乳腺浸潤性導(dǎo)管癌直接超聲征象與雌激素受體和孕激素受體表達(dá)的關(guān)系研究

賈志鶯，艾秀清，張銀華，馬富成

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·論著·

乳腺浸潤性導(dǎo)管癌直接超聲征象與雌激素受體和孕激素受體表達(dá)的關(guān)系研究

賈志鶯，艾秀清，張銀華，馬富成

背景乳腺癌的治療及預(yù)后與腫瘤的分子生物學(xué)指標(biāo)表達(dá)密切相關(guān)。目的探討乳腺浸潤性導(dǎo)管癌直接超聲征象與分子生物學(xué)指標(biāo)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)表達(dá)之間的關(guān)系。方法回顧性分析2014年12月—2015年4月首診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院并行手術(shù)的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的109例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床資料。收集患者一般資料、免疫組化結(jié)果(ER、PR表達(dá)情況)、超聲檢查結(jié)果(病灶數(shù)量、病灶部位、病灶大小、分期、有無毛刺征、有無小分葉征、有無內(nèi)部微鈣化、有無后方回聲衰減、縱橫比、內(nèi)部血流Adler分級)。結(jié)果ER(+)75例(68.8%)，PR(+)67例(61.5%)，ER(-)34例(31.2%)，PR(-)42例(38.5%)。單發(fā)病灶93例，多發(fā)病灶(病灶數(shù)量≥2個)16例；右乳48例，左乳61例；病灶位于外上象限51例，病灶位于內(nèi)上象限27例，病灶位于外下象限16例，病灶位于內(nèi)下象限15例；病灶最大徑0.9～8.0 cm，平均病灶最大徑(2.8±1.4)cm；T1期28例，T2期62例，T3期19例，T4期0例。ER(-)+PR(-)與非〔ER(-)+PR(-)〕患者病灶最大徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。乳腺癌直接超聲征象中，內(nèi)部血流Adler分級Ⅱ～Ⅲ級90例(82.6%)，小分葉征58例(53.2%)，內(nèi)部微鈣化58例(53.2%)，毛刺征49例(45.0%)，后方回聲衰減49例(45.0%)，縱橫比≥0.71 41例(37.6%)。毛刺征、小分葉征、內(nèi)部微鈣化、后方回聲衰減與ER、PR表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)性(P<0.05)；縱橫比、內(nèi)部血流Adler分級與ER、PR表達(dá)之間互相獨(dú)立(P>0.05)。結(jié)論乳腺浸潤性導(dǎo)管癌直接超聲征象與ER、PR的表達(dá)有一定相關(guān)性，超聲可以對乳腺癌進(jìn)行治療前評估及預(yù)后評價。

乳腺腫瘤；超聲檢查；受體,雌激素；孕激素類；分子生物學(xué)指標(biāo)

賈志鶯，艾秀清，張銀華，等.乳腺浸潤性導(dǎo)管癌直接超聲征象與雌激素受體和孕激素受體表達(dá)的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(27)：3291-3295.[www.chinagp.net]

JIA Z Y,AI X Q,ZHANG Y H,et al.Correlation between the direct ultrasonic signs of breast infiltrating ductal carcinoma and the expression of estrogen receptor and progestrone receptor[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3291-3295.

乳腺癌的預(yù)后以及臨床治療方法很大程度上依賴于腫瘤病理類型及分子生物學(xué)指標(biāo)的表達(dá)，其中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)是最為常用的免疫組化評價指標(biāo)[1]。超聲是目前診斷乳腺疾病的首選影像學(xué)檢查，高頻超聲診斷乳腺癌的靈敏度可達(dá)85%以上[2]。乳腺癌的直接超聲征象是反映腫瘤生長狀態(tài)的主要依據(jù)，與乳腺癌的生物學(xué)行為有關(guān)，包括形態(tài)不規(guī)則、邊緣毛刺狀或蟹足狀、小分葉、內(nèi)部微鈣化、后方回聲衰減、縱橫比≥0.71[3]、內(nèi)部血流Adler分級Ⅱ～Ⅲ級[4]。本文回顧性分析109例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的直接超聲征象及免疫組化結(jié)果，探討二者的相關(guān)性，從而為乳腺癌的臨床治療及預(yù)后評價提供更豐富的影像學(xué)信息。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前未行放、化療及其他任何治療；(2)術(shù)后病理活檢為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；(3)手術(shù)標(biāo)本做免疫組化，檢測分子生物學(xué)指標(biāo)ER、PR的表達(dá)情況；(4)于術(shù)前2周內(nèi)行超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多種病理類型共存的乳腺癌；(2)超聲檢查前已行穿刺活檢。

