低分子肝素聯合化療治療高凝狀態晚期直腸癌對血栓標志物的影響研究

張念海

福建醫科大學附屬第一醫院化療科二區，福建福州　350004

低分子肝素聯合化療治療高凝狀態晚期直腸癌對血栓標志物的影響研究

張念海

福建醫科大學附屬第一醫院化療科二區，福建福州350004

目的 探討高凝狀態晚期直腸癌患者采取低分子肝素聯合化療治療對血栓標志物的影響。方法 整群選取68例于2014年5月—2015年5月期間該院接收的伴高凝狀態晚期直腸癌患者，根據治療方案不同分為對照組（單純化療，n=34）與實驗組（低分子肝素聯合化療，n=34），觀察兩組療效及兩組患者纖維蛋白水平、D-二聚體含量在治療前后的變化。結果 實驗組較對照組臨床有效率稍高（P＞0.05），分別為70.6%、64.7%，差異無統計學意義；治療后，對照組纖維蛋白原水平無變化，D-二聚體含量較療前顯著要高（P＜0.05），分別為（4.96±1.42）、（0.68±0.22）μg/L，實驗組治療后纖維蛋白原水平較療前顯著要低（P＜0.05），D-二聚體水平療后顯著降低（P＜0.05），分別為（3.63±0.72）、（0.28±0.16）μg/L，與對照組比較均差異有統計學意義；兩組骨髓抑制、消化道反應情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 高凝狀態的晚期直腸癌患者采用低分子肝素聯合化療治療，能有效改善患者高凝狀態，但對直腸癌的遠期療效尚需進一步研究觀察。

血栓標志物；高凝狀態；低分子肝素；晚期直腸癌

［Abstract］Objective To study the clinical effect of low molecular weight heparin and chemotherapy in the thrombosis marker for patients with advanced rectal carcinoma and hypercoagulability.Methods Group selection 68 patients with advanced rectal carcinoma and hypercoagulability treated from May 2014 to May 2015 in our hospital were selected.The subjects were divided into two groups according to different therapies，34 cases each group.The control group took the chemotherapy；the test group took the low molecular weight heparin and chemotherapy.The clinical effect，the level of fibrinogen and D-dimer for two groups was observed.Results The clinical effective rate for test group（70.6%）was slightly higher than control group（64.7%）（P＞0.05）；For control group，the level of fibrinogen and D-dimmer was（4.96±1.42）g/L and（0.68±0.22）μg/L.The level of fibrinogen before and after treatment was not significantly different；the content of D-dimer was significantly higher than before（P＜0.05）.For test group，the level of fibrinogen and D-dimmer was（3.63±0.72）g/L and（0.28±0.16）μg/L.After treatment，the level of fibrinogen and D-dimer was significantly lower than before（P＜0.05）；the incidence rate of bone marrow suppression and gastrointestinal reaction for two groups was not significantly different（P＞0.05）.Conclusion For patients with advanced rectal carcinoma and hypercoagulability，the low molecular weight heparin and chemotherapy can improve the patient's hypercoagulability.However，the long-term effect shall be further explored.

［Key words］Thrombosis marker；Hypercoagulability；Low molecular weight heparin；Advanced rectal carcinoma

直腸癌隨臨床分期的增高，可呈高凝狀態，血栓性疾病發生風險較大。而研究認為高凝狀態與腫瘤預后不良、轉移有關［1］。晚期直腸癌治療以化療療法為主，但被認為是血栓形成發展的重要危險因子。為此，該文于2014年5月—2015年5月期間對68例伴高凝狀態晚期的直腸癌患者資料進行回顧性分析，探討高凝狀態的晚期直腸癌患者采取低分子肝素聯合化療治療的療效及對血栓標志物的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

整群選取68例于該院接收的伴高凝狀態晚期的直腸癌患者，均經病理學診斷，經CT或MRI檢查有明確可觀察病灶，且經外周血凝檢查確定為高凝狀態，排除癥狀性腦轉移；預計生存時間不低于3個月，Karnofsky評分≥70分，肝腎功能、骨髓功能基本正常，排除曾用過抗凝藥物、出血性疾病史、藥物過敏史、妊娠、哺乳等患者。將入選者根據治療方案不同分為對照組（n=34）與實驗組（n=34）。實驗組中，女13例，男21例，年齡34～66歲，平均（52.8±3.6）歲，對照組中，女14例，男20例，年齡32～67歲，平均（52.7±3.5）歲。兩組伴高凝狀態的晚期直腸癌患者在年齡、性別等資料上基本一致（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

