癌癥爆發(fā)性疼痛管理新進(jìn)展

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武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢430060

癌癥爆發(fā)性疼痛管理新進(jìn)展

張?jiān)闹性?蘇娃婷雷少青

武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢430060

癌癥患者疼痛發(fā)生率在30%～80%，晚期甚至高達(dá)90%。癌痛中爆發(fā)性疼痛（breakthrough pain，BTP）常被描述為，疼痛穩(wěn)定且持續(xù)存在（基礎(chǔ)性疼痛）而出現(xiàn)疼痛驟然加劇的現(xiàn)象，發(fā)生率超過50%。采取藥物與非藥物治療相結(jié)合的策略是成功管理爆發(fā)性癌痛的關(guān)鍵。常用的非藥物治療措施包括：心理干預(yù)、改善生活方式、介入治療等。藥物治療則多以阿片類鎮(zhèn)痛藥物為主，并聯(lián)合使用非阿片類藥物。目前，臨床上推薦在爆發(fā)性疼痛發(fā)作時(shí)使用新型短效急救阿片類藥物，如硫酸嗎啡即釋片、芬太尼透黏膜口含片、芬太尼鼻腔噴霧劑等。然而，對爆發(fā)性疼痛治療的重視程度似乎不夠，其他新概念，如基因/細(xì)胞鎮(zhèn)痛、抗體治療等，仍需要進(jìn)行大規(guī)模實(shí)驗(yàn)及研究。本文旨在對癌痛的現(xiàn)狀、評估以及癌癥管理策略的綜合評價(jià)新進(jìn)展方面作一綜述。

癌痛；爆發(fā)性疼痛；阿片類鎮(zhèn)痛藥；疼痛管理

世界衛(wèi)生組織（WHO）最新發(fā)表的《全球癌癥報(bào)告2014》預(yù)測全球癌癥病例將由2012年的1400萬人，逐年遞增至2035年的2400萬人。據(jù)2012年全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，全國腫瘤發(fā)病率為285.91/10萬，病死率為180.54/10萬，因癌癥死亡率高達(dá)13%。而癌癥患者最常見、最可怕的癥狀之一就是疼痛［1］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）癌痛治療指南（2008）指出，現(xiàn)代癌痛治療更加重視疼痛的評估與再評估，強(qiáng)調(diào)應(yīng)注重社會(huì)心理支持和對患者及其家屬的宣教，以提高癌癥患者的生活質(zhì)量［2］。癌癥爆發(fā)性疼痛管理已成為臨床腫瘤學(xué)的重要研究領(lǐng)域。

1　爆發(fā)性疼痛現(xiàn)狀

據(jù)估計(jì)，不同類型的癌癥及不同的癌癥時(shí)期，有30%～85%的癌癥患者遭受慢性疼痛［3］，約75%的晚期癌癥患者遭受疼痛［4］。在我國，初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率為25%，晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率為60%～80%［5］，其中，有60%～90%的晚期癌癥患者會(huì)發(fā)生中、重度疼痛［6］。然而，僅有不到一半的癌癥患者得到了充分的疼痛治療［7］。

癌癥患者往往會(huì)出現(xiàn)兩種類型的疼痛——基礎(chǔ)性疼痛（每天＞12 h）［8］和爆發(fā)性疼痛［8］。由于對爆發(fā)性疼痛的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一意見［9-10］，使得不同地區(qū)癌癥爆發(fā)性疼痛的發(fā)生率并不十分一致。從52%到70%～80%，甚至高達(dá)93%，都有報(bào)道［11］。但是，我們有足夠的理由推斷癌癥爆發(fā)性疼痛的發(fā)生率超過50%［12］。這也意味著大部分癌癥爆發(fā)性疼痛患者沒有得到最優(yōu)化的疼痛管理模式［13］。

