中西醫結合治療I型自身免疫性肝炎患者臨床療效研究

任方元，李小丹

中西醫結合治療I型自身免疫性肝炎患者臨床療效研究

任方元，李小丹

目的探討中西醫結合治療I型自身免疫性肝炎（AIH）患者臨床療效。方法給予13例I型AIH患者胸腺肽、甘草酸二銨和中藥方劑：黃芪30 g、、白術10 g、生地黃15 g、山茱萸10 g、白芍15 g、柴胡10 g、當歸10 g、郁金10 g、茯苓15 g、薏苡仁15 g、女貞子30 g、牡丹皮10 g、茜草15 g、秦艽10 g、五味子10 g、陳皮6 g、山藥15 g，治療3個月。采用放射免疫法測定透明質酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）；使用Navios流式細胞儀檢測外周血T細胞亞群；使用西門子BNP ProSpec全自動特定蛋白分析儀檢測血免疫球蛋白。結果治療后患者血清ALT、AST、GGT、TBIL、ALP、Alb和球蛋白分別為（67.5±12.8）U/L、（48.2± 13.6）U/L、（57.2±24.5）U/L、（23.6±5.5）μmol/L、（152.9±35.4）U/L、（32.8±4.4）g/L和（30.6±3.7）g/L，顯著低于治療前【（185.3±51.4）U/L、（198.3±55.2）U/L、（149.3±33.4）U/L、（98.5±26.4）μmol/L、（266.4±40.8）U/L、（37.7±6.1）g/L和（38.4±5.0）g/L，P＜0.05】；治療后血清HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C分別為（179.7±43.6）μg/L、（121.7±35.6）μg/L、（118.5±35.4）μg/L和（143.1±25.8）μg/L，顯著低于治療前【（311.8±72.4）μg/L、（334.2±42.6）μg/L、（253.7±56.4）μg/L和（254.7±42.5）μg/L，P＜0.05】；治療后血清IgG為（14.52±3.15）g/L，顯著低于治療前【（19.38±3.86）g/L，P＜0.05】，但IgA和IgM無顯著變化；治療后外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值分別為（0.42±0.04）、（0.30±0.04）和（1.41±0.25），顯著高于治療前【（0.32±0.03）、（0.27±0.02）和（1.20±0.21），P＜0.05】；在治療過程中患者未出現嚴重的不良反應。結論中西醫結合治療AIH患者臨床療效好，值得臨床進一步研究。

自身免疫性肝炎；中西醫結合；療效

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種器官特異性自身免疫性疾病，以肝功能異常、高γ-球蛋白血癥、血清自身抗體陽性以及能對免疫抑制劑治療應答為特征，多見于女性，男女發病比例為1：3，各年齡段均可發病，發病高峰年齡為40歲左右［1］。AIH常出現嚴重的肝炎表現，會進一步發展成肝硬化，甚至肝衰竭［2］。盡管使用免疫抑制劑治療AIH有一定的療效，但停藥后復發率達80%，而采用中醫辨證治療，可使激素逐步撤減，療效穩定，復發率低，并可減輕激素的副作用［3］。我們應用中西醫結合治療AIH患者，取得較好的療效，現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料2008年5月～2013年5月入住我科的AIH患者13例，男5例，女8例；年齡38～75歲，平均年齡（48.5±11.7）歲。診斷參考2010年美國肝病學會（AASLD）制定的自身免疫性肝炎診治指南［4］，排除病毒性、代謝性、遺傳性、藥物損傷性和膽汁淤積性肝炎。臨床表現為乏力8例、食欲減退7例、黃疸6例、發熱3例、腹部不適6例、腹脹4例、惡心3例、嘔吐3例，皮膚瘙癢5例、腹瀉1例、嘔血1例、消瘦8例、面色灰暗3例、肝腫大5例、脾腫大3例、腹水3例、蜘蛛痣2例，皮疹1例。抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性13例，滴度均在1：100以上；抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody，SMA）陽性2例，滴度均在1：100以上；伴抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）陽性1例，滴度在1：100以上；抗肝腎微粒體I型抗體（anti-liverkidneymicrosomeantibodytype1，LKM-1）、抗肝細胞胞質1型抗體（anti-liver cytosol antibody type 1，LC-1）和抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（anti-soluble liver antigen antibody/anti -liver pancreas antibody，SLA/LP）均為陰性。AIH重疊原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）患者2例，PBC診斷參考文獻［5］，合并類風濕性關節炎患者2例，干燥綜合征1例，Ⅱ型糖尿病2例，甲狀腺功能亢進癥2例，肝性腦病1例，膽囊結石4例。

