瑞舒伐他汀對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者癌痛的增效作用和安全性研究

高艷麗，張寶奇

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·論著·

瑞舒伐他汀對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者癌痛的增效作用和安全性研究

高艷麗，張寶奇

目的研究瑞舒伐他汀對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者癌痛的增效作用及安全性。方法2014年1月—2015年1月選取臨沂市沂水中心醫(yī)院腫瘤科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者160例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，各80例。在常規(guī)化療方案治療的同時(shí)，對(duì)照組給予鹽酸羥考酮緩釋片，治療組在鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛治療的基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀鈣片。分別于治療前、治療1周后檢測(cè)白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。治療1周后記錄兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片有效劑量，在治療組鹽酸羥考酮緩釋片平均有效劑量下兩組爆發(fā)痛次數(shù)、數(shù)字分級(jí)法(NRS)評(píng)分、癌痛治療有效率，各自有效劑量下的不良反應(yīng)(包括便秘、惡心嘔吐、肝功能損害、呼吸抑制等)發(fā)生情況。結(jié)果治療前，兩組IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后IL-6、TNF-α水平低于治療前(P<0.05)。治療組鹽酸羥考酮緩釋片有效劑量、爆發(fā)痛次數(shù)、NRS評(píng)分少于對(duì)照組(P<0.05)。治療組癌痛治療有效率為97.5%(78/80)，高于對(duì)照組的80.0%(64/80)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.269，P<0.01)。治療組便秘發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組惡心嘔吐、肝功能損害、呼吸抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論瑞舒伐他汀對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者癌痛有增效作用，可以通過降低鹽酸羥考酮緩釋片的用量來降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

疼痛；癌，非小細(xì)胞肺；瑞舒伐他汀；鹽酸羥考酮緩釋片；增效作用；安全性

高艷麗，張寶奇.瑞舒伐他汀對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者癌痛的增效作用和安全性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(27)：3265-3269.[www.chinagp.net]

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隨著肺癌發(fā)病率的升高，晚期肺癌患者癌痛的發(fā)生率越來越高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]。目前，癌痛已經(jīng)同體溫、脈搏、呼吸、血壓一樣，上升為第五大生命體征，越來越受到人們的關(guān)注[2-3]。目前治療癌痛最有效的藥物為阿片類藥物，但是阿片類藥物容易產(chǎn)生耐藥性，并且隨著劑量的增大，便秘、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。他汀類藥物是臨床常用的降脂藥物，已有研究報(bào)道，瑞舒伐他汀和辛伐他汀能緩解坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)病理性疼痛，減少促炎性因子白介素(IL)-1β的釋放，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活[5-7]。目前已有瑞舒伐他汀能預(yù)防正常大鼠嗎啡耐受的形成，并可恢復(fù)嗎啡耐受大鼠嗎啡鎮(zhèn)痛效能的報(bào)道[5-7]。但瑞舒伐他汀在晚期腫瘤患者癌痛治療方面的作用，目前尚未見報(bào)道。若能夠證明該藥物與鹽酸羥考酮緩釋片對(duì)癌痛有協(xié)同治療作用，則可減少鹽酸羥考酮緩釋片的用量，對(duì)改善晚期非小細(xì)胞肺癌癌痛患者的生存質(zhì)量有重大意義。本研究旨在探討瑞舒伐他汀與鹽酸羥考酮緩釋片是否具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，是否可以通過降低鹽酸羥考酮緩釋片的用量來降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

1　對(duì)象與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)及術(shù)后病理確診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者；(2)有骨轉(zhuǎn)移；(3)數(shù)字分級(jí)法(NRS)評(píng)分>3分，24 h癌痛頻率≥3次，24 h內(nèi)需要鎮(zhèn)痛藥物次數(shù)≥3次；(4)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重消化道疾病(如消化性潰瘍、嚴(yán)重慢性便秘等)、肝功能損傷〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>3倍參考值上限(ULN)〕、腎功能損傷、嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病者。患者均無其他合并用藥的情況。

1.2研究對(duì)象及分組2014年1月—2015年1月選取臨沂市沂水中心醫(yī)院腫瘤科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者160例為研究對(duì)象。其中男100例，女60例；年齡40～75歲，平均年齡58.5歲；腺癌118例，鱗癌42例；中度癌痛100例，重度癌痛60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，各80例。本研究經(jīng)臨沂市沂水中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