2　爆發(fā)性疼痛的定義和特征

基礎(chǔ)性疼痛和爆發(fā)性疼痛，是兩種不同類型的疼痛，需要有針對性的評估和治療［14］。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，爆發(fā)性疼痛具有異質(zhì)性，發(fā)生快（數(shù)分鐘），持續(xù)時(shí)間短（3～15 min甚至半小時(shí)到一小時(shí)不等），發(fā)作頻率每天3～4次，疼痛強(qiáng)度多為中到重度（至少VAS評分為7～10分），且在基礎(chǔ)性疼痛已得到充分控制的情況下（圖1），爆發(fā)性疼痛仍可發(fā)生［12，15］。值得注意的是，爆發(fā)性疼痛分為兩種類型：一種是偶發(fā)性爆發(fā)性疼痛，此種類型可預(yù)知，通常有具體的誘因，如體力活動(dòng)、咳嗽、吞咽、排尿、排便等；另一種是自發(fā)性或特發(fā)性爆發(fā)性疼痛，其不可預(yù)知，常突然發(fā)生，且不與患者的具體活動(dòng)相關(guān)［16］；與偶發(fā)性爆發(fā)性疼痛相比，自發(fā)性爆發(fā)性疼痛的強(qiáng)度較低，但持續(xù)時(shí)間較長（＞30 min），其不可預(yù)知的特點(diǎn)增加了治療難度［17］。此外，在阿片類藥物預(yù)期的有效期末（終末劑量失效），藥物血藥濃度低于最低有效止痛濃度時(shí)，將導(dǎo)致基礎(chǔ)性疼痛控制不佳，從而引起癌癥患者出現(xiàn)驟然性疼痛加劇的情況，但這種類型的疼痛并不能歸入爆發(fā)性疼痛的范疇［9］。

目前，對于爆發(fā)性癌痛定義尚未統(tǒng)一，也無明確的診斷及評估標(biāo)準(zhǔn)［17］，另外由于對快速起效的鎮(zhèn)痛藥物認(rèn)識(shí)有限，使得臨床上對爆發(fā)性疼痛的診斷、評估和管理都存在一定的困難與局限。

3　爆發(fā)性疼痛的病理生理

爆發(fā)性疼痛是一個(gè)復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的問題，其與痛覺過敏現(xiàn)象密切相關(guān)，涉及傷害性、神經(jīng)性、混合性等多種因素的相互作用。已有研究表明，33%的癌癥患者的疼痛屬于神經(jīng)病理性疼痛［18］，74%的癌癥神經(jīng)病理性疼痛患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是骨轉(zhuǎn)移（約占63%）［19］。腫瘤本身、腫瘤反應(yīng)性免疫細(xì)胞及其釋放的多種介質(zhì)，均可直接作用集于骨周圍的無髓鞘C纖維和有髓鞘A-δ纖維，并增強(qiáng)神經(jīng)沖動(dòng)向中樞的傳導(dǎo)，產(chǎn)生機(jī)械性痛覺過敏現(xiàn)象。另外，由于癌癥患者長期接受阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療，而阿片類藥物本身又可引起痛覺過敏［20］。因此，痛覺過敏可能是爆發(fā)性疼痛的病理生理基礎(chǔ)。

4　爆發(fā)性疼痛的評估

目前，爆發(fā)性疼痛的評估主要依據(jù)量表。癌癥疼痛量表（cancer pain inventory，CPI）［21］可用于癌痛評估，對患者和臨床醫(yī)師都是容易理解和操作的，而艾伯塔癌癥爆發(fā)性疼痛評估工具則更加有針對性［22］。此外，英國和愛爾蘭姑息醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)癌癥爆發(fā)性疼痛的評估流程［23］（圖1）對癌癥患者是否存在爆發(fā)性疼痛也能進(jìn)行準(zhǔn)確有效的評估。在臨床工作中，采用量表進(jìn)行癌痛評估應(yīng)注意了解：患者發(fā)作頻率、定點(diǎn)痛/簇痛；疼痛特征、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間；疼痛加劇或緩解因素；鎮(zhèn)痛治療反應(yīng)；干預(yù)措施；相關(guān)癥狀；是否存在疼痛干擾日常生活的現(xiàn)象等［24］。

圖1　英國和愛爾蘭姑息醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)癌癥爆發(fā)性疼痛的評估流程

5　爆發(fā)性疼痛的管理

5.1心理干預(yù)

對大多數(shù)人來說，癌癥意味著嚴(yán)重的心理和身體壓力，給患者帶來巨大的創(chuàng)傷體驗(yàn)［25］，甚至產(chǎn)生自殺意念。有研究指出，7.8%的癌癥患者具有自殺意念，或曾有自我傷害行為［26］。而疼痛是促成癌癥患者自殺意念的重要因素之一［27］。而心理干預(yù)，如益處尋求（benefit finding，BF），可有效改善惡性腫瘤患者的焦慮、抑郁癥狀，提高患者的生活質(zhì)量［28］。

