抗丙型肝炎病毒治療過程中甲狀腺功能異常與病毒學應答關系研究*

朱芳，顏學兵，王家猛，周付成，費媛媛

抗丙型肝炎病毒治療過程中甲狀腺功能異常與病毒學應答關系研究*

朱芳，顏學兵，王家猛，周付成，費媛媛

目的探討聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）聯合利巴韋林（RBV）治療慢性丙型肝炎患者發生甲狀腺功能異常的轉歸及其對抗病毒療效的影響。方法204例（HCV基因1b型感染173例，2a型9例，3b型2例，未分型20例）慢性丙型肝炎患者應用Peg-IFN聯合RBV抗病毒治療。對于基因1型和未分型者治療48 w，對于基因2型和3型治療24 w。采用化學發光免疫分析法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、超敏促甲狀腺激素（sTSH）；采用間接免疫熒光法檢測血清抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、抗甲狀腺微粒體抗體。結果在治療過程中，發生甲狀腺功能異常43例（19.0%），其中甲狀腺功能減退癥7例（16.3%），亞臨床甲狀腺功能減退癥17例（39.5%），甲狀腺功能亢進癥11例（25.6%），亞臨床甲狀腺功能亢進癥8例（18.6%）；甲狀腺功能異常集中發生于治療后24～36 w；在觀察結束時，37例甲狀腺功能異常患者自發或者經藥物治療后甲狀腺功能恢復正常，6例患者仍需要密切監測甲狀腺功能或服用抗甲狀腺藥物；43例甲狀腺功能異常與161例無甲狀腺功能異常患者RVR、EVR、ETVR、SVR、治療結束后96 w病毒學應答率差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論Peg-IFN聯合RBV治療慢性丙型肝炎患者誘發甲狀腺功能異常的發生率為19.0%，大部分是可逆的，甲狀腺功能異常不影響抗病毒療效。

慢性丙型肝炎；聚乙二醇干擾素；甲狀腺功能；病毒學應答

甲狀腺功能異常（thyroid dysfunction，TD）是聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN）聯合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療（PR方案）較常見的內分泌系統不良反應［1～3］。本文分析了204例應用PR方案治療的慢性丙型肝炎（CHC）患者甲狀腺功能監測結果，以探討出現TD患者的臨床特征、對病毒學應答和轉歸的影響，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年1月～2014年1月宿遷市鐘吾醫院收治的CHC患者204例，女性93例，男性111例；年齡3～79歲，平均年齡（42.2±19.6）歲。診斷符合2015年中華醫學會制定的《丙型肝炎防治指南》［1］，其中HCV基因1b型感染173例，2a型9例，3b型2例，未分型20例。入院前6個月內未接受過抗病毒藥物或免疫調節劑治療，排除HBV、HCV、HIV混合感染，既往無精神疾病或嚴重心肺疾病。

1.2治療方法204例患者均采用PR方案治療，即給予Peg IFNα-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司）180 μg（兒童104 μg/m2體表面積）或Peg IFNα-2b（佩樂能，美國先靈葆雅公司）1～1.5 μg· kg-1皮下注射，1次/w，RBV（江西匯仁藥業有限公司）15 mg.kg-1·d-1口服。對于基因1型和未分型者治療48 w，對于基因2、3型治療24 w。

1.3檢測方法采用化學發光免疫分析法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、超敏促甲狀腺激素（sTSH）；采用間接免疫熒光法檢測血清抗甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、抗甲狀腺微粒體抗體（TMAb，羅氏E601發光儀及其配套試劑盒）；采用熒光定量PCR法檢測血清HCV RNA（ABI7500實時熒光定量PCR儀及湖南圣湘生物科技有限公司試劑盒或COBAS AmpliPrep/COBAS TagMan分析儀及其配套試劑盒）。甲狀腺功能亢進癥的診斷標準：sTSH＜0.35 mIU/L，FT3＞10.43 pmol/L和（或）FT4＞21.1 pmol/L；甲狀腺功能減退癥的診斷標準：sTSH＞4.95 mIU/L，FT3＜3.67 pmol/L和（或）FT4＜7.46 pmol/L；亞臨床甲狀腺功能亢進癥的診斷標準：sTSH＜0.35 mIU/L，FT3和FT4正常；亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷標準：sTSH＞4.95 mIU/L，FT3和FT4正常。TD診斷符合《中國甲狀腺疾病診療指南》［4，5］。將Tg-Ab、TPOAb、TRAb、TMAb中任一或多個陽性定義為抗甲狀腺自身抗體陽性。