本研究背景：

隨著腫瘤發(fā)病率的升高，越來越多的人受到腫瘤的侵害，腫瘤患者忍受病痛的折磨，且癌痛讓其陷入極度痛苦的感受中，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，雖然阿片類藥物能夠有效緩解疼痛，但是容易產(chǎn)生耐藥，從而不得不不斷增大用藥劑量，不僅增加了患者家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加了患者發(fā)生便秘、惡心嘔吐、呼吸抑制等阿片類藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。瑞舒伐他汀是常用的降脂藥物，但其用于晚期肺癌患者的癌痛治療、對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片在治療晚期肺癌患者的癌痛方面是否有增效作用及其作用機(jī)制，目前尚未見報(bào)道。

1.3研究方法

1.3.1治療方法在常規(guī)化療方案(腺癌：培美曲塞+順鉑；鱗癌：吉西他濱+順鉑)治療的同時(shí)，對(duì)照組給予鹽酸羥考酮緩釋片〔萌蒂(中國)制藥有限公司，批號(hào)：178209〕，起始劑量根據(jù)患者的癌痛程度確定(中度癌痛給予10 mg，重度癌痛給予20 mg)；治療組在鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛治療的基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀鈣片(浙江京新藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：1411122)10 mg，每晚睡前口服。觀察兩組給予起始劑量后爆發(fā)痛(是指在用阿片類藥物治療癌痛患者形成穩(wěn)定的疼痛的基礎(chǔ)上所出現(xiàn)的短暫而劇烈的疼痛)次數(shù)、癌痛程度，并依此進(jìn)行鹽酸羥考酮緩釋片的劑量滴定，至有效劑量。

1.3.2檢測(cè)指標(biāo)及方法分別于治療前、治療1周后檢測(cè)IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。抽取患者清晨空腹靜脈血10 ml，留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(深圳晶美生物工程有限公司試劑盒)測(cè)定IL-6、TNF-α水平。治療1周后記錄兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片有效劑量，在治療組鹽酸羥考酮緩釋片平均有效劑量下兩組爆發(fā)痛次數(shù)、NRS評(píng)分、癌痛治療有效率，各自有效劑量下的不良反應(yīng)(包括便秘、惡心嘔吐、肝功能損害、呼吸抑制等)發(fā)生情況。1.4判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)NRS評(píng)分判定癌痛程度：0分為無痛，1～3分為輕度癌痛，4～6分為中度癌痛，7～10分為重度癌痛。用藥后NRS評(píng)分≤3分、24 h癌痛頻率≤3次、24 h內(nèi)需要解救藥物次數(shù)≤3次為癌痛治療有效。

2　結(jié)果

2.1一般資料比較兩組患者性別、年齡、疾病種類、癌痛程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2IL-6、TNF-α水平比較治療前，兩組IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后IL-6、TNF-α水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3鹽酸羥考酮緩釋片有效劑量、爆發(fā)痛次數(shù)、NRS評(píng)分比較治療組鹽酸羥考酮緩釋片有效劑量、爆發(fā)痛次數(shù)、NRS評(píng)分少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4癌痛治療有效率比較治療組癌痛治療有效率為97.5%(78/80)，高于對(duì)照組的80.0%(64/80)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.269，P<0.01)。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為t值

本文價(jià)值：

瑞舒伐他汀能夠增強(qiáng)鹽酸羥考酮緩釋片的鎮(zhèn)痛作用，減少鹽酸羥考酮緩釋片的用量，降低阿片類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)改善晚期肺癌患者的生存質(zhì)量有重要意義，同時(shí)可以降低患者的巨額醫(yī)療費(fèi)用，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)，也可作為其他與炎性遞質(zhì)有關(guān)的惡性腫瘤患者癌痛治療的輔助用藥，值得推廣。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療組便秘發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組惡心嘔吐、肝功能損害、呼吸抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

Table 2Comparison of the levels of IL-6 and TNF-α between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)IL-6(ng/L)治療前 治療后TNF-α(μg/L)治療前 治療后對(duì)照組80220.9±15.6219.0±14.82.02±0.071.99±0.23治療組80219.5±13.6153.5±21.0a2.03±0.071.93±0.17at值0.61525.3550.9031.983P值0.540<0.0010.3680.049