1.2治療方法給予胸腺肽注射液（吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司，國藥準字H20044568）80 mg加入5%葡萄糖溶液100 mL中靜脈滴注，1次/d，α-甘草酸二銨注射液（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H10940190）150 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d；另給中藥方劑：黃芪30 g、、白術10 g、生地黃15 g、山茱萸10 g、白芍15 g、柴胡10 g、當歸10 g、郁金10 g、茯苓15 g、薏苡仁15 g、女貞子30 g、牡丹皮10 g、茜草15 g、秦艽10 g、五味子10 g、陳皮6 g、山藥15 g，黃疸加茵陳10 g、大黃10 g，關節疼痛加威靈仙30 g，干燥綜合征加麥冬15 g，甲狀腺機能亢進癥加昆布15 g，每日1劑，水煎，取汁400 mL，分早晚2次服用。治療3個月。

1.3檢測使用貝克曼全自動生化分析儀檢測血生化指標（貝克曼原裝試劑盒）；采用間接免疫熒光法檢測自身抗體【試劑盒由德國歐蒙（杭州）醫學實驗診斷有限公司提供】；采用放射免疫法測定透明質酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）（上海海軍研究所和重慶腫瘤研究所）；使用Navios流式細胞儀檢測外周血T細胞亞群（試劑盒由法國Immunotech公司提供）；使用西門子BNP ProSpec全自動特定蛋白分析儀檢測血免疫球蛋白（西門子原裝試劑盒）。

1.4統計學方法應用SPSS 13.0統計軟件包進行統計分析，計數資料以率表示，采用x2檢驗，計量資料以（±s）表示，采t用檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1治療前后肝功能指標變化13例患者經過臨床治療3月末，肝功能指標得到明顯的改善，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2治療前后血清肝纖維化指標變化的比較經過臨床治療后，肝纖維化指標得到明顯改善，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3治療前后血清免疫球蛋白水平變化的比較患者經過臨床治療后，血IgG、IgA和IgM得到不同程度的改善，其中，IgG下降明顯，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05），而IgA和IgM水平降低不明顯，治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

2.4治療前后外周血T細胞亞群計數比較經過臨床治療后，患者T細胞亞群變化明顯，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05，表4）。

2.5不良反應在治療過程中，有3例患者出現白細胞計數減少，最低水平為2.5×109/L，未停藥，在加用升白細胞藥物治療2周后恢復正常；有3例患者出現口干、視物模糊、嗜睡，未出現其他嚴重的不良反應。

表1　治療前后肝功能指標（±s）變化

與治療前比，①P＜0.05

例數ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）TBIL（μmol/L）ALP（U/L）Alb（g/L）Glo（g/L）治療前13185.3±51.4198.3±55.2149.3±33.498.5±26.4266.4±40.837.7±6.138.4±5.0治療后1367.5±12.8①48.2±13.6①57.2±24.5①23.6±5.5①152.9±35.4①32.8±4.4①30.6±3.7①

表2　治療前后血清肝纖維化指標（μg/L?±s）變化

表2　治療前后血清肝纖維化指標（μg/L?±s）變化

與治療前比，①P＜0.05

例數HALNPC-ⅢⅣ-C治療前13311.8±72.4334.2±42.6253.7±56.4254.7±42.5治療后13179.7±43.6①121.7±35.6①118.5±35.4①143.1±25.8①

表3　治療前后血清免疫球蛋白水平（g/L，±s）變化

表3　治療前后血清免疫球蛋白水平（g/L，±s）變化

與治療前比，①P＜0.05

例數IgGIgAIgM治療前1319.38±3.863.74±1.432.86±1.39治療后1314.52±3.15①3.51±1.362.61±1.08

表4　治療前后外周血T細胞亞群計數（±s）變化

表4　治療前后外周血T細胞亞群計數（±s）變化

與治療前比，①P＜0.05

例數CD4+CD8+CD4/CD8比值治療前130.32±0.030.27±0.021.20±0.21治療后130.42±0.04①0.30±0.04①1.41±0.25①