1.4統計學處理應用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗或校正x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1甲狀腺功能正常與異常患者入組時一般資料比較見表1。

2.2PR治療后發生TD類型和發生時間204例患者在治療過程中，發生TD43例（19.0%），TD患者中檢出抗甲狀腺自身抗體陽性者23例（53.5%），考慮自身免疫性甲狀腺炎；在19例甲狀腺功能亢進和亞臨床甲狀腺功能亢進患者中，6例在1～3月后轉為甲狀腺功能減退，抗甲狀腺自身抗體陰性，考慮破壞性甲狀腺炎。TD發生時間見表2。

表1　兩組患者一般資料（n，±s）比較

表1　兩組患者一般資料（n，±s）比較

例數男/女年齡（歲）HCV RNA（lg IU/ml）基因1b/非1b型TD4318/2546.5±17.45.5±0.138/2非TD16193/6841.0±20.05.4±0.2135/9 t/x2值3.4601.6420.0970.007 P值0.0630.1020.9220.935

表2　不同甲狀腺功能異常患者血清抗體陽性率（%）和疾病發生時間比較

2.3TD的處理及轉歸對43例TD患者，無論抗甲狀腺自身抗體是否陽性，均未降低Peg-IFN劑量。25例亞臨床TD患者和4例無癥狀甲狀腺功能亢進癥患者未予以甲狀腺藥物治療，平均持續3月后25例患者甲狀腺功能恢復正常；2例亞臨床甲狀腺功能亢進癥和2例甲狀腺功能亢進癥患者于2～3個月后轉為甲狀腺功能減退癥，其余7例甲狀腺功能亢進癥患者，因有不同程度的心悸、乏力、易怒等癥狀，予以丙硫氧嘧啶治療，2例于1月后轉為甲狀腺功能減退癥；1例于24 w出現甲狀腺功能亢進，于治療32 w出現嚴重的室性心律失常（頻發室性早搏、室性二聯律、三聯律）而立即停止干擾素治療，同時加用心得安控制心率，1月后患者癥狀消失，心電圖恢復正常；1例于治療41 w（24 w出現甲狀腺功能亢進）出現明顯的精神癥狀而停止抗病毒治療。共計13例甲狀腺功能減退癥患者予以左甲狀腺素片替代治療，治療過程中始終維持甲狀腺功能正常，未出現顯著不良反應及并發癥。除2例提前終止治療外均完成規定療程。治療結束96 w時，12例患者停用甲狀腺藥物后甲狀腺功能持續正常＞6月，視為甲狀腺功能復常，6例（4例甲狀腺功能減退癥、2例甲狀腺功能亢進癥）進展為持續性TD，均檢測出高滴度的抗甲狀腺自身抗體。本組TD復常率為86.1%。TD組初檢甲狀腺激素水平異常時與結束后96 w，血清Tg-Ab、TRAb、TMAb陽性率比較，差異無統計學意義（P均＞0.05），而TpoAb陽性率則明顯不同（P=0.014）。治療結束后96 w，TD與非TD患者各類抗體陽性率均存在顯著性差異（P均＜0.05，表3）。

2.4TD的發生對病毒學應答的影響兩組患者RVR、EVR、ETVR、SVR、治療結束后96 w病毒學應答率差異均無統計學意義（P均＞0.05，表4）。

表3　兩組抗甲狀腺自身抗體陽性率（%）比較

表4　兩組病毒學應答率［例（%）］的比較

3　討論

PR方案抗病毒治療CHC患者可能與甲狀腺疾病密切相關。目前，對Peg-IFN抗病毒治療引起TD發生已形成共識，但國內外的研究［6，7］對TD發生率及對患者病情轉歸的影響仍有較大的爭議。

本組TD發生率為19.0%，以甲狀腺功能減退癥為主，占55.8%，低于Hwang et al［7］的研究，而與國內近期的報道［8，9］相似。周紅霞等［8］發現78例CHC患者在抗病毒治療過程中TD發生于IFN治療后31～60 d，而王晗等［9］在432例CHC患者中發現86.6%TD于治療后6個月內誘發。我們的資料顯示TD可發生于Peg-IFN治療的任何階段，但主要集中出現在治療后24～36 w，累計發生率分別為39.5%和62.8%，與Prummel et al［10］的研究一致。

