R基團(tuán)搜索技術(shù)用于HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)

仝建波， 白 敏， 趙 翔， 常 佳

(陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,陜西科技大學(xué)教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710021)

艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染引起的全身性傳染病[1]。HIV可分為Ⅰ型(HIV-1)和Ⅱ型(HIV-2)[2,3]，二者之間存在一定的免疫交叉反應(yīng)。艾滋病絕大多數(shù)由HIV-1引起。逆轉(zhuǎn)錄酶(Reverse Transcriptase,RT)在HIV-1的復(fù)制循環(huán)中起著關(guān)鍵性的作用，因此，HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶是抗HIV/AIDS藥物發(fā)展中的一個(gè)重要生物靶點(diǎn)[4]。針對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NRTIs)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs)[5]。NNRTIs類藥物具有活性高、毒性低、結(jié)構(gòu)多樣化、酶的結(jié)構(gòu)清楚、藥物作用靶點(diǎn)明確等優(yōu)點(diǎn)[6 - 8]，因此一直是尋找新的抗艾滋病藥物的重要方向之一。

定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)作為一種重要的藥物設(shè)計(jì)方法，通常來(lái)講有兩種QSAR模型：2D-QSAR和3D-QSAR。CoMFA[9]是3D-QSAR中應(yīng)用比較廣泛的一種方法。本文采用第二代CoMFA方法，即Topomer CoMFA[10,11]方法對(duì)41個(gè)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)行3D-QSAR分析。所建立的Topomer CoMFA模型結(jié)合Topomer Search[12]技術(shù)可以進(jìn)行基于配體的虛擬篩選，為新藥的設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。不同于CoMFA的是：Topomer CoMFA是通過(guò)一系列完全客觀一致的疊合規(guī)則完成3D-QSAR分析的準(zhǔn)備工作，并且具有重復(fù)性高的優(yōu)勢(shì)。利用Topomer CoMFA方法可以快速建立預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，為同類小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)[13]。

1 方法與步驟

1.1 數(shù)據(jù)集選擇與劃分

41個(gè)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分子結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)見(jiàn)表1[14]。活性標(biāo)度為pIc50(-logIc50)，其中Ic50值為HIV-1病毒感染細(xì)胞半數(shù)抑制濃度。按照隨機(jī)化原則將數(shù)據(jù)集劃分為36個(gè)訓(xùn)練集分子和5個(gè)測(cè)試集分子，訓(xùn)練集用來(lái)建立模型，測(cè)試集用以驗(yàn)證模型的外部預(yù)測(cè)能力。……