血清AQP4-Ab在視神經(jīng)炎患者中的表達(dá)

趙　峰，陳　偉，孫青山，付金營

?

·臨床報(bào)告·

血清AQP4-Ab在視神經(jīng)炎患者中的表達(dá)

趙峰1，陳偉1，孫青山2，付金營3

1Department of Ophthalmology,Dezhou Municipal Hospital,Dezhou 253012,Shandong Province,China;2Department of Ophthalmology,Dezhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Dezhou 253012,Shandong Province,China;3Department of Ophthalmology,China Water Resource and Hydropower No.13th Engineering Bureau Hospital,Dezhou 253000,Shandong Province,China

Abstract

?AIM: To investigate the serum antibody of aquaporin 4 (AQP4-Ab) in positive expression rate and the significance in patients with neuritis.

?METHODS: A total of 98 cases (128 eyes) of patients with optic neuritis were studied to detect the patient’s serum AQP4-Ab positive rate of antinuclear antibodies (ANAs) from Jan.2012 to Dec.2015 in ophthalmology center of our hospital.According to the expression of AQP4-Ab group,the best corrected visual acuity between the two groups,peripapillary nerve fiber layer thickness (pRNFL),the volume of the macula,macular RNFL (mRNFL),macular core layer volume (mINL) measurement were compared.

?RESULTS: Ninety-eight patients (128 eyes) with optic neuritis cases diagnosed through examination revealed AQP4-Ab positive in 22 patients (22%),negative in 76 patients (78%),ANAs positive in 21 patients (21%),negative 77 patients (79%).Optic neuritis patients with serum AQP4-Ab positive rate and ANAs positive significant correlation (r=0.707,P<0.05).After examination revealed AQP4-Ab patients and negative-positive patients with best corrected visual acuity difference was not statistically significance (P>0.05).After inspection found pRNFL,macular volume measured value AQP4-Ab positive patients were significantly less than the negative patients,the differences were statistically significant (P<0.05).AQP4-Ab positive patients and negative patients the mRNFL,mINL measured values were not significantly different (P>0.05).

?CONCLUSION:AQP4-Ab and ANAs expression in optic neuritis patients is a significant correlation.AQP4-Ab positive patients with optic neuritis pRNFL thinning of macular volume are decreased compared with negative patients.

目的：探討血清水通道蛋白4抗體(AQP4-Ab)在視神經(jīng)炎患者中的陽性表達(dá)率及其意義。

方法：選取2012-01/2015-12本院眼科中心確診的98例128眼視神經(jīng)炎患者進(jìn)行研究，檢測(cè)患者的血清AQP4-Ab、抗核抗體(ANAs)的陽性率，根據(jù)AQP4-Ab表達(dá)進(jìn)行分組，對(duì)比兩組間最佳矯正視力、盤周視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度(pRNFL)、黃斑容積、黃斑部RNFL(mRNFL)、黃斑部?jī)?nèi)核層容積(mINL)測(cè)定值。

結(jié)果：確診的視神經(jīng)炎患者98例128眼，經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)AQP4-Ab陽性患者22例(22%)，陰性患者76例(78%)；ANAs陽性患者21例(21%)，陰性患者77例(79%)；視神經(jīng)炎患者的血清AQP4-Ab陽性率與ANAs陽性率具有顯著的相關(guān)關(guān)系(r=0.707，P<0.01)；經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)AQP4-Ab陽性患者和陰性患者的最佳矯正視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)AQP4-Ab陽性患者的pRNFL、黃斑容積測(cè)定值均顯著地小于陰性患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AQP4-Ab陽性患者和陰性患者的mRNFL、mINL測(cè)定值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

結(jié)論：AQP4-Ab在視神經(jīng)炎患者中的陽性表達(dá)與ANAs存在顯著的相關(guān)性，AQP4-Ab陽性視神經(jīng)炎患者的pRNFL變薄、黃斑容積下降明顯。

