Boceprevir聯合聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎療效及安全性Meta分析*

張琳，竇志華，秦剛，陳宇鋒

Boceprevir聯合聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎療效及安全性Meta分析*

張琳，竇志華，秦剛，陳宇鋒

目的系統評價Boceprevir聯合聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎的療效及安全性。方法應用計算機檢索Medline、CENTRAL和EMBASE數據庫中關于Boceprevir聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林三聯療法與聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林二聯療法治療基因1型慢性丙型肝炎患者的隨機對照試驗（RCTs）。應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。主要結局指標為持續病毒學應答（SVR）、不良反應事件發生率，次要結局指標為快速病毒學應答（RVR）和復發率。結果納入4個RCTs，共2211例患者。無論初治或經治患者，三聯療法均能顯著提高患者SVR［初治患者：64.08%（737/1150）對42.20%（176/417），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P＜0.00001；經治患者：63.02%（288/457）對21.09%（31/147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P＜0.00001］；三聯療法復發率顯著低于二聯療法［11.33%（115/1015）對24.00%（66/275），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P＜0.00001］；在獲得RVR方面，兩組差異無統計學意義［72.11%（843/1169）對51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.28］；三聯療法顯示出了較高的嚴重貧血發生率［3.98%（64/1607）對1.46%（9/614），OR=0.33，95%CI（0.16，0.68），P=0.003］、嚴重不良反應發生率［10.45%（168/1607）對7.33%（45/614），OR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.01］和因不良反應事件導致停藥的發生率［12.49%（109/873）對5.18%（13/251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］。結論Boceprevir聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林能顯著提高基因1型慢性丙型肝炎初治或經治患者的SVR，減少復發率，但可能增加了嚴重不良事件發生率。受納入研究的數量限制，上述結論尚待開展更多高質量研究加以驗證。

慢性丙型肝炎；基因1型；Boceprevir；持續病毒學應答率；隨機對照試驗；Meta分析

我國丙型肝炎發病數量從2004年的39381例增加到2011年的73872例，8年間增加約1倍［1～3］。HCV感染者罹患肝硬化、終末期肝病和原發性肝癌風險明顯高于非感染人群［4］。在過去10年里，基于聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林的48周治療方案被推薦為標準治療方案（standard of care，SOC）［5，6］。該療法治療HCV 2型和3型病毒感染者，其持續病毒學應答（SVR）可達到80%［7］，而治療基因1型感染者的SVR較低，僅為39.6%～46%［7～9］。2011年第一代直接抗病毒藥物（DAAs），NS3-4A絲氨酸蛋白酶抑制劑Boceprevir和Telaprevir經美國FDA批準上市。同年，美國肝病研究協會（AASLD）及時更新發布了《基因1型慢性丙型肝炎病毒感染治療指南》，正式將蛋白酶抑制劑（PI）Boceprevir和Telaprevir納入一線用藥，組成了基因1型HCV感染患者的標準三聯療法［10］。同年歐洲肝病研究學會（EASL）也將三聯療法納入丙型肝炎防治指南推薦意見［11］。臨床試驗證明包含Boceprevir的三聯療法與二聯療法比較，可顯著提高初始治療或過往治療失敗的HCV1型患者獲得SVR［12，13］。然而，伴隨出現的貧血等不良事件（adverse events，AE）發生率以及因不良事件導致的停止治療也較高［12，13］。為此，本研究應用Meta分析方法對Boceprevir聯合Peg-IFNα和利巴韋林治療基因1型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性進行了評價。

1　資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索Medline（via OvidSP）、CENTRAL（via OvidSP）和EMBASE數據庫，所有檢索均采用主題詞和自由詞相結合的方式，檢索詞包括“Hepatitis C”，“Hepatitis C，Chronic”，“Chronic HepatitisC”，“HCV”，“HepatitisCvirus1”，“HepatitisCvirustype1”，“HepatitisCvirus genotype1”，“Boceprevir”，“Victrelis”，“Sch503034”，“random”，“controlledclinicaltrial”，“randomized controlled trial”，語言限定為英語，研究類型限定為隨機對照試驗（RCTs），獲取2006年1月～2015年10月公開發表的關于Boceprevir聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林與聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療的基因1型慢性丙型肝炎患者的療效及安全性比較的隨機對照試驗。同時在Pubmed追查已納入文獻的被引和引用文獻，分別通過SCOPUS和OpenGrey數據庫檢索會議論文或未出版發表的文獻。排除標準：①非隨機對照試驗；②合并感染HBV或HIV；③失代償期肝硬化、肝細胞癌、肝移植患者；④非1型HCV感染；⑤對照組為非聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療。

1.2研究對象診斷為慢性丙型肝炎基因1型感染，包括代償期肝病、肝硬變、初始治療或既往經聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療失敗的成年患者（18歲或以上）。

1.3結局指標主要指標：①SVR；②不良反應，包括嚴重不良反應事件（serious adverse events，SAE，如死亡、住院或住院時間延長）發生率、嚴重貧血發生率（血紅蛋白＜80 g/L）、因不良事件導致停藥發生率。次要指標：①快速病毒學應答（rapid virologic response，RVR）；②第8周病毒學應答率；③復發率。