5.2改善生活方式

鼓勵(lì)患者改變生活方式，如戒煙。吸煙是18種不同癌癥的危險(xiǎn)因素［29］。吸煙不僅加重了癌癥患者的爆發(fā)性疼痛，而且增加了阿片類藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)［30］。吸煙的癌癥患者阿片類藥物需求量增加，其原因可能是，煙草中的尼古丁可對抗阿片類藥物具有鎮(zhèn)痛作用，多環(huán)芳香烴可誘導(dǎo)藥物代謝酶，從而使阿片類藥物鎮(zhèn)痛療效下降［31］。另外，應(yīng)向患者宣教，減少激發(fā)爆發(fā)性疼痛事件的活動(dòng)，并控制可逆轉(zhuǎn)的激發(fā)因素，如：咳嗽誘發(fā)的爆發(fā)性疼痛事件可應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥；便秘引起的可用導(dǎo)瀉藥；惡性腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的可使用支撐固定工具等。

5.3以患者為中心的疼痛管理策略

目前，人們對癌癥及爆發(fā)性疼痛的認(rèn)識(shí)普遍存在偏差［32-33］，而對患者實(shí)施一定的臨床用藥宣教對爆發(fā)性疼痛管理有積極作用［34］。且已有研究指出，處方行為在晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛管理中起主要作用，而不是患者因素［35］。因此，完全否認(rèn)處方習(xí)慣與目前爆發(fā)性疼痛管理不足之間存在因果關(guān)系，是不慎重的。值得警示的是，個(gè)性化爆發(fā)性疼痛管理策略的制定是以患者個(gè)人為中心，而不是醫(yī)師。

5.4阿片類藥物治療

采取藥物與非藥物治療相結(jié)合的策略是成功管理爆發(fā)性疼痛的關(guān)鍵。癌痛“三階梯”給藥方案日益顯著的“淡化”和“分化”趨勢，提示我們，不論患者處于癌癥的任何階段，當(dāng)爆發(fā)性疼痛出現(xiàn)時(shí)，疼痛治療的方法應(yīng)以患者對疼痛的主觀感受而定；并根據(jù)患者對已有鎮(zhèn)痛治療的反應(yīng)適時(shí)調(diào)整藥物種類和劑量。非阿片類與阿片類藥物配伍使用，已成為目前爆發(fā)性疼痛管理的主流方案。首選非創(chuàng)傷性給藥途徑，如口服、經(jīng)黏膜或直腸給藥，依從性好并有利于癌癥患者的可長期用藥。目前有多種阿片類藥物的新劑型，如：口服給藥的嗎啡控釋片及緩釋片、羥考酮控釋片、枸櫞酸芬太尼口服液（FCOS）；經(jīng)黏膜吸收的芬太尼制劑，如：芬太尼透黏膜口含劑（OTFC）、芬太尼口腔泡騰片（FBTS）、芬太尼舌下含片（FST）、芬太尼頰溶膜劑（FBSF）、芬太尼鼻腔噴霧劑（INFS）、芬太尼果膠噴鼻劑（FPNS）等，給予爆發(fā)性疼痛管理的多樣化選擇，為優(yōu)化爆發(fā)性疼痛管理提供了幫助。

治療癌痛起效慢（約30 min）、作用時(shí)間長（約4 h）的藥物，如，口服的阿片類藥物（嗎啡、羥考酮）已經(jīng)被用作控制癌痛的基本用藥［36］。對于基礎(chǔ)性疼痛和持續(xù)時(shí)間較長（＞60 min）的爆發(fā)性疼痛發(fā)作，這些藥物似乎仍是合理的，但當(dāng)考慮到多數(shù)爆發(fā)性疼痛迅速發(fā)生，且持續(xù)短暫，程度劇烈的特點(diǎn)，則具有起效快，效力強(qiáng)，代謝快（綜合考慮易于管理和不良反應(yīng)最小）才是理想的選擇［37］。最新的一篇關(guān)于網(wǎng)狀薈萃分析顯示，與安慰劑及口服嗎啡相比，經(jīng)黏膜給予芬太尼能在更短的時(shí)間、更大程度上緩解爆發(fā)性疼痛［38］，因此在控制癌痛方面更具有優(yōu)越性，且不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量并不相關(guān)［39］。爆發(fā)性疼痛事件發(fā)生時(shí)，舒芬太尼舌下含片首次推薦劑量為20～80 μg［40］。如果疼痛持續(xù)超過30 min，應(yīng)追加劑量。后一次爆發(fā)性疼痛（一般于前一次爆發(fā)性疼痛事件結(jié)束后4 h出現(xiàn)）的劑量取決于前一次已經(jīng)使用的劑量。