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α；與同組治療前比較，aP<0.05

Table 3Comparison of effective dosage of oxycodone hydrochloride controlled release tablets,the times of breakthrough pain and NRS score between the two groups

組別例數(shù)鹽酸羥考酮控釋片有效劑量(mg)爆發(fā)痛次數(shù)(次)NRS評(píng)分(分)對(duì)照組8040.3±10.94.5±0.94.0±0.5治療組8030.5±10.41.4±0.22.0±0.2t值5.81830.07433.218P值<0.001<0.001<0.001

注：NRS=數(shù)字分級(jí)法

表4　兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%)〕

注：-為Fisher′s確切概率法

3　討論

癌痛可以在腫瘤患者疾病過程中的任何時(shí)間出現(xiàn)，但是頻繁且劇烈的疼痛一般發(fā)生在晚期腫瘤患者，62%～86%的晚期腫瘤患者伴有癌痛，癌性骨痛是最常見的類型[8]。肺癌患者容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶可見于全身的多個(gè)部位，給患者身心帶來極大的痛苦[8]。目前認(rèn)為，癌性骨痛分為傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛[9]。傷害性疼痛是由于腫瘤及其相關(guān)細(xì)胞釋放的致痛物質(zhì)(如前列腺素、IL等)、破骨細(xì)胞導(dǎo)致的溶骨性破壞引起的酸中毒、機(jī)械性不穩(wěn)定及骨折等造成的[9-10]。神經(jīng)性疼痛是由于腫瘤細(xì)胞的生長破壞了正常支配骨骼的神經(jīng)纖維、誘發(fā)感覺和交感神經(jīng)纖維的病理性沖動(dòng)造成的[9]。趙曦艷[11]的研究表明，非小細(xì)胞肺癌癌痛患者行規(guī)范的藥物治療可改善生存質(zhì)量，延長總生存期、中位生存時(shí)間，提高1年生存率。鹽酸羥考酮緩釋片屬于阿片類藥物，是目前治療癌痛的第三階梯藥物，療效較好，但是隨著劑量的增加，難免出現(xiàn)便秘、呼吸抑制等不良反應(yīng)[4]。

瑞舒伐他汀屬于他汀類降脂藥物，諸多研究證明，他汀類藥物具有多效性[9-10,12-18]。陳春燕等[12]報(bào)道，瑞舒伐他汀抑制尼古丁誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)，并且具有劑量依賴性。譚璐等[13]報(bào)道，瑞舒伐他汀使體外培養(yǎng)人成骨細(xì)胞的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LRP5)、Runx2基因表達(dá)水平增加，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。LEONCINI等[14]發(fā)現(xiàn)，給急性冠脈綜合征患者早期應(yīng)用高劑量瑞舒伐他汀可以預(yù)防對(duì)比劑腎病的發(fā)生。HAN等[15]報(bào)道，短期的瑞舒伐他汀治療可以預(yù)防糖尿病合并慢性腎臟病患者對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷。ABACI等[16]報(bào)道，瑞舒伐他汀可以降低腎病高風(fēng)險(xiǎn)患者擇期行血管造影時(shí)，由對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。高寧等[17]研究證實(shí)，高血壓并發(fā)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用瑞舒伐他汀，能夠進(jìn)一步降低陣發(fā)性心房顫動(dòng)的再發(fā)率，減少持續(xù)性心房顫動(dòng)的發(fā)生率，減小左心房內(nèi)徑，降低血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α、腎素、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)水平，并且未增加肝腎功能異常等不良反應(yīng)。趙悅[18]研究證實(shí)，他汀類藥物對(duì)缺血性腦血管病患者體液免疫存在調(diào)節(jié)作用。IL-6和TNF-α在早期骨關(guān)節(jié)炎中可被檢測(cè)，其均促進(jìn)軟骨的降解和誘導(dǎo)骨吸收，晚期肺癌患者骨轉(zhuǎn)移后的癌痛與炎性因子有關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，治療組治療后IL-6、TNF-α水平低于治療前，提示他汀類藥物可以降低炎性因子IL-6、TNF-α水平，而癌痛的傷害性疼痛與炎性因子有關(guān)[9]，因此瑞舒伐他汀可以減輕癌痛。本研究結(jié)果顯示，治療組鹽酸羥考酮緩釋片有效劑量、爆發(fā)痛次數(shù)、NRS評(píng)分少于對(duì)照組，癌痛治療有效率高于對(duì)照組，便秘發(fā)生率低于對(duì)照組，提示瑞舒伐他汀與鹽酸羥考酮緩釋片有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，可以顯著增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，還可以通過減少鹽酸羥考酮緩釋片的用量來降低阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。有報(bào)道顯示，瑞舒伐他汀可引起橫紋肌溶解綜合征，但極為罕見，在大劑量應(yīng)用和聯(lián)合經(jīng)CYP3A4代謝的藥物時(shí)才可能會(huì)出現(xiàn)[19-22]。本研究中因瑞舒伐他汀的劑量小，無患者出現(xiàn)肌痛的不良反應(yīng)。