水通道蛋白4抗體；視神經(jīng)炎；抗核抗體；黃斑

引用：趙峰，陳偉，孫青山，等.血清AQP4-Ab在視神經(jīng)炎患者中的表達(dá).國際眼科雜志2016;16(10):1956-1958

0　引言

相關(guān)研究[1]發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病與視神經(jīng)炎關(guān)系密切，認(rèn)為部分水通道蛋白4抗體(Aquaporin 4 antibody，AQP4-Ab)出現(xiàn)陽性表達(dá)的患者與視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)有關(guān)，極易發(fā)展成NMO。此外，小部分抗核抗體(antinuclear antibody，ANAs)等自身免疫性抗體陽性視神經(jīng)炎的患者可出現(xiàn)視神經(jīng)病變，有學(xué)者將其歸為炎性視神經(jīng)病或自身免疫性視神經(jīng)病[2]。西方國家多將視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)直接定義為特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎(idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON)，而IDON與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)密切相關(guān)[3]。NMO和MS均先累及視神經(jīng)，多以O(shè)N為首發(fā)癥狀而就診。但是兩病的發(fā)病機(jī)制差異較大，NMO主要是B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，MS主要是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，因而相關(guān)治療及預(yù)后不同，所以兩種疾病的早期診斷尤為重要[4]。因此，本研究探討了血清AQP4-Ab在ON患者中的陽性表達(dá)率及其意義，旨在為臨床ON的準(zhǔn)確診斷提供數(shù)據(jù)參考。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2012-01/2015-12本院眼科中心確診的98例128眼視神經(jīng)炎患者進(jìn)行研究。其中男31例47眼，女67例81眼，年齡19～69(平均39.4±16.5)歲，病程6～18(平均7.6±5.2)mo，其中單次發(fā)病62例84眼，復(fù)發(fā)36例44眼。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)視神經(jīng)炎患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國視神經(jīng)炎研究小組(ONSG)標(biāo)準(zhǔn)制定[5]；(2)患者主要表現(xiàn)為伴或不伴有急性視力下降，視野異常；(3)患者年齡范圍19～69歲；(4)在本院眼科中心接受最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼前節(jié)、眼底及光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)檢查。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)既往具有眼部外傷、眼科手術(shù)病史的患者；(2)視盤水腫的患者；(3)合并其他眼科疾病的患者；(4)屈光度超過±6.00DS、散光超過±2.00DC。

1.2方法

1.2.1患者視力、血清AQP4-Ab和ANAs檢測(cè)方法所有患者均采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表5m遠(yuǎn)測(cè)并以小數(shù)記錄結(jié)果，均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的驗(yàn)光師檢查最佳矯正視力；均于本院風(fēng)濕科實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)ANAs，主要包括抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)、抗核抗體(ANA)及抗ENA多肽抗體譜中的抗SSA。每例患者在檢測(cè)ANAs抗體的同時(shí)，采用細(xì)胞間接免疫熒光法檢測(cè)血清標(biāo)本的AQP4-Ab。

1.2.2OCT檢查方法應(yīng)用德國Heidelberg公司的OCT儀對(duì)視盤和黃斑區(qū)進(jìn)行掃描檢查。使用視神經(jīng)掃描模式下的盤周RNFL(pRNFL)程序?qū)ε暂S及其鼻側(cè)、顳側(cè)及盤斑束(PMB)RNFL厚度及鼻側(cè)、顳側(cè)RNFL厚度進(jìn)行分析。應(yīng)用黃斑程序?qū)S斑容積、黃斑部RNFL(mRNFL)、黃斑部?jī)?nèi)核層容積(mINL)進(jìn)行測(cè)定。

表1　AQP4-Ab檢測(cè)結(jié)果及與ANAs的相關(guān)性　例

2　結(jié)果

2.1患者AQP4-Ab檢測(cè)結(jié)果及其與ANAs的相關(guān)性確診的視神經(jīng)炎患者98例128眼，經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)，AQP4-Ab陽性患者22例(22%)，陰性患者76例(78%)；ANAs陽性患者21例(21%)，陰性患者77例(79%)；視神經(jīng)炎患者的血清AQP4-Ab陽性率與ANAs陽性率具有顯著的相關(guān)關(guān)系(r=0.707，P<0.01，表1)。

2.2AQP4-Ab陽性和陰性患者的最佳矯正視力比較經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)，AQP4-Ab陽性患者的最佳矯正視力為0.98±0.47，陰性患者的最佳矯正視力為0.92±0.50，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.398，P>0.05)。

2.3AQP4-Ab陽性和陰性患者的pRNFL與黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)，AQP4-Ab陽性患者的pRNFL、黃斑容積測(cè)定值均顯著小于陰性患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AQP4-Ab陽性患者和陰性患者的mRNFL、mINL測(cè)定值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