1.4文獻提取與質量評價由兩名系統評價員根據納入和排除標準獨立進行檢索，應用統一表格提取文獻數據。所有資料進行交叉核對。按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版的偏倚風險評估工具對納入研究的方法質量進行評價。評價內容包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③對受試者和干預提供者施盲；④對結果評價施盲；⑤結果數據完整性；⑥選擇性結果報告；⑦其他偏倚來源。

1.5統計學方法應用Cochrane協作網提供的RevMaii 5.3軟件進行統計學分析，計數資料采用比值比（OR）及其95%置信區間（95%CI）作為研究結果的評價指標，計量資料用加權均數差（WMD）及其95%CI表示。首先采用x2檢驗對納入研究進行異質性檢驗。當檢驗水準為α=0.05，即P≤0.05時，認為各研究結果間存在異質性，采用I2對異質性進行定量分析。當I2≥50%時，認為存在異質性。當各研究結果間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。當各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或其差異無臨床意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。當異質性過大，則行描述性分析。

2　結果

2.1文獻檢索情況初檢出783篇文獻。通過查閱灰色文獻和會議論文，又檢出70篇文獻。閱讀文章文題及查重后，643篇文獻被排除，閱讀摘要后，因非隨機對照試驗或對照組不符合要求或非基因1型感染者，200篇文獻被排除，剩下10篇供進一步篩選。通過對全文的閱讀，4篇因為研究設計不嚴謹被排除，1篇為會議論文，與公開發表論文內容重復而被排除，1篇受試人群為合并HIV感染被排除，最終納入4個RCT［11-14］研究。

2.2納入研究的基本特征及方法學質量評價在納入的4篇文獻（表1）中，試驗組1397例，對照組614例。其中2篇文獻研究對象為初始治療患者［11，13］，另外2篇文獻研究對象為既往治療部分應答或復發再治療患者［12，14］。4篇文獻均來自歐美國家，主要研究對象為白種人。所有研究均敘述了正確的隨機序列對產生方法，均敘述了分配隱藏和盲法的實施方法，均敘述了是否有退出和失訪病例，無選擇性報道。

表1　納入研究的基本特征

2.3SVR情況2211例患者具有SVR數據。各研究結果間有統計學異質性（P=0.03，I2=68%），采用隨機效應模型分析。結果顯示三聯治療組與對照組比，能顯著提高SVR，差異具有統計學意義［63.78%（1025/1607）對33.71%（207/614），OR=0.25，95%CI（0.16，0.37），P＜0.00001，圖1］。在4個研究中有2個研究［12，14］人群為初治患者，另外2個研究［13，15］人群為經治患者，存在明顯的臨床異質性，因此進行亞組分析。結果顯示，無論初治或經治患者（初治患者1617例，經治患者604例），兩組獲得SVR差異具有統計學意義［初治患者：64.08%（737/1150）對42.20%（176/467），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P＜0.00001；經治患者組：63.02%（288/457）對21.09%（31/147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P＜0.00001］。在BPR試驗組，無論是初治或經治患者，獲得SVR均顯著高于對照組，見圖2。

圖1　BPR組與PR組SVR比較的森林圖

圖2　BPR組初治或經治患者與PR組SVR比較的森林圖

2.4RVR情況4個研究均報道了第4周RVR情況。各研究結果間有統計學異質性（P＜0.00001，I2=95%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示BPR組與PR組RVR差異無統計學意義［72.11%（843/1169）對51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.28］。

2.5復發率4個研究均報道了復發率結果，各研究結果間無統計學異質性（P=0.83，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組復發率差異具有統計學意義［24.00%（66/275）對11.33%（115/ 1015），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P＜0.00001］。

2.6安全性分析結果4個研究均報道了嚴重貧血發生率結果，各研究結果間無統計學異質性（P= 0.70，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組嚴重貧血發生率差異具有統計學意義［3.98%（64/1607）對1.46%（9/614），OR=0.38，95%CI（0.19，0.77），P=0.007］，BPR試驗組嚴重貧血發生率高于PR對照組。4個研究均報道了嚴重不良事件發生率結果，各研究結果間無統計學異質性（P=0.70， I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組嚴重不良事件發生率差異具有統計學意義［10.45%（168/1607）對7.33%（45/614），OR=0.66，95% CI（0.48，0.90），P=0.01］，BPR試驗組嚴重不良事件發生率高于PR對照組。3個研究［13-15］報道了因不良事件導致停藥發生率結果，各研究結果間無統計學異質性（P=0.41，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組因不良事件導致停藥發生率差異具有統計學意義［12.49%（109/873）對5.18%（13/251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］。

3　討論

臨床試驗證明包括Boceprevir的三聯療法與二聯療法比較，可顯著提高初治和經治HCV1型患者SVR［11，12］。然而，因貧血等不良事件發生率以及因不良事件導致的停止治療也較對照組高［11，12］。本研究通過搜集已發表的RCT研究，應用Meta方法對具有同質性的多個RCT研究資料進行合并分析，以求客觀、真實反映已發表的研究結果，指導臨床治療決策的選擇。