3　討論

AIH是以免疫介導的累及肝臟實質的特發性肝炎性病變，其發病機制尚不明確。一般認為是由于細菌、病毒以及化學物質誘導發生，遺傳因素是其重要因素。由于細胞免疫反應以及體液免疫反應始終伴隨AIH的發生和發展，機體免疫功能失調是該病發生的基本原因。AIH可導致肝纖維化甚至肝硬化［6］。目前，通常采用糖皮質激素和免疫抑制劑治療AIH。如單用大劑量糖皮質激素或者糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療，但是停藥后容易復發，需要小劑量激素長時間維持治療，而長期服用激素會造成消化道出血、水鈉潴留、骨質疏松、代謝性疾病以及精神癥狀等副作用。中醫藥在調節免疫、降酶、退黃、防治肝纖維化方面具有良好的作用，具有多層次、多靶點、多途徑的整體調控和綜合療效優勢［7］。

研究表明［8］，甘草酸具有抗炎、抗脂質過氧化、調節免疫和穩定溶酶體等作用，對各種肝損害有一定療效。甘草酸二銨的主要成分為α體甘草酸，與糖皮質激素有相似的化學結構，與肝臟內的類固醇激素代謝酶結合力強，能夠減緩γ類固醇代謝速度，提高類固醇在體內的水平，發揮類固醇樣作用，但副作用與激素相比明顯降低，還可以直接抑制補體活化，降低循環免疫復合物水平，具有保護肝細胞膜、抗變態反應、抗炎、抗肝細胞凋亡、抑制肝纖維化和氧化應激、抑制免疫性肝損傷作用［9-11］。胸腺肽是一種多肽激素，為免疫調節因子，通過作用于人體細胞免疫系統而發生效用，具有雙向調節免疫功能、防止感染、增強機體抵抗力、促使T淋巴細胞成熟等作用，并有改善造血環境及減少藥物不良反應的功能［12］。AIH屬祖國醫學“黃疸”、“脅痛”、“水腫”、“臌脹”等范疇。《金匱要略·黃疸病脈證并治》有“黃疸所得，從濕得之”的論斷，故黃疸的發病，主要是濕濁之邪為患。肝病日久，導致疏泄功能減退，發生肝郁氣滯，肝橫克脾土則可發生時肝郁脾虛；機體氣機阻滯，致使血液運行不暢，脈絡瘀阻，血津不布；或者由于脾虛生濕，濕邪內蘊，郁久化熱則傷陰，導致肝膽濕熱；肝藏血、腎藏精，肝腎同源，肝病日久可及腎，可致肝腎陰虛，因此會出現急躁易怒、閉經、經行不暢、機體失潤、血脈瘀滯、乏力、腰膝酸軟等一系列癥狀。AIH本虛標實，病機關鍵為濕、熱、瘀、毒、郁滯肝絡，根本是肝腎不足，治以疏肝健脾、養陰柔肝、疏肝解郁、活血化瘀、清熱利濕［13-14］。方中黃芪、白術滲利濕邪、具有益氣燥濕健脾之功效；郁金、柴胡、陳皮、白芍以疏肝解郁、利膽、行氣止痛；牡丹皮、茜草、當歸等涼血活血、化瘀通絡；生地黃、薏苡仁、茯苓養陰疏肝、健脾利濕；女貞子、山茱萸補益肝腎；秦艽祛風濕、清濕熱、止痹痛；五味子斂肺滋腎、生津收汗；山藥滋腎益精、益肺止咳。現代藥理學表明［6，15，20］，黃芪中含有的多糖、黃芪皂苷具有雙重免疫調節作用，可使自身抗體轉陰；柴胡、茯苓、白芍、白術等具有抗病毒、抗炎、調節免疫等作用；牡丹皮、茜草、當歸等活血化瘀藥具有清除血中過剩抗原，抑制免疫復合物產生，而且還能改善局部血液循環、調節血液流變學、抗炎鎮痛、增加細胞對缺氧的耐受性；薏苡仁含薏苡仁脂、薏苡素等，具有抗炎、增強腎上腺皮質功能，調節細胞和體液免疫作用。全方共奏益氣健脾、養陰疏肝、活血化瘀、解毒化濕之功效，且療效持久，不易復發，無明顯副作用。