實驗組采取FOLFOX7方案+低分子肝素鈉：奧沙利鉑 （批號：國藥準字H20093892）130 mg/m2d1；亞葉酸鈣（批號：國藥準字H20040612）400 mg/m2d1；5-Fu（批號：國藥準字H22020430）2 400 mg/m2持續靜滴46 h 14 d為一個周期+低分子肝素（齊征，批號：國藥準字J20040118）皮下注射5 000 IU，1次/d，連續使用56 d。對照組給予FOLFOX7方案，14 d為1個周期。兩組均連續給藥3周期化療。第4周期化療前對不良反應及治療效果進行觀察和評價，并在治療前、治療后進行血栓標記物，包括纖維蛋白原、D-二聚體檢測。

1.3療效評價

①不良反應依據國際衛生組織標準進行評定，分為1～4級［2］。②療效評定標準［3］：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少不低于30%；疾病穩定（SD）：靶病灶最大徑之后縮小＜30%，或增大＜20%；疾病進展（PD）：靶病灶最大徑之和增加不低于20%。該文將CR、PR歸納為臨床有效。

1.4統計方法

采用SPSS 15.0統計學軟件分析及處理數據，以［n（%）］表示計數資料，組間比較以χ2檢驗，以表示計量資料，組間比較以t檢驗，當P＜0.05，差異具有統計學意義。

2　結果

2.1治療療效分析

實驗組較對照組臨床有效率稍高（P＞0.05），差異無統計學意義，見表1。

表1　臨床療效組間比較［n（%）］

2.2血栓標記物療前療后變化分析

治療后，對照組纖維蛋白原水平無變化，D-二聚體含量較療前顯著要高（P＜0.05），實驗組治療后纖維蛋白原水平較療前顯著要低（P＜0.05），D-二聚體水平療后顯著降低（P＜0.05），與對照組比較均差異有統計學意義，見表2。

表2　血栓標記物療前療后變化

表2　血栓標記物療前療后變化

注：①：與療前比較，P＜0.05；②：與對照組比較，P＜0.05。

組類　時間　纖維蛋白原　D-二聚體實驗組（n=34）對照組（n=34）療前療后療前療后5.25±0.43（3.63±0.72）①②5.02±0.85 4.96±1.42 2.62±0.19（0.28±0.16）①②2.64±0.12（0.68±0.22）①

2.3不良反應分析

兩組骨髓抑制、消化道反應情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3　不良反應組間比較［n（%）］

3　討論

惡性腫瘤患者的纖溶系統和凝血系統常存在異常，而導致高凝狀態，目前認為存在2種重要機制，一是腫瘤細胞可表達一種癌促凝素，二是腫瘤細胞可產生組織因子（TF），在這兩種作用機制下可促使血小板聚集，形成血液高凝。其他還有包括壞化療、手術、放療等多種因素，這些都是誘發血栓栓塞性疾病的獨立危險因素。高凝狀態形成后，血液黏度增高，血流流速減慢，為腫瘤細胞著床提供有利條件；血小板腫瘤栓子形成，使免疫監控難度增大；血管內皮細胞在血小板聚集的情況下發生收縮，使腫瘤細胞向血管外移行。中醫活血化瘀原理認為［4］，通過緩解癌癥患者的高凝狀態，增加局部血流速度和血流量，能調整因組織缺血引起的代謝障礙和營養失調，可使放化療的效果減毒增效，此外還可促進和提高細胞免疫功能，使巨噬細胞能力增強。化瘀相當于纖維蛋白溶解，活血相當于抗凝。低分子肝素是由普通肝素酶解的方法得到，具有生物利用度高，半衰期長，副作用少等優點，有抗凝血酶活性劑和高度凝血因子Xa作用，因在臨床上廣泛用于預防靜脈血栓的形成。胡盤林等［5］對30例晚期乳腺癌患者應用多西紫杉醇聯合低分子肝素化療時發現，部分患者纖維蛋白及轉化生長因子β1顯著降低，認為該方案治療晚期乳腺癌患者是有效的。

