肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱綜合治療的療效評價研究

張國輝　王占國　李志輝　鄭清友　關亞偉　滕競飛　賈卓敏

1北京軍區總醫院泌尿外科，北京100700

2河北省圍場縣縣醫院外科，河北承德068450

ZHANG Guo-hui1#WANG Zhan-guo2LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1TENG Jing-fei1JIAZhuo-min1

1Department of Urology，Beijing Military Command General Hospital，Beijing 100700，China

2Department of Surgery，Weichang County Hospital，Chengde 068450，Hebei，China

肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱綜合治療的療效評價研究

張國輝1#王占國2李志輝1鄭清友1關亞偉1滕競飛1賈卓敏1

1北京軍區總醫院泌尿外科，北京100700

2河北省圍場縣縣醫院外科，河北承德068450

目的評價髂內動脈灌注化療+經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱內灌注化療綜合治療肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效。方法比較64例采用髂內動脈灌注化療（吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/ m2）+經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱內灌注化療（綜合治療組）和62例采用經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱內灌注化療（對照組）的肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）患者經治療后的腫瘤復發/轉移率、死亡率及治療相關不良反應的發生情況。結果至隨訪截至日期，綜合治療組的無復發/轉移率為93.75%（60/64），明顯高于對照組的45.16%（28/62），差異有統計學意義（P=0）；轉移死亡率為3.13%（2/64），低于對照組的16.13%（10/62），差異有統計學意義（P=0.015）；非膀胱癌死亡率為10.94%（7/64），與對照組的12.90%（8/62）相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論髂內動脈灌注化療+經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱內灌注化療的綜合治療方案，能夠降低肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0）患者腫瘤復發率和死亡率，不增加非癌性死亡風險，值得進一步探討。

肌層浸潤性膀胱癌；髂內動脈灌注化療；經尿道膀胱腫瘤電切術；膀胱內灌注化療

ZHANG Guo-hui1#WANG Zhan-guo2LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1TENG Jing-fei1JIAZhuo-min1

1Department of Urology，Beijing Military Command General Hospital，Beijing 100700，China