與芬太尼透黏膜口含劑相比，芬太尼舌下噴霧劑吸收更快，生物利用度更高，更適合用于爆發(fā)性疼痛的治療［41］。芬太尼舌下噴霧劑可為阿片類藥物耐受的爆發(fā)性癌痛患者提供安全、有效、快速的鎮(zhèn)痛效果。雖然放化療所致的口腔黏膜病變的癌癥患者單次劑量的芬太尼舌下噴霧劑藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，其吸收與分布不受影響［42］，但給藥仍需謹(jǐn)慎。

經(jīng)鼻芬太尼制劑可用于控制爆發(fā)性疼痛［43］，其劑量范圍從50～400 μg都是安全且耐受性良好的［44］。推薦的芬太尼鼻腔噴霧劑首次劑量為50 μg，如果10 min內(nèi)沒有觀察到明顯的鎮(zhèn)痛效果，應(yīng)及時(shí)追加50 μg。而在下一次的爆發(fā)性疼痛事件中，則可給予更高劑量。當(dāng)前，芬太尼鼻腔噴霧劑的主要缺點(diǎn)似乎是，鼻腔能夠容納霧狀芬太尼的空間相對較小，也存在流涕、鼻腔黏膜顏色改變以及一定程度的呼吸抑制和頭暈等不良反應(yīng)［44］。

與增加阿片藥物控釋片劑量相比，每日使用長效阿片類藥物與短效急救鎮(zhèn)痛藥物配伍能提供更好的鎮(zhèn)痛效果，并可以減少不良反應(yīng)。優(yōu)選的給藥途徑是口服［45］，以前首選的藥物是嗎啡口服溶液。現(xiàn)在，它很大程度上被硫酸嗎啡即釋片取代（如Sevredol，10 mg片劑）。值得注意的是，硫酸嗎啡即釋片因具有一定的鎮(zhèn)咳作用，特別適用于由咳嗽引發(fā)的爆發(fā)性疼痛患者。

緩解疼痛急性加劇發(fā)作的主要方法是：在基礎(chǔ)治療量上額外追加速效阿片類藥物。目前對于緩解爆發(fā)性疼痛的藥物用量建議，有效劑量應(yīng)占每日阿片類藥物總量的一定比例，為5%～15%［46］。但也有研究指出，爆發(fā)性疼痛使用舌下芬太尼噴霧的劑量與全天阿片類藥物的總劑量沒有明顯相關(guān)性［47］。當(dāng)每日爆發(fā)性疼痛次數(shù)超過4次時(shí)，建議增加長效類阿片藥物的劑量［48］，但個(gè)體差異較大。若疼痛緩解仍不明顯，并且患者無藥物過量癥狀（肌陣攣、認(rèn)知功能障礙、惡心、嘔吐、幻覺）時(shí)，阿片類藥物總量可增加。當(dāng)增加阿片類藥物劑量導(dǎo)致發(fā)生患者不能耐受的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)增加用藥次數(shù)并維持每日所需總劑量［49］。

5.5患者自控鎮(zhèn)痛

采用椎管內(nèi)患者自控鎮(zhèn)痛技術(shù)（patient-controlled intrathecal analgesia，PCIA）主要針對內(nèi)臟爆發(fā)性疼痛的治療，適用于通過其他途徑給藥不可控制的頑固性疼痛，預(yù)防常規(guī)疼痛管理策略藥物過量或阿片類藥物劑量限制的患者［50］。目前多采用阿片類鎮(zhèn)痛藥配合局麻藥，并輔助使用其他藥物的方法，能產(chǎn)生超前鎮(zhèn)痛，起效時(shí)間是傳統(tǒng)爆發(fā)性疼痛鎮(zhèn)痛方案3倍的效果，且患者滿意度高［51］。