本研究結果顯示，患者經過臨床治療后的各項臨床指標，包括ALT、AST、GGT、TBIL、ALP、Alb、Glo等肝功能指標，HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C等肝纖維化指標，IgG和CD4+、CD8+、CD4/CD8比值等T細胞亞群指標均得到了明顯的改善，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。在治療過程中未出現嚴重的不良反應。

中西醫結合治療AIH能明顯改善患者的臨床癥狀和體征、肝功能、肝纖維化、T細胞亞群指標，副作用小，具有良好的臨床治療作用，是一種較有效的治療方法。

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（收稿：2016-02-22）

（本文編輯：陳從新）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of western medicine and Chinese traditional medicine in the treatment of patients with type I autoimmune hepatitis（AIH）.Methods13 patients with type I AIH were treated with thymosin-α，licorice diammonium and herbal medicine（compound）for 3 months.During thetreatment，clinicalsymptomsandsigns，liverfunctionindexessuchasalanineaminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），γ-glutamyltranspeptidase（GGT），total bilirubin（TBIL），alkaline phosphatase（ALP），albumin（Alb）as well as globulin（Glo），hepatic fibrosis indexes such as hyaluronic acid（HA），laminin（LN），typeⅢprocollagen（PC-Ⅲ）as well as typeⅣcollagen（Ⅳ-C），immunoglobulin（Ig）G，IgA and IgM，and peripheral blood T cell subsets，e.g.CD4+，CD8+and ratio of CD4+/CD8+were observed，and the adverse reactions were recorded.ResultsAt the end of three month treatment，serum ALT，AST，GGT，TBIL，ALP，Alb and Glo levels were（67.5±12.8）U/L，（48.2±13.6）U/L，（57.2±24.5）U/L，（23.6±5.5）μmol/L，（152.9±35.4）U/L，（32.8±4.4）g/L and（30.6±3.7）g/L，respectively，significantly lower than those before treatment［（185.3±51.4）U/L，（198.3±55.2）U/L，（149.3±33.4）U/L，（98.5±26.4）μmol/L，（266.4±40.8）U/L，（37.7±6.1）g/L and（38.4±5.0）g/L，respectively，P<0.05 for all］；serum HA，LN，PC-ⅢandⅣ-C levels declined［（179.7±43.6）μg/L vs.（311.8± 72.4）μg/L，（121.7±35.6）μg/L vs.（334.2±42.6）μg/L，（118.5±35.4）μg/L vs.（253.7±56.4）μg/L and（143.1± 25.8）μg/L vs.（254.7±42.5）μg/L，respectively，P<0.05 for all］；Blood IgG levels was significantly decreased compared to that before treatment［（14.52±3.15）g/L vs.（19.38±3.86）g/L，P<0.05］，but blood IgA and IgM levels remained unchanged；Peripheral CD4+，CD8+and ratio of CD4+/CD8+improved［（0.42±0.04）vs.（0.32± 0.03），（0.30±0.04）vs.（0.27±0.02）and（1.41±0.25）vs.（1.20±0.21），respectively，P<0.05forall］；Noserious adverse reactions was noticed during the treatment.ConclusionCombination of western medicine and Chinese herbal medicine exhibites satisfactory efficacy in the treatment of patients with type I AIH，which warrants further investigation.

Efficacy of western medicine and Chinese traditional medicine in treatment of patients with type Iautoimmune hepatitis

Ren Fangyuan，Li Xiaodan.
Department of Infectious Diseases，Nationality Hospital，Enshi Prefecture，Enshi 445000，Hubei Province，China

Autoimmune hepatitis；Combination of western medicine and herbal medicine；Clinical efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.010

445000湖北省恩施市恩施州民族醫院感染病科

任方元，男，37歲，碩士研究生，主治醫師。主要從事感染性疾病的臨床研究。E-mail：1346441510@qq.com

李小丹，E-mail：1515206627@qq.com