2Department of Surgery，Weichang County Hospital，Chengde 068450，Hebei，China

Oncol Prog，2016，14（2）

膀胱癌是我國最常見的泌尿系統腫瘤之一，直接威脅到患者的生存。初發膀胱腫瘤中約30%的患者為肌層浸潤性膀胱癌。根治性膀胱切除（radical cystectomy，RC）同時行盆腔淋巴結清掃（pelvic lymph node dissection，PLND）是肌層浸潤性膀胱癌的標準治療方式［1］，但該手術創傷大，圍手術期并發癥發生率高，需要行尿流改道，嚴重影響了患者的生活質量，因此，多數患者不能耐受或不愿接受此手術治療。目前能夠保留膀胱的肌層浸潤性膀胱癌綜合治療方法成為研究熱點，但業內仍未形成一致意見［2］。本研究比較了采用髂內動脈灌注化療+經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resec-tion of bladder tumor，TUR-BT）+膀胱內灌注化療和僅采用TUR-BT+膀胱內灌注化療的肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）患者經治療后的臨床療效和生存情況，以為該類患者的臨床治療方案選擇提供幫助。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集自2004年9月至2015年6月在北京軍區總醫院經膀胱鏡活檢病理檢查、盆腔CT掃描、超聲及X線等相關檢查診斷為肌層浸潤性膀胱癌并采用保留膀胱治療方法（患者拒絕或無法耐受根治性手術）的126例患者的臨床資料，根據所采用的治療方案分為兩組：①綜合治療組64例，采用髂內動脈灌注化療+經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱內灌注化療；②對照組62例，采用經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱內灌注化療。兩組患者根據WHO1973分級法和UICC2009 TNM分期法均為T2N0M0期。其中，綜合治療組男性51例，女性13例；平均年齡（64.6±12.7）歲。腫瘤單發47例，多發17例；其中直徑＜1 cm者23例，1～5 cm者25例，＞5 cm者16例；初發52例，復發12例。膀胱尿路上皮癌56例（Ⅰ級10例，Ⅱ級34例，Ⅲ級12例），上皮癌、鱗癌混合癌者8例。對照組男性49例，女性13例；平均年齡（63.4±13.7）歲。腫瘤單發45例，多發17例；其中直徑＜1 cm者22例，1～5 cm者24例，＞5 cm者16例；初發50例，復發12例。膀胱尿路上皮癌55例（Ⅰ級10例，Ⅱ級34例，Ⅲ級11例，Ⅳ級8例），上皮癌、鱗癌混合癌者7例。兩組患者的臨床表現均多為無痛性全程肉眼血尿。其中復發患者均為淺表性膀胱癌經多次TUR-BT治療后，轉變為肌層浸潤性膀胱癌。在合并疾病方面，綜合治療組中，合并冠心病28例，腎功能輕度異常11例，肝功能輕度異常7例，慢性肺部疾病6例，腦血管疾病5例；對照組中，合并冠心病26例，腎功能輕度異常8例，肝功能輕度異常6例，慢性肺部疾病5例，腦血管疾病4例。兩組在年齡、性別、腫瘤大小、發病類型及部位、臨床分期和腫瘤分級以及合并疾病等方面的差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1髂內動脈灌注化療方法確定治療方案后給予使用的化療方案為：吡柔比星40 mg/m2，5-FU 1.0 g/m2，羥喜樹堿30 mg/m2。采用Seldinger技術，均經右側股動脈插管，先將多側孔導管置于腹主動脈分叉處造影，了解雙側髂內動脈開口后，換用F5導管行雙側髂內動脈造影，了解腫瘤的供血情況。先向腫瘤對側髂內動脈注入半量化療藥物，然后在超滑導絲引導下將導管引至患側膀胱動脈，注入半量化療藥物后，該側膀胱動脈遠端采用明膠海綿碎屑作非永久性栓塞。髂內動脈灌注化療每個月1次，連續3次后，改為3個月1次，再連續3次。灌注化療后給予充分水化、堿化、利尿及護肝等對癥治療3 d，并對一些不良反應及時給予對癥處理。

1.2.2經尿道膀胱腫瘤電切術治療方法綜合治療組的患者經髂內動脈灌注化療1周后檢查無手術禁忌即行TUR-BT治療，對照組患者確定治療方案后即行TUR-BT治療。采用椎管內或全身麻醉，經尿道電切時，切除深度以完全切除腫瘤基底為標準，根據需要切至深肌層甚至膀胱壁全層，切緣至距腫瘤邊緣1 cm，基底部電灼創面止血，并在手術結束后予蒸餾水500 ml膀胱沖洗。

1.2.3膀胱灌注化療方法使用吡柔比星40 mg溶于5%葡萄糖注射液50 ml中進行膀胱灌注化療，灌注后變化體位，每種體位持續5 min，共保留30 min，每周1次，8周后改為每月1次至TUR-BT治療后一年半。綜合治療組中，手術結束24 h內灌注25例，手術結束1周內灌注35例，手術結束2周內灌注4例。對照組中，手術結束24 h內灌注24例，手術結束1周內灌注34例，手術結束2周內灌注4例。

1.3隨訪

髂內動脈灌注化療后3、7 d時復查血、尿常規、肝腎功能。TUR-BT治療后3個月行手術區域及可疑部位的診斷性電切。術后2年內每3～4周復查泌尿系統B超，每3個月復查盆腔CT、消化系統B超、胸片及膀胱鏡。術后2～5年內每3個月復查泌尿系統B超，每6個月復查盆腔CT、消化系統B超、胸片及膀胱鏡。術后5年后每6個月復查泌尿系統B超，每年復查消化系統B超、胸片及膀胱鏡。

1.4統計學分析

采用SPSS17.0統計軟件進行統計學分析，計量資料以（x-±s）表示，計數資料比較采用χ2檢驗Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1隨訪結果