在2005年，Moncoucy et al［11］在法國22l例初始甲狀腺功能正常的CHC患者，發現Peg-IFN聯合RBV治療與Peg-IFN單獨治療相比并沒有增加甲狀腺疾病發生的風險。因此認為，Peg-IFN是引起甲狀腺疾病的原因。方敏等［12］認為凡是藥物可以控制的TD均可繼續使用Peg-IFN，不必減量或停用。其它研究也得出相似的結論［13］。本研究也有同樣發現，所有TD患者Peg-IFN均未減量，在調節甲狀腺藥物應用及密切監測甲狀腺功能的情況下可順利完成抗病毒療程。大部分患者甲狀腺功能自行恢復。在監測過程中，僅2例甲狀腺功能亢進癥患者因其它嚴重并發癥而停止治療。因此我們建議，對于亞臨床甲狀腺功能異常患者，可繼續Peg-IFN治療，但應縮短甲狀腺功能的監測時間；對于甲狀腺功能減退癥患者，給予左甲狀腺素替代治療后不需減量或停用Peg-IFN；對于甲狀腺功能亢進癥患者，有條件者應行吸碘率測定，及早判斷是否為破壞性甲狀腺炎，否則應推遲或以小劑量的丙硫氧嘧啶治療，避免誘導甲減，并及時調整抗甲狀腺藥物劑量。治療過程中若發生與Peg-IFN相關的其它嚴重不良反應（如本研究中出現的嚴重精神癥狀、頻發的室性及室上性心律失常以及嚴重的急性過敏反應、肝功能失代償、心肺功能不全等）要立即停止抗病毒治療。

對于TD的長期可逆性仍然存在爭議。有些報道顯示所有的患者均呈現可逆性，另外一些在隨訪結束時僅部分可逆［14，15］，但這些研究的隨訪多在1年以內。Doi［16］在日本439例CHC患者中，發現17例（3.9%）發生了TD，隨訪4～10年后，仍有9例患者病情持續。Carella［17］觀察114例治療前無甲狀腺疾病證據的CHC患者，發現在Peg-IFN治療結束后高水平的抗甲狀腺自身抗體與患慢性甲狀腺自身免疫性疾病危險性相關。治療結束時TgAb和TPOAb共同存在是出現TD的預測因素。由于部分患者可出現慢性甲狀腺炎，所以干擾素治療相關的甲狀腺自身免疫性疾病并不一定是完全可逆的。

有報道稱，在IFN治療過程中TD是獲得較好療效的預測因子［7，18］，而本研究發現丙型肝炎患者在接受PR方案治療后出現TD不影響抗病毒療效，與多數文獻報道符合［13，14，19，20］。

［1］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.丙型肝炎防治指南（2015更新版）.中華肝臟病雜志，2015，23（12）：906-923.

［2］Tomer Y，Blackard JT，Akeno N.Interferon alpha treatment and thyroid dysfunction.Endocrinol Metab Clin North Am，2007，6（4）：105l-1066.

［3］Mandac JC，Chaudhry S，Sherman KE，et a1.The clinical and physiological spectrum of interferon-alpha induced thyroiditis：toward a new classification.Hepatology，2006，43（4）：661-672.

［4］中華醫學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能減退癥.中華內科雜志，2007，46（11）：967-971.

［5］中華醫學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥.中華內科雜志，2007，46（10）：876-882.

［6］OrságováI，RoZnovskyL，PetrousováL，etal.Thyroid dysfunction during interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and C-twenty years of exper ience.Klin Mikrobiol Infekc Lek，2014，20（3）：92-97.

［7］Hwang Y，Kim W，Kwon SY，et al.Incidence of and risk factors for thyroid dysfunction during peginterferon α and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C.Korean J Intern Med，2015，30（6）：792-800.

［8］周紅霞，趙斗貴，姜樹勤，等.干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎致甲狀腺功能異常臨床分析.中國肝臟病雜志（電子版），2014，6（1）：71-74.

［9］王晗，謝娜，徐軍，等.慢性丙型肝炎患者干擾素-α治療后誘發甲狀腺功能異常觀察.解放軍醫學院學報，2015，12（11）：1089-1092.

［10］PrummelMF，LaurbergP.Interferon-alphaandautoimmune thyroiddisease.Thyroid，2003，13（6）：547-551.

［11］Moncoucy X，Leymarie F，Delemer B，et a1.Risk factors and long-term course of thyroid dysfunction during antiviral treatments in 221 patients with chronic hepatitis C.Gastroenterol Clin Biol，2005，29（4）：339-345.

［12］方敏，邱國華，路遙，等.聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合并甲狀腺功能紊亂一例.中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2013，10（5）：739-740.

［13］滕志蘭，鞏維進，張樹青，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的臨床觀察.中華肝臟病雜志，2013，21（2）：101-104.

