months. Patients back to normal ovulation time was negatively correlated with former BMI (P<0.01) and basal BMI (P=0.04). With the increasing of 1 kg/m2of former BMI, the treatment period can reduced 3.6 months, and the ovulation recovery time was reduced of 3.1 months. In the 20 recovered patients, arerage BMI of 17 patients increased (1.92±2.11) kg/m2, 2 patients did not change, 1 case was decreased of 0.4 kg/m2. The BMI variation of not recovered patients was not observed. The LH level was significantly increased of ([1.2±0.4] mIU/mLvs[5.6±1.6] mIU/mL,P=0.005) of patients back to normal ovulation. Area under the curve (AUC) of LH in LHRH provocation test was significantly increased (17.1±6.3vs44.6±10.1,P=0.027). Conclusions： Weight loss-related amenorrhea could restore ovulation by estrogen replacement therapy. LH self-secretion level and reaction recovery of gonadotrophin releasing hormone are the key mechanism of the re-build of the ovulation function. The former or basal BMI needs longer period to recover ovulation.

estrogen replacement therapy; weight loss; amenorrhea

2016-06-15[接受日期]2016-08-17

上海市衛(wèi)生局基金(20134264). Supported by Foundoation of Shanghai Municipal Health Bureau (20134264).

李昕，博士，副主任醫(yī)師. E-mail: lxsure@fudan.edu.cn

Corresponding author). Tel: 021-33189900, E-mail: linjinfang@shmu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160808

R 711.1.75

A