5.6其他治療方式

爆發(fā)性疼痛的中醫(yī)藥治療效果值得肯定，且有持續(xù)性、無成癮性和無耐藥性的特點(diǎn)，但止痛起效時(shí)間略遜于西藥。故此種治療方法對輕、中度癌痛療效較好，而對爆發(fā)性疼痛止痛療效欠佳［52］。其他常用的治療方式包括：介入鎮(zhèn)痛，如胰腺癌癌痛采用腹腔神經(jīng)叢毀損術(shù)［53］。

若情況允許，還可以考慮分子靶向治療、抗體治療［54］等。這是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的爆發(fā)性癌痛發(fā)生機(jī)制的某個(gè)環(huán)節(jié)，設(shè)計(jì)出相應(yīng)的藥物特定作用于該環(huán)節(jié)，從而阻斷爆發(fā)性癌痛的發(fā)生。但是，由于腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控過程復(fù)雜，相關(guān)因素眾多，使得大部分分子靶向藥物并未能達(dá)到預(yù)期的有效率。因此，復(fù)合型多靶點(diǎn)藥物的研發(fā)是未來的一個(gè)重要方面。另外，雖然細(xì)胞/基因鎮(zhèn)痛［55］尚處于實(shí)驗(yàn)階段，但也顯示出了廣闊的市場前景。

6　爆發(fā)性疼痛管理的綜合評價(jià)

生活質(zhì)量的測量及量化已成為腫瘤姑息治療的重要組成部分，并成為爆發(fā)性疼痛管理的重要導(dǎo)向和綜合評價(jià)指標(biāo)。應(yīng)用McGill生活質(zhì)量量表（mcGill quality of life questionnaire，MQOL）評價(jià)同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心63例癌癥患者生活質(zhì)量的信度與效度，研究結(jié)果表明，MQOL-C版本適用于中國內(nèi)地癌癥患者的生活質(zhì)量調(diào)查［56］。與無爆發(fā)性疼痛的癌痛患者相比，伴有爆發(fā)性疼痛的患者具有更嚴(yán)重的功能損害，且對生活質(zhì)量的影響更大，尤其女性患者的生活質(zhì)量受疼痛影響更為明顯［57］。因此，性別應(yīng)作為評價(jià)癌癥患者生活質(zhì)量的因素之一，疼痛管理中針對不同性別的個(gè)體化干預(yù)措施是必要的。

7　小結(jié)與展望

在關(guān)注癌痛普遍性的同時(shí)，也應(yīng)注意到癌痛特征的多樣性：癌痛多為慢性持續(xù)性疼痛（基礎(chǔ)性疼痛），但也可伴有急性暫時(shí)性疼痛表現(xiàn)（爆發(fā)性疼痛）。制定完善的基礎(chǔ)性疼痛治療策略是優(yōu)化癌癥爆發(fā)性疼痛管理的重要前提。此外，還必須注意在患者中是否存在爆發(fā)性疼痛，及其發(fā)生率超過50%。為了更有效地管理爆發(fā)性疼痛，疼痛癥狀及鎮(zhèn)痛效果的評估與分析、管理方法的認(rèn)知、爆發(fā)性疼痛的診斷與鑒別、對患者及家屬的宣教等都是十分重要的。

由于癌癥是一種全身性、高度異質(zhì)性且復(fù)雜的疾病，應(yīng)當(dāng)由高素質(zhì)的醫(yī)護(hù)專業(yè)人員組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）提供更優(yōu)化的醫(yī)療服務(wù)［58］。對于晚期癌痛患者的治療，目前還存在一些爭論，如：對伴有呼吸功能或腎功能不全的癌痛患者，能否使用阿片類止痛藥，對此存在著不同的觀點(diǎn)。此外，需考慮的還有倫理問題等。總之，應(yīng)針對患者個(gè)體考慮，堅(jiān)持藥物與非藥物相結(jié)合的方式，靈活采用多模式鎮(zhèn)痛，以提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，對于病情的及早檢測、及早發(fā)現(xiàn)仍然是至關(guān)重要的，這不僅有利于癌癥治療的改善與監(jiān)測，還有助于解決全球癌癥負(fù)擔(dān)日益加重問題。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.08

2015-05-27）

（corresponding author），郵箱：xiazhongyuan2005@aliyun.com