1.2資料來源及分組回顧性分析2014年12月—2015年4月首診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院并行手術(shù)的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的109例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床資料。患者均為女性；年齡26～68歲，平均年齡(47.0±9.5)歲。

1.3研究方法1.3.1一般資料收集收集患者一般資料，包括性別、年齡等。

1.3.2免疫組化結(jié)果免疫組化方法：以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)

本研究價值：

直接超聲征象是超聲診斷乳腺癌最重要的依據(jù)，而雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)是決定預(yù)后及治療的重要分子生物學(xué)指標(biāo)，本文回顧性分析并印證了既往報(bào)道中關(guān)于超聲聲像圖與ER、PR之間的關(guān)系，應(yīng)用超聲可以預(yù)測ER、PR的表達(dá)情況，便于超聲醫(yī)師及臨床醫(yī)師對乳腺癌做出快速、初步的評估。

棕黃色顆粒為陽性染色，即ER、PR表達(dá)，采用半定量法，分為“-”“+”“++”“+++”4個級別，其中“+”及以上均為陽性表達(dá)，記為ER(+)或PR(+)，否則記為ER(-)或PR(-)。

1.3.3超聲檢查結(jié)果采用Philips IU22及GE LOGIQ E9超聲診斷儀，探頭頻率分別為5～12 MHz及6～15 MHz。患者取平臥位，全面探查雙側(cè)乳腺、雙側(cè)腋下及鎖骨區(qū)淋巴結(jié)，對惡性腫塊采取多切面掃查，獲取灰階圖、彩色多普勒圖及頻譜多普勒相關(guān)參數(shù)，并存入工作站。由本院2名高年資超聲醫(yī)師共同回顧性判讀所有聲像圖并達(dá)成共識。觀察患者病灶數(shù)量，選取最大病灶為觀察目標(biāo)，觀察病灶部位、病灶大小、分期、有無毛刺征、有無小分葉征、有無內(nèi)部微鈣化、有無后方回聲衰減、縱橫比、內(nèi)部血流Adler分級。其中分期標(biāo)準(zhǔn)為：T1期，腫瘤最大徑≤2 cm；T2期，2 cm<腫瘤最大徑≤5 cm；T3期，腫瘤最大徑>5 cm；T4期，無論腫瘤大小，直接侵及胸壁或皮膚[5]。內(nèi)部血流Adler分級分為0～Ⅲ級：0級，無血流信號；Ⅰ級，少量血流，1～2處點(diǎn)狀血流；Ⅱ級，中量血流，1條主要血流長度超過病灶的半徑或有幾條小血管；Ⅲ級，豐富血流，4條以上血管，或血管相互連通交織成網(wǎng)狀[6]。

2　結(jié)果

2.1免疫組化結(jié)果ER(+)75例(68.8%)，PR(+)67例(61.5%)，ER(-)34例(31.2%)，PR(-)42例(38.5%)。

2.2超聲檢查結(jié)果單發(fā)病灶93例，多發(fā)病灶(病灶數(shù)量≥2個)16例；右乳48例，左乳61例；病灶位于外上象限51例，病灶位于內(nèi)上象限27例，病灶位于外下象限16例，病灶位于內(nèi)下象限15例；病灶最大徑0.9～8.0 cm，平均病灶最大徑(2.8±1.4)cm；T1期28例，T2期62例，T3期19例，T4期0例。ER(-)+PR(-)與非〔ER(-)+PR(-)〕患者病灶最大徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