對于基因1型慢性丙型肝炎，無論初治或經治患者，Boceprevir聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的三聯治療組能顯著提高患者SVR，三聯治療較標準二聯治療能顯著降低復發率，證明三聯療法對HCV基因1型患者的臨床療效確切。

貧血是抗病毒治療過程中常見的也是對患者影響較大的不良反應事件，并專門有針對貧血治療方案的研究［15］。Meta分析顯示相比較二聯療法，加用Boceprevir的三聯治療方案有著更高的嚴重貧血發生率。隨后的分析結果顯示，三聯治療方案確實提高嚴重不良事件的發生率，且與二聯治療法相比能顯著提高因不良事件導致的停藥率發生。

本系統評價存在局限性。首先是樣本量不足。本研究僅納入了4篇RCT研究，共2211例患者，無法進行可靠的發表偏倚分析，有可能主觀夸大兩組間指標比較的差異。所有納入研究均為英文，無其他語種文獻，可能會導致以其他語種形式發表的隨機對照研究未納入的語種偏倚風險。RCT間干預措施也不完全相同，如Kwo PY［13］為II期臨床試驗，其BPR組干預措施與其他組存在一定的差異。Flamm［14］研究應用聚乙二醇干擾素α2a，其干預措施與其他組比會存在一定的臨床異質性，這些因素均有可能影響Meta分析結果。

目前我國尚無DAAs藥物上市，但已有asunaprevir、daclatasvir等DAAs藥物在我國進行臨床試驗［16］，DAAs在中國上市時間大約在2018年～2019年［17］。在我國，丙型肝炎患者以基因1型感染為主［18］，且與干擾素高應答相關的IL-28B優勢基因rs12979860CC亞型人群比例高［19，20］。所以，PEG-IFN α-2a聯合RBV療法就可以獲得較高的SVR，但對于干擾素不耐受、有嚴重不良反應或干擾素治療效果不應答的患者，待DAAs上市后，可以為這些患者提供三聯療法和無干擾素方案等更多的治療選擇，從而提高丙型肝炎的治愈率。

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（收稿：2016-03-01）

（本文編輯：陳從新）

Efficacyandsafety of boceprevir combinedwith peginterferonalfaandribavirinintreatmentof hepatitis C patients with genotype 1 infection:A Meta-analysis

Zhang Lin，Dou Zhihua，Qin Gang，et al.
Departmenyt of Pharmacy，Third Affiliated Hospital，Nantong University，Nantong 226006，Jiangsu Province，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of boceprevir in combination with peginterferon alfa and ribavirin for treatment of hepatitis C patients with hepatitis C viral genotype 1 infection.Methods MEDLINE，CENTRAL，EMBASE were searched for randomized controlled trial articles published from January 2006 to October 2015 on subject of patients with HCV-G1 infection receiving triple-therapy regimens with boceprevir and peginterferon alfa plus ribavirin.According to the predefined inclusion and exclusion criteria，the included studies were evaluated and analyzed by meta-analysis with RevMan 5.3 software.The primary outcomes was sustained virological response（SVR）and adverse events，and the secondary outcomes included rapid virological response（RVR）and relapse.ResultsFour RCTs involving 2211 patients were included in this study.The results of meta-analysis showed that the triple-therapy regimens increased SVR［naive:64.08%（737/1150）vs. 42.20%（176/417），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P<0.00001；and retreatment:63.02%（288/457）vs.21.09%（31/ 147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P<0.00001］，and the triple-therapy regimens reduced the risk of relapse in both naive and retreatment patients［11.33%（115/1015）vs.24.00%（66/275），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P<0.00001]，as to the RVR，there was no statistical difference between the two groups［72.11%（843/1169）vs.51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.19，1.78），P=0.28］；the incidence of severe anaemia in tripletherapy regimens was obviously higher than in control group［3.98%（64/1607）vs.1.46%（9/614），OR=0.33，95%CI（0.16，0.68），P=0.003］，andthesame phenomena was found as to serious adverse events［10.45%（168/1607）vs.7.33%（45/614），OR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.01］or the discontinuation because of adverse events［12.49%（109/873）vs.5.18%（13/ 251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］.ConclusionBoceprevir in combination with peginterferon and ribavirin might increase SVR significantly in patients with hepatitis C and hepatitis C viral genotype one infection，reduce the rate of relapse，but increase the rates of severe anaemia，serious adverse events and the discontinuation because of adverse events.As for the quantity of the included studies is limited，this conclusion still needs to be further proved by more RCT studies.

Hepatitis C；Genotype 1；Boceprevir；Sustained virological response；RCT；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.009

南通市衛計委青年基金項目（WQ2015032）

226006江蘇省南通市南通大學附屬第三醫院藥學部（張琳，竇志華）；肝病科/南通市肝病研究所（秦剛）；中西醫結合肝病科（陳宇峰）

張琳，男，36歲，碩士研究生，主管中藥師。主要從事肝病科臨床藥學工作。E-mail：juezhangyan@163.com

竇志華，E-mail：377511542@qq.com