126例患者無失訪，隨訪截止至2015年6月，隨訪3～122個月，平均（48±2.8）個月。綜合治療組中，93.75%（60/64）的患者無復發及轉移，4例（6.25%）患者分別在術后6、10、20、26個月復發，2例（3.13%）在術后13、26個月出現全身多處轉移死亡，7例（10.94%）非膀胱癌死亡。對照組中，45.16%（28/62）的患者無復發及轉移，34例（54.84%）在術后1～36個月復發，10例（16.13%）在術后13～98個月轉移而死亡，8例（12.90%）非膀胱癌死亡。綜合治療組的復發率和腫瘤死亡率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而在非腫瘤死亡率方面，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1　兩組患者的疾病進展及生存情況比較［n（%）］

2.2髂內動脈灌注化療的不良反應

髂內動脈灌注化療局部和全身不良反應輕，綜合治療組64例患者在動脈灌注化療后均有輕度食欲減退、惡心、嘔吐、上腹部不適等消化道反應，對癥處理1～2 d后均好轉。3例（4.69%）患者出現一過性發熱（37.5～38.8℃），對癥處理后均消失。14例（21.88%）患者灌注1周后出現輕度白細胞下降，未行特殊處理2周內恢復正常，2例（3.13%）患者出現白細胞、血小板明顯下降等重度骨髓抑制，給予集落刺激因子等治療后2周內升至正常。未見明顯肝腎功能、心功能及神經系統損害。

3　討論

近年來，隨著人們對肌層浸潤性膀胱癌整體治療認識的不斷深入，以及保留器官手術在乳腺、腎臟等領域的廣泛應用，肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的綜合治療逐漸被大家所接受［3］。而隨著膀胱癌治療的進展，特別是放、化療進展的成果已應用于肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療，此種綜合治療的臨床療效在不斷提高，這為肌層浸潤性膀胱癌患者提供了一種新的治療選擇［4］。肌層浸潤性膀胱癌臨床的基本治療方法為，根治性膀胱切除同時行盆腔淋巴結清掃［1］。選用保留膀胱及其生理功能的手術，除嚴格掌握適應證外，還應根據具體情況輔以化學治療和放射治療等其他治療，且術后需進行密切隨訪［1］。髂內動脈與膀胱灌注化療是常用的肌層浸潤性膀胱癌的化療方式［5］。

給予肌層浸潤性膀胱癌患者髂內動脈與膀胱灌注化療，可降低保留膀胱手術后腫瘤的復發率、提高生存率，改善預后。美國腫瘤放射治療協作組（radiation therapy oncology group，RTOG）自1985年起連續對肌層浸潤性膀胱癌患者保留膀胱的綜合治療進行了多次前瞻性的臨床試驗研究［6］，最后結論顯示，患者5年總體生存率為49%～52%，約50%的患者保留了膀胱，大部分患者對腫瘤局部控制率滿意。國內Li等［7］學者對62例肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床研究及隨訪結果顯示：TUR-BT+ GC方案化療組和TUR-BT組患者2年無復發生存率分別為77.8%、53.8%，腫瘤生存率分別為94.4%、84.6%，無病生存率分別為77.8%、53.8%，總生存率分別為88.9%、92.3%，3年膀胱保留率分別為94.4%、80.8%。

肌層浸潤性膀胱癌經尿道膀胱腫瘤電切術前及術后應用髂內動脈灌注化療可以達到以下目的：①評價腫瘤對藥物的反應性，對后期化療方案的制定有一定指導作用；②術前髂內動脈灌注栓塞化療可以使腫瘤的血管發生萎縮及纖維化，直至腫瘤的血管閉塞，可以控制膀胱癌患者手術前的嚴重血尿，減少患者術中的出血，降低手術風險；③術前髂內動脈灌注栓塞化療，能夠降低電切術中因膀胱腔內壓力變化和腫瘤的破碎導致腫瘤細胞進入血液及淋巴系統的風險，預防癌細胞的播散和遠處轉移；④術前髂內動脈灌注栓塞化療可以縮小腫瘤瘤體，確保TUR-BT治療的切除范圍，增加手術的安全性和有效性［8］；⑤經髂內動脈灌注的化療藥物所分布的區域內，膀胱黏膜存在一定濃度的抗癌藥物，促使原位癌或殘存的癌細胞消亡；⑥髂內動脈灌注化療可以對盆腔局部給予高劑量化療藥物，作用于全盆腔內淋巴結，提高腫瘤血管藥物濃度，對膀胱黏膜下肌層及膀胱周圍組織、盆腔淋巴結、血管內可能殘留的癌細胞病灶均有明顯的殺傷作用，廣泛殺滅腫瘤轉移、潛在微轉移及殘存病灶；⑦髂內動脈灌注化療全身不良反應少，其療效是靜脈給藥的2～4倍［9］。本研究中，髂內動脈灌注化療選用以周期非特異性藥物吡柔比星為主、周期特異性藥物5-FU和羥喜樹堿為輔的化療方案，明顯降低了選用含鉑類化療方案引起的嚴重肝腎功能損害、骨髓抑制及消化道等不良反應發生［10］。