乳腺癌直接超聲征象中，內(nèi)部血流Adler分級Ⅱ～Ⅲ級90例(82.6%)，小分葉征58例(53.2%)，內(nèi)部微鈣化58例(53.2%)，毛刺征49例(45.0%)，后方回聲衰減49例(45.0%)，縱橫比≥0.71 41例(37.6%)。毛刺征、小分葉征、內(nèi)部微鈣化、后方回聲衰減與ER、PR表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)性(P<0.05)；縱橫比、內(nèi)部血流Adler分級與ER、PR表達(dá)之間互相獨(dú)立(P>0.05，見表2)。

3　討論

乳腺浸潤性導(dǎo)管癌是乳腺癌中最常見的病理組織學(xué)類型[7]。ER、PR的表達(dá)與乳腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，可以提示乳腺癌的預(yù)后信息和指導(dǎo)內(nèi)分泌治療[8-9]。ER陽性、PR陽性乳腺癌患者對內(nèi)分泌藥物三苯氧胺的敏感性可達(dá)75%～80%，術(shù)后5年生存率亦明顯高于ER陰性、PR陰性乳腺癌患者，尤為重要的是術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少[10]。而內(nèi)分泌治療對ER陰性、PR陰性乳腺癌的療效不佳，預(yù)后差，但ER陰性、PR陰性乳腺癌患者對化療更敏感，較ER陽性乳腺癌患者從新輔助化療中獲益更多[2]。由此可見，乳腺癌分子指標(biāo)的表達(dá)情況決定了個體化的治療方案，如能應(yīng)用超聲檢查結(jié)果在術(shù)前做出初步評估，將有助于臨床醫(yī)生的治療前評價。本研究通過觀察分析乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者直接超聲征象及其與重要分子標(biāo)志物ER、PR表達(dá)之間的關(guān)系，探討超聲診斷在臨床治療及預(yù)后評價中的意義。

表1ER(-)+PR(-)與非〔ER(-)+PR(-)〕患者病灶最大徑比較〔n(%)〕

Table 1Comparison of the maximum diameter of nidus between patients with ER(-)+PR(-) and without ER(-)+PR(-)

免疫組化結(jié)果例數(shù)≤2cm>2～≤5cm>5cmER(-)+PR(-)34 7(20.6) 14(41.2)13(38.2)非〔ER(-)+PR(-)〕7521(28.0)48(64.0) 6(8.0) χ2值14.912P值<0.001

注：ER=雌激素受體，PR=孕激素受體

本研究背景：

乳腺癌術(shù)前行新輔助化療的患者逐漸增多，諸多相關(guān)報(bào)道也證實(shí)新輔助化療能夠提高乳腺癌尤其是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)均為陰性者的手術(shù)切除率并改善預(yù)后。內(nèi)分泌治療能夠提高ER、PR陽性表達(dá)患者的術(shù)后生存率，所以ER、PR的表達(dá)情況決定了乳腺癌采取內(nèi)分泌治療或是新輔助化療，超聲作為目前檢查乳腺疾病的首要影像學(xué)手段，極具重要性，因此分析超聲聲像圖與分子指標(biāo)間的關(guān)系具有重要的臨床意義。

表2直接超聲征象與ER、PR表達(dá)的關(guān)系(n=109)

Table 2Relation between direct ultrasonographic signs and the expression of ER and PR

直接超聲征象ER+ -χ2值P值PR+ -χ2值P值毛刺征14.890<0.0019.7220.002 +4363811 -32282931小分葉征10.7370.0019.1080.003 +32262830 -4383912內(nèi)部微鈣化17.485<0.0016.2710.012 +5084216 -25262526后方回聲衰減11.8550.00112.345<0.001 +4273910 -33272832縱橫比0.5830.4451.2920.256 ≥0.7130112813 <0.7145233929內(nèi)部血流Adler分級0.0020.9680.1240.725 0～Ⅰ級136118 Ⅱ～Ⅲ級62285634