［14］TranHA，JonesTL，JannaEA，etal.Thenaturehistoryof interferon-alphainducedthyroiditisinchronichepatitisC patients；a long term study.Thyroid Res，2011，4（1）：2.

［15］Vasiliadis T，Anaqnostis P，Nalmpantidis G，et al.Thyroid dysfunction and long-term outcome during and after interferon-alpha therapy in patients with chronic hepatitis C.Ann Acad Med Sinqapore，2011，40（9）：394-400.

［16］Doi F，Kakizaki S，Takagi H，et al.Long-term outcome of interferon-alpha-induced autoimmune thyroid disorders in chronic hepatitis C.Liver Int，2005，25（2）：242-246.

［17］Carella C，Mazziotti G，Morisco F，et al.Long-term outcome of interferon-alpha-inducedthyroidautoimmunityandprognostic influenceofthyroidautoantibodypatternattheendof treatment.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（5）：1925-1929.

［18］TranHA，JonesTL，GibsonR，etal.Thyroiddiseaseisa favorableprognosticfactorinachievingsustainedvirologic response in chronic hepatitis C undergoing combination therapy：A nested case control study.BMC Endo Diso，2011，11：10.

［19］馬會樂，郭章林，邱國華，等.聚乙二醇化干擾素-α2a治療慢性丙型肝炎并發甲狀腺疾病患者的臨床療效觀察.中國肝臟病雜志（電子版），2013，5（2）：39-42.

［20］BarutS，GunalO，ErkorkmazU，etal.Thyroiddysfunctionin Turkish patients with chronic hepatitis C receiving peginterferon plus ribavirin in the period of 2005-2010.Braz J Infect Dis，2012，16（5）：448-451.

（收稿：2016-04-12）

（本文編輯：陳從新）

Prevalence of thyroid dysfunction and its impact on virologic response in patientswithhepatitis Creceiving pegylated interferon-α and ribavirin

Zhu Fang，Yan Xuebing，Wang Jiameng，et al.
Department of Infectious Diseases，Xuzhou Medical College，Xuzhou 221002，Jiangsu Province，China

ObjectiveTo explore the prevalence of thyroid dysfunction in patients with chronic hepatitis C during pegylated interferon（Peg-IFN）combined with ribavirin（RVB）therapy and its impact on antiviral efficacy. Methods204 patients（HCV 1b infection in 173，2a in 9，3b in 2，and undefined in 20）with chronic hepatitis C who had normal thyroid function at the beginning of the study received the treatment of Peg-IFN combined with RBV.The regimen lasted for 48 weeks for patients with HCV 1 and undefined genotypes，and for 24 weeks for patients with genotype 2 and 3.Serum FT3，FT4，sTSH，Tg-Ab，TPOAb andTRAb were detected. ResultsThyroid dysfunction occurred in 43 patients（19.0%）during the PEG-IFN/RBV treatment，among whom 16.3%presentedwithhypothyroidism，39.5%withsubclinicalhypothyroidism，25.6%withhyperthyroidism，and 18.6%with subclinical hyperthyroidism.Thyroid dysfunction mainly occurred at 24 to 36 week treatment.At the end of observation，37 patients with thyroid dysfunction recovered spontaneously or after medical intervention，however，six patients with high serum titer of thyroid autoantibodies still needed close monitoring of thyroid function and sustained administration of anti-thyroid agents.Therewerenosignificantdifferencesas respect to RVR，EVR，ETVR andSVR between43 patients with thyroid dysfunction and 161 with normal thyroidfunction（P＞0.05）.ConclusionThyroid dysfunction occurs in patients with chronic hepatitis C duringPeg-IFN/RBVtreatment.Thethyroid dysfunctions are reversible，and do not influence the antiviral efficacy.

HepatitisC；Thyroidfunction；Pegylated interferon；Virologic response

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.008

國家自然科學基金項目（編號：81371867）；江蘇省醫學科技專項/新型臨床診療技術攻關項目（編號：BL2014033）；江蘇省“科教興衛”醫學重點人才培養基金項目（編號：RC2011117）；江蘇省“六大人才高峰”項目（編號：2011-WS-068）

221002江蘇省徐州市徐州醫科大學/宿遷市第一人民醫院感染病科（朱芳，費媛媛）；徐州醫科大學附屬醫院感染性疾病科（顏學兵）；宿遷市鐘吾醫院感染病科（王家猛，周付成）

朱芳，女，29歲，碩士研究生，主治醫師。E-mail：zhu606fang@126.com

顏學兵，E-mail：yxbxuzhou@126.com