3　討論

ON主要是指發(fā)生于視神經(jīng)的急性、亞急性或慢性炎癥病理過程，其病因復(fù)雜多樣，治療策略、臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸均存在差異。其中單純視神經(jīng)炎中的特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎約占75.3%，部分可發(fā)展為NMO及MS[6]。張大啟等[7]研究發(fā)現(xiàn)NMO患者存在特異性抗體NMO-IgG，即AQP4抗體。AQP4抗體是診斷NMO的重要指標(biāo)之一，對(duì)NMO具有高度的特異性和敏感性，其特異性靶抗原主要分布于跨膜蛋白-水通道蛋白4和血-腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞，兩者的有效結(jié)合可激活免疫應(yīng)答反應(yīng)而破壞血-腦屏障，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)阻滯的軸索損害和脫髓鞘的發(fā)生[8-9]。單純性視神經(jīng)炎患者體內(nèi)也可發(fā)現(xiàn)此抗體，并且表現(xiàn)為抗體陽性的視神經(jīng)炎脊髓受累的風(fēng)險(xiǎn)程度較高，轉(zhuǎn)歸成NMO的比例明顯高于抗體陰性的患者；其發(fā)病機(jī)制可能是AQP4抗體易通過血-腦屏障的薄弱結(jié)構(gòu)的視盤區(qū)，還可與視神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在的AQP4發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)視神經(jīng)炎[10]。本研究中98例確診的視神經(jīng)炎患者，經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)AQP4-Ab陽性患者22例(22%)，陰性患者76例(78%)。

ANAs是一種常見于自身免疫疾病的人體細(xì)胞核不同成分分泌的自身抗體，主要包括ANA、ACA、A-dsDNA及抗ENA可提取核抗原，可作為不同自身免疫病診斷及篩查的重要指標(biāo)[11]。臨床上系統(tǒng)性自身免疫性疾病(如SLE)可伴發(fā)視神經(jīng)病變，并有學(xué)者認(rèn)為此種系統(tǒng)性自身免疫性疾病伴發(fā)相關(guān)陽性抗體的視神經(jīng)炎不同于脫髓鞘性視神經(jīng)炎，稱為自身免疫性視神經(jīng)炎，其主要發(fā)病機(jī)制是視神經(jīng)滋養(yǎng)血管的視神經(jīng)膜炎性細(xì)胞或原發(fā)性血管炎細(xì)胞的浸潤，導(dǎo)致視神經(jīng)軸突和脫髓鞘的壞死，其最主要環(huán)節(jié)是血管炎[12-13]。本研究中ANAs陽性患者21例(21%)，陰性患者77例(79%)，視神經(jīng)炎患者的血清AQP4-Ab陽性率與ANAs陽性率具有顯著的相關(guān)關(guān)系。上述結(jié)果從ON角度證實(shí)了自身免疫抗體與NMO的關(guān)系，ANAs可用于診斷單純性O(shè)N對(duì)其轉(zhuǎn)歸做出較準(zhǔn)確的判斷，兩種指標(biāo)相結(jié)合后診斷的特異度和靈敏度可能會(huì)高于單獨(dú)指標(biāo)檢測(cè)的結(jié)果。

表2　AQP4-Ab陽性和陰性患者的pRNFL和黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較　±s

進(jìn)一步經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)，AQP4-Ab陽性患者和陰性患者的最佳矯正視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AQP4-Ab陽性患者的pRNFL、黃斑容積測(cè)定值均顯著小于陰性患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AQP4-Ab陽性患者和陰性患者的mRNFL、mINL測(cè)定值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述結(jié)果說明，AQP4-Ab陽性視神經(jīng)炎患者較陰性患者的pRNFL變薄、黃斑容積下降，可為ON的準(zhǔn)確診斷提供參考。這種現(xiàn)象的具體機(jī)制尚不明晰，但這可能解釋MS-ON比NMO-ON患眼視力預(yù)后佳的特點(diǎn)。上述特點(diǎn)可能與AQP4的表達(dá)分布具有密切關(guān)系，它主要表達(dá)在血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上，可參與血-腦屏障的形成[14-15]。故而，視盤周圍上、下方及鼻側(cè)，血管分布豐富的區(qū)域引發(fā)的神經(jīng)損傷較重，神經(jīng)纖維的丟失較為明顯。

對(duì)本研究的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，AQP4-Ab(+)ON患者pRNFL、mRGCL及mRNFL形態(tài)學(xué)損傷的特點(diǎn)與NMO性O(shè)N相同；mIPL與pRNFL損傷的部位及程度與AQP4-Ab(-)ON有明顯差異，可作為判斷ON轉(zhuǎn)變成NMO的結(jié)構(gòu)學(xué)指標(biāo)。但是本研究主要是橫斷面研究，視神經(jīng)和黃斑部視網(wǎng)膜存在較大差異，故而結(jié)果還需要進(jìn)行縱向、大樣本深入研究證實(shí)。