毛刺征是乳腺癌諸多超聲表現(xiàn)中的一個重要征象，與乳腺良性腫瘤光滑規(guī)則的邊緣明顯不同，具有鑒別診斷價值[11]。病理組織學(xué)顯示，乳腺癌的超聲惡性征象毛刺征是由乳腺小導(dǎo)管及其周圍纖維結(jié)締組織增生形成，其間可有癌細(xì)胞浸潤[12]。本研究結(jié)果顯示，毛刺征與ER、PR表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)性，有毛刺征患者ER陽性率(87.8%，43/49)、PR陽性率(77.6%，38/49)大于無毛刺征患者(53.3%，32/60；48.3%，29/60)，與MULLERAT等[13]的報(bào)道一致。由于ER、PR可作為乳腺癌新輔助化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)[2]，因此，預(yù)示有毛刺征的乳腺癌更適宜行內(nèi)分泌治療，而無毛刺征的乳腺癌更應(yīng)該做化療。

小分葉征是常見的乳腺癌聲像圖特征，其出現(xiàn)概率不少于毛刺征，是重要的惡性征象，但易被檢查者忽視，在一些乳腺微小癌中，其常為僅有的惡性征象[14]。本研究結(jié)果顯示，小分葉征與ER、PR表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)性，有小分葉征患者ER陰性率(44.8%，26/58)、PR陰性率(51.7%，30/58)大于無小分葉征患者(15.7%，18/51；23.5%，12/51)，提示有小分葉征患者預(yù)后較差，需要提高臨床重視并采取合適的化療方案。

內(nèi)部微鈣化是由細(xì)胞溶解后碎屑及鈣鹽沉積形成的[15-16]，大小多為100～500 mm，是乳腺癌的典型惡性征象，有時甚至為乳腺癌的唯一征象，在超聲聲像圖上表現(xiàn)為多發(fā)點(diǎn)狀或簇狀強(qiáng)回聲[17]。雖然部分乳腺良性病變也存在鈣化，但乳腺腫塊內(nèi)部含微鈣化者患癌的幾率更大[18]。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)部微鈣化與ER、PR表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)性，有內(nèi)部微鈣化患者ER陽性率(86.2%，50/58)、PR陽性率(72.4%，42/58)高于無內(nèi)部微鈣化患者(49.0%，25/51；49.0%，25/51)，即超聲聲像圖顯示內(nèi)部微鈣化時高度提示PR陽性，尤其是ER陽性。

乳腺浸潤性導(dǎo)管癌與其他類型乳腺癌相比，含較多纖維、膠原組織及鈣化，因此更易出現(xiàn)后方回聲衰減[19]。而當(dāng)病灶內(nèi)部以細(xì)胞成分為主、含有較少量的纖維成分、無內(nèi)部微鈣化、內(nèi)部有壞死等幾種情況時，常表現(xiàn)為后方回聲增強(qiáng)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，后方回聲衰減與ER、PR表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)性，有后方回聲衰減患者ER陽性率(85.7%，42/49)、PR陽性率(79.6%，39/49)大于無后方回聲衰減患者(55.0%，33/60；46.7%，28/60)，提示后方回聲衰減可以作為提示乳腺癌預(yù)后良好的因素，與曹長軍等[22]的報(bào)道不同，可能因纖維結(jié)締組織限制了乳腺癌對周圍組織的侵犯，一定程度上降低了腫瘤的侵襲力。

乳腺癌病灶大小與腫瘤局部T分期密切相關(guān)，腫瘤體積越大則T分期越晚[23-24]。本研究結(jié)果顯示，ER(-)+PR(-)與非〔ER(-)+PR(-)〕患者病灶最大徑有差異，ER(-)+PR(-)患者中T3期占38.2%，而非〔ER(-)+PR(-)〕患者中T3期僅占8.0%，提示ER(-)+PR(-)患者與非〔ER(-)+PR(-)〕患者相比，腫瘤體積較大，預(yù)后更差。因此，對于T3期乳腺癌尤其是免疫組化結(jié)果為ER(-)+PR(-)時，應(yīng)在術(shù)前行新輔助化療，以達(dá)到降低局部分期、改善預(yù)后的目的。

本研究中ER陰性、PR陰性患者例數(shù)較少，今后將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，并納入其他影響乳腺癌預(yù)后及治療的分子生物學(xué)指標(biāo)，進(jìn)一步觀察直接超聲征象與重要分子指標(biāo)之間的關(guān)系。