本研究尚存在局限性，如研究時(shí)間比較短、樣本量小，尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步探討能否通過減少鹽酸羥考酮緩釋片的用量來減少阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及瑞舒伐他汀治療晚期肺癌癌痛的作用機(jī)制。

綜上所述，瑞舒伐他汀對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者癌痛有增效作用，可以通過降低鹽酸羥考酮緩釋片的用量來降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

作者貢獻(xiàn)：高艷麗進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張寶奇進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Synergy and Security Research of Rosuvastatin with Oxycodone Hydrochloride Controlled Release Tablets in Treating Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients′ Cancer Pain

GAOYan-li,ZHANGBao-qi.

DepartmentofClinicalPharmarcy,YishuiCentralHospitalofLinyi,Linyi276400,ChinaCorrespondingauthor:GAOYan-li,DepartmentofClinicalPharmarcy,YishuiCentralHospitalofLinyi,Linyi276400,China;E-mail：59415349@qq.com

ObjectiveTo investigate the synergy and security of rosuvastatin with oxycodone hydrochloride controlled release tablets in treating advanced non-small cell lung cancer patients′ cancer pain.MethodsFrom January 2014 to January 2015,we enrolled 160 patients with advanced non-small cell lung cancer who accorded with the inclusion criteria from the Oncology Department of Yishui Central Hospital of Linyi.These patients were assigned into treatment group and control group by random number table method,with 80 patients in each group.On the basis of conventional chemotherapy,control group was given oxycodone hydrochloride controlled release tablets,and treatment group was given oxycodone hydrochloride controlled release tablets plus rosuvastatin calcium tablets for analgesia.Before treatment and one week after treatment,the levels of IL-6 and TNF-α were detected.One week after treatment,the effective doses of the two groups were recorded;the times of breakthrough pain,NRS score and the effective rate of cancer pain treatment of the two groups were recorded when they were given the average effective dose of oxycodone hydrochloride controlled release tablets of the treatment group;the incidence rates of adverse reaction (constipation,nausea and vomiting,liver function damage and respiratory depression) of the two groups were recorded when the two groups were given effective doses of oxycodone hydrochloride controlled release tablets respectively.ResultsBefore treatment,the two groups were not significantly different in the levels of IL-6 and TNF-α (P>0.05);after treatment,treatment group was lower than control group in the levels of IL-6 and TNF-α (P<0.05).Treatment group had lower IL-6 and TNF-α levels after treatment than those before treatment (P<0.05).Treatment group was lower than control group in effective dosage,the times of breakthrough pain and NRS score (P<0.05).The effective rate of cancer pain treatment of treatment group was 97.5% (78/80),higher than that of control group which was 80.0% (64/80) (χ2=12.269,P<0.01).Treatment group was lower than control group in the incidence of constipation (P<0.05);the two groups were not significantly different in the incidence rates of nausea and vomiting,liver function damage and respiratory depression (P>0.05).ConclusionRosuvastatin plus oxycodone hydrochloride controlled release tablets has synergistic effect in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer pain,and the incidence rates of adverse reactions can be lowered by reducing the dosage of oxycodone hydrochloride controlled release tablets.

Pain;Carcinoma,non-small-scell lung;Rosuvastatin;Oxycodone hydrochloride controlled release tablets;Synergistic effect;Safety

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2015WSA13004)

276400 山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科(高艷麗)，手術(shù)室(張寶奇)

高艷麗，276400 山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科；E-mail：59415349@qq.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.002

2016-01-25；

2016-06-24)