D-二聚體是纖維蛋白經水解后的特異性降解產物，其水平升高顯示生成凝血酶水平及纖溶活性明顯增加，可作為高凝狀態的分子標志物之一。該研究中，對照組D-二聚體較療前顯著增高（P＜0.05），而實驗組較療前顯著降低（P＜0.05），表明小劑量低分子肝素可抑制化療誘導的D-二聚體水平升高，甚至可降低D-二聚體水平。纖維蛋白原是凝血過程中的主要蛋白，在血小板聚集起主要作用。化療過程中，大量促凝物質因腫瘤細胞而遭到破壞，釋放TF，凝血系統啟動形成大量凝血酶促使纖維蛋白的生成，隨著其含量的增加，機體處于高凝狀態，使血栓的風險大大增加［6］。纖維蛋白原水平可側面反映腫瘤預后和轉移。該研究中，實驗組纖維蛋白化療后顯著降低（P＜0.05），而對照組無明顯變化（P＞0.05），表明低分子肝素可促使組織纖溶酶原因子釋放，降低纖維蛋白原，從而改善機體高凝狀態。該研究中，兩組近期療效差異無統計學意義，但實驗組數據稍高于對造組，可能與低分子肝素具有抗血管化特點有關，關于低分子肝素能否提高直腸癌患者化療療效仍需進一步研究。此外，在安全性，實驗組骨髓抑制發生率為29.4%，消化道反應發生率為44.1%，與文獻報道的30.5%、42.8%基本一致［7］，但上述不良反應均對癥治療顯著改善或消失，未出現嚴重不良反應，不良反應率為與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），表明低分子肝素聯合化療的安全性可靠［8］。

綜上所述，高凝狀態的晚期直腸癌患者采用低分子肝素聯合化療治療，能有效改善患者高凝狀態，但遠期療效尚需進一步研究觀察。

［1］蘇建林，李屹壁，陸永紅，等.低分子肝素預防宮頸癌患者中心靜脈導管相關血栓形成的臨床研究［J］.臨床麻醉學雜志，2013，29（6）：557-559.

［2］劉宏錦，胡昕，綦欣竹，等.巴曲亭在NSCLC手術低分子肝素抗凝中的應用研究［J］.實用腫瘤雜志，2013，28（4）：419-421.

［3］張衍民，賈曉民，趙杰，等.低分子肝素預防化療肺癌患者血栓形成的臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2013，18（11）：2082-2084.

［4］王啟船.低分子肝素聯合化療治療晚期乳腺癌的療效及對血栓標志物的影響［J］.中國老年學雜志，2013，33（18）：4567-4568.

［5］胡盤林，劉文，劉明，等.肺癌患者術后早期應用低分子肝素對凝血功能的影響［J］.實用臨床醫藥雜志，2013，17（19）：128-130.

［6］椰慧楠，王哲，汪忠淼，等.低分子肝素對惡性腫瘤患者血液高凝狀態以及生存率的影響［J］.疑難病雜志，2016，15（3）：273-275，279.

［7］紀烈辰，俞林.直腸癌術后應用低分子肝素預防靜脈血栓性疾病的價值［J］.中華消化外科雜志，2013，12（6）：428-430.

［8］安正平.低分子肝素預防直腸癌術后靜脈血栓形成的價值［J］.浙江創傷外科，2015，20（6）：1202-1204.

Clinical Effect of Low Molecular Weight Heparin and Chemotherapy in the Thrombosis Marker for Patients with Advanced Rectal Carcinoma and Hypercoagulability

ZHANG Nian-hai
Chemotherapy SectionⅡ，The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou，Fujian Province，350004 China

R5

A

1674-0742（2016）08（c）－0061-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.24.061

2016-05-27）

張念海（1986.2-），男，福建泉州人，碩士，住院醫師，主要從事腫瘤內科化療的研究工作。