綜上所述，乳腺癌組織形態(tài)學(xué)變化是超聲聲像圖表現(xiàn)的基礎(chǔ)，當(dāng)超聲聲像圖顯示有毛刺征、內(nèi)部微鈣化、后方回聲衰減等征象時能較好地預(yù)示ER陽性和/或PR陽性，患者預(yù)后更好，適合內(nèi)分泌治療，而缺乏上述征象或是顯示有小分葉征時，預(yù)后較差，可能更適合化療。乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的直接超聲征象與ER、PR表達(dá)之間存在一定聯(lián)系，有望應(yīng)用超聲檢查結(jié)果對乳腺癌進(jìn)行治療前評價及預(yù)后評估。

作者貢獻(xiàn)：賈志鶯進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；艾秀清進(jìn)行臨床評估、資料收集；張銀華進(jìn)行病理組織學(xué)及免疫組化分析；馬富成進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Correlation between the Direct Ultrasonic Signs of Breast Infiltrating Ductal Carcinoma and the Expression of Estrogen Receptor and Progestrone Receptor

JIAZhi-ying,AIXiu-qing,ZHANGYin-hua,MAFu-cheng.

TheSecondDepartmentofUltrasound,AffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,ChinaCorrespondingauthor:JIAZhi-ying,theSecondDepartmentofUltrasound,AffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;E-mail：mldjzy@163.com

Background The treatment and prognosis of breast cancer has close correlation with the expression of molecular biological markers.ObjectiveTo investigate the correlation between the direct ultrasonic signs of breast infiltrating ductal carcinoma and the expression of estrogen receptor(ER) and progestrone receptor(PR).MethodsA retrospective analysis was made on the clinical data of 109 patients with breast infiltrating ductal carcinoma who accorded with inclusion criteria and received the first diagnosis and underwent operation in the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University from December 2014 to April 2015.General data,immunohistochemical results(expression of ER and PR),and ultrasound examination results(number,sites,size,stages of nidi and spicule signs,lobulated sign,internal microcalcification,posterior acoustic attenuation,aspect ratio,and Adler grade internal blood flow) were collected.ResultsThe number of patients with ER(+),PR(+),ER(-) and PR(-) was 75(68.8%),67(61.5%),34(31.2%) and 42(38.5%) respectively.There were 93 patients who had one nidus and 16 patients who had multiple nidi(the number of nidi ≥2);48 patients had nidi on the right breast,and 61 patients had nidi on the left breast;the number of patients who had nidi in the out upper quadrant,the inner upper quadrant,the out lower quadrant,the inner lower quadrant was 51,27,16 and 15 respectively;the maximum diameter of nidus was 0.9-8.0 cm,and the average maximum diameter of nidus was(2.8±1.4) cm;the number of patients in T1,T2,T3and T4phrase was 28,62,19 and 0.Patients with ER(-)+PR(-) and patients without ER(-)+PR(-) were significantly different in the maximum diameter of nidus(P<0.05).The direct ultrasonic signs of breast cancer showed that there were 90(82.6%)patients with Adler gradeⅡ-Ⅲ of internal blood flow,58(53.2%) patients who had lobulated sign,58(53.2%) patients who had internal microcalcification,49(45.0%)patients who had spicule signs,49(45.0%) patients who had posterior acoustic attenuation,and 41(37.6%) patients who had aspect ratio≥0.71.Spicule signs,lobulated sign,internal microcalcification and posterior acoustic attenuation had correlation with the expression of ER and PR(P<0.05);aspect ratio and Adler grade of internal blood flow had mutual dependence from the expression of ER and PR(P>0.05).ConclusionDirect ultrasonic signs of breast infiltrating ductal carcinoma has correlation with the expression of ER and PR,and ultrasound can make pre-treatment assessment and prognostic evaluation of breast carcinoma.

Breast neoplasms;Ultrasonography;Receptors,estrogen;Progestins;Molecular biological markers

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014211C114)

830011 新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲二科(賈志鶯，馬富成)，乳腺放療科(艾秀清)，病理科(張銀華)

賈志鶯，830011 新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲二科；E-mail：mldjzy@163.com

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.007

2015-12-24；

2016-04-07)