綜上所述，AQP4-Ab在視神經(jīng)炎患者中的陽性表達(dá)與ANAs存在顯著的相關(guān)性，AQP4-Ab陽性視神經(jīng)炎患者的pRNFL變薄、黃斑容積下降明顯。

1王靜.視神經(jīng)脊髓炎疾病譜患者血清水通道蛋白4抗體水平與臨床特征的相關(guān)性.中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2014；21(1):1-4

2李敏,秦新月.多種方法檢測(cè)視神經(jīng)脊髓炎患者血清及腦脊液中水通道蛋白4抗體的臨床應(yīng)用.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué) 2015；19(8):1261-1263

3李婷,張大啟,楊春生,等.血清水通道蛋白4抗體測(cè)定在視神經(jīng)脊髓炎疾病譜中的意義.山東醫(yī)藥 2015；55(17):52-53

4張包靜子,全超,盧家紅,等.血清水通道蛋白4抗體陽性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病104例臨床特點(diǎn)分析.中國臨床神經(jīng)科學(xué) 2014；22(4):361-368

5厲向,童巧文,柯建明,等.血清水通道蛋白4抗體測(cè)定對(duì)視神經(jīng)脊髓炎的診斷及預(yù)后判斷價(jià)值.中國病理生理雜志 2014；30(11):1974-1979

6牛會(huì)叢,張星虎.視神經(jīng)脊髓炎水通道蛋白4抗體分布特征及其與腦脊液寡克隆區(qū)帶間關(guān)系的臨床研究.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志 2014；14(9):806-811

7張大啟,楊麗,楊春生,等.水通道蛋白4抗體測(cè)定對(duì)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的意義.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志 2014；13(9):914-918

8Ambika S,Balasubramanian M,Theresa L,et al.Aquaporin 4 antibody [NMO Ab] status in patients with severe optic neuritis in India.Int Ophthalmol 2015；35(6):1-6

9陳淑媛.水通道蛋白4抗體對(duì)視神經(jīng)脊髓炎的診斷價(jià)值.中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2014；21(5):332-334

10Li H,Wang Y,Xu Q,et al.Features of anti-aquaporin 4 antibody-seropositive Chinese patients with neuromyelitis optica spectrum optic neuritis.J Neurol 2015；262(10):2293-2304

11Numata Y,Uematsu M,Suzuki S,et al.Aquaporin-4 autoimmunity in a child without optic neuritis and myelitis.Brain Dev 2015；37(1):149-152

12龍友明,單福蘭,解龍昌,等.水通道蛋白-4抗體陽性患者血清抗Hu、Yo抗體的檢測(cè).中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2014;17(3):174-176

13符青青,劉詩英,吳曉牧.抗水通道蛋白4抗體與中樞神經(jīng)脫髓鞘性神經(jīng)免疫性疾病.中國免疫學(xué)雜志 2015;31(5):707-710

14Okumura A,Nakazawa M,Igarashi A,et al.Anti-aquaporin 4 antibody-positive acute disseminated encephalomyelitis.Brain Dev 2014;37(3):339-343

15連淑芬.抗水通道蛋白-4抗體應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的鑒別診斷價(jià)值.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床 2015;34(14):2051-2052

Expression of serum AQP4-Ab and the significance in patients with optic neuritis

Feng Zhao1,Wei Chen1,Qing-Shan Sun2,Jin-Ying Fu3

Jin-Ying Fu.Department of Ophthalmology,China Water Resource and Hydropower No.13th Engineering Bureau Hospital,Dezhou 253000,Shandong Province,China.2732161140@qq.com

2016-06-27Accepted：2016-08-25

aquaporin 4 antibody; optic neuritis; antinuclear antibody; macula

1(253012)中國山東省德州市立醫(yī)院眼科；2(253012)中國山東省德州市中醫(yī)院眼科；3(253000)中國山東省德州市，中國水電十三局醫(yī)院眼科

趙峰，男，副主任醫(yī)師，研究方向：青光眼、眼底病。

付金營，男，主治醫(yī)師，研究方向：視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎.2732161140@qq.com

2016-06-27

2016-08-25

Zhao F,Chen W,Sun QS,et al.Expression of serum AQP4-Ab and the significance in patients with optic neuritis.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci) 2016;16(10):1956-1958

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.10.45