本研究結果顯示，兩組患者在年齡、性別、腫瘤大小、發病類型和部位、臨床分期和腫瘤分級、合并疾病等方面具有可比性的前提下，綜合治療組中無復發及轉移的比例為93.75%（60/64），明顯高于對照組的45.16%（28/62），而復發轉移的比例（6.25%）和癌癥死亡率（3.13%）卻明顯低于對照組（54.84%和16.13%），說明綜合治療在降低復發率和癌癥死亡率等方面優于僅行TUR-BT+膀胱灌注化療，提示應用髂內動脈灌注化療在肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）保留膀胱綜合治療中起關鍵作用。此外，64例采用綜合治療的患者在動脈灌注化療后均有輕度食欲減退、惡心、嘔吐、上腹部不適等消化道反應，經對癥處理1～2 d后均好轉。出現的一過性發熱、輕度白細胞下降以及白細胞、血小板明顯下降等重度骨髓抑制，或自行緩解及經對癥治療后緩解。所有患者均未見明顯肝腎功能、心功能及神經系統損害。提示應用髂內動脈灌注化療+經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱灌注化療的不良反應少而輕，是一種相對安全的治療方法。

綜上所述，采用髂內動脈灌注化療（采用吡柔比星40 mg/m2、5-Fu 1000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/m2方案）+經尿道膀胱腫瘤電切術+膀胱灌注化療治療肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）安全、耐受性良好；與TUR-BT+膀胱灌注化療方案相比，療效佳；并能有效降低腫瘤復發率，預防轉移，值得進一步探討。目前，肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的綜合治療方式仍不能替代全膀胱切除這一標準治療方案，因此，需要多中心的隨機對照研究，以探索更為合理有效的治療模式及適應證，以提高肌層浸潤性膀胱癌患者保留膀胱的機會。

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The efficacy of comprehensive bladder preservation therapy for muscle-invasive bladder cancer

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of the comprehensive therapy consisting of iliac artery infusion chemotherapy，transurethral resection of bladder tumor（TUR-BT）and bladder perfusion chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer. MethodPatients with muscle-invasive bladder cancer（stage T2N0M0）were divided into two groups according to the treatment they had used，with 64 cases treated by iliac artery infusion chemotherapy（Pirarubicin 40 mg/m2，5-FU 1000 mg/m2，hydroxyamptothecin 30 mg/m2），TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy into comprehensive therapy group，62 cases treated by TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy into control group，and the tumor recurrence/metastasis，mortality and treatment-related adverse reactions after treatment were compared between two groups. ResultAs of the end of follow-up，93.75%（60/64）of the patients in the comprehensive therapy group showed neither recurrence nor metastasis，higher than 45.16%（28/62）in the control group，with statistically significant intergroup differences observed（P=0）.3.13%（2/64）of the patients in the comprehensive therapy group died of metastasis，significantly lower than 16.13%（10/62）in the control group（P=0.015）.The non-bladder cancer mortality was 10.94%（7/ 64）vs 12.90%（8/62）in comprehensive therapy group vs control group，with no significant difference observed（P＞0.05）. ConclusionThe comprehensive therapy consisting of iliac artery infusion chemotherapy，TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy can reduce tumor recurrence and mortality in patients with muscle-invasive bladder cancer（T2N0M0），without risk of increasing non-cancer death，so it’s a regimen worth further investigation.

muscle-invasive bladder cancer；iliac artery infusion chemotherapy；TUR-BT；bladder perfusion chemotherapy

R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.03

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：ghz1188@163.com