急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒對認(rèn)知功能的影響

楊 琴，田仰華，周 姝，李景榮，程景林

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·論著·

急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒對認(rèn)知功能的影響

楊 琴，田仰華，周 姝，李景榮，程景林

目的探討急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒對認(rèn)知功能的影響。方法選取2010年11月—2014年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科住院且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者29例作為研究組，另選取本院同期體檢健康者29例作為對照組。研究組患者均給予及時洗胃等相應(yīng)治療。采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評價所有患者的認(rèn)知功能，比較對照組入組時及研究組治療后1周、1個月及6個月的MoCA各維度評分及總分。結(jié)果研究組治療后1個月、6個月MoCA總分均高于治療后1周(P<0.05)；研究組治療后6個月MoCA總分高于治療后1月(P<0.05)。研究組治療后1周、1個月MoCA總分低于對照組(P<0.05)；研究組治療后6個月MoCA總分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組治療后1個月、6個月命名、注意、抽象、延遲回憶、定向評分均高于治療后1周，治療后6個月視空間與執(zhí)行功能、語言評分高于治療后1周(P<0.05)；研究組治療后6個月視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向評分高于治療后1個月(P<0.05)。對照組視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向評分均高于研究組治療后1周(P<0.05)；對照組注意、語言、延遲回憶、定向評分均高于研究組治療后1個月(P<0.05)；對照組注意、延遲回憶評分高于研究組治療后6個月，語言評分低于研究組治療后6個月(P<0.05)。結(jié)論急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損傷，治療后6個月MoCA總分雖然恢復(fù)正常，但注意及延遲回憶功能仍較差。

有機(jī)磷化合物；中毒；認(rèn)知障礙；神經(jīng)心理學(xué)

楊琴，田仰華，周姝，等.急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒對認(rèn)知功能的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(27)：3296-3299.[www.chinagp.net]

YANG Q,TIAN Y H,ZHOU S,et al.Effect of acute moderately severe organophosphorus pesticides poisoning on cognitive function[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3296-3299.

生活中自服有機(jī)農(nóng)藥所致急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒是急診科常見情況之一。有調(diào)查顯示，長期低劑量接觸有機(jī)磷農(nóng)藥會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級認(rèn)知功能[1]，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致精神改變[2]。既往研究多基于生活或工作環(huán)境暴露，但研究對象所接觸有機(jī)磷化合物的濃度尚不能導(dǎo)致其出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀[3-5]，此外多為動物實驗研究[6]，鮮少有關(guān)于急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒對患者認(rèn)知功能影響的研究報道。本研究旨在探究急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者認(rèn)知功能的改變情況，現(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)血膽堿酯酶<3 500 U/L(參考范圍7 000～19 000 U/L)；(3)意識清楚，視覺、聽力良好，可配合臨床醫(yī)生進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測評；(4)患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有精神疾病病史；(2)合并其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的疾病，如尿毒癥、肝性腦病、肺性腦病等；(3)非單一有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。

1.2一般資料選取2010年11月—2014年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科住院且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者29例作為研究組，其中男10例，女19例；年齡15～65歲，平均年齡(36.6±15.9)歲；受教育年限0～12年，平均受教育年限(7.2±3.8)年。另選取本院同期體檢健康者29例作為對照組，其中男12例，女17例；年齡17～63歲，平均年齡(36.9±15.1)歲；受教育年限0～16年，平均受教育年限(8.3±4.3)年。兩組患者性別(χ2=0.29)、年齡(t=-0.09)、受教育年限(t=-1.01)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3治療方法研究組患者入院后均及時進(jìn)行洗胃，采用解磷定恢復(fù)膽堿酯酶作用、阿托品拮抗乙酰膽堿的毒蕈堿樣作用，進(jìn)行血液灌流、促進(jìn)毒素排泄及保護(hù)臟器功能等治療。治療期間密切監(jiān)測患者生命體征，對出現(xiàn)中間綜合征的患者積極建立人工氣道，采用呼吸機(jī)輔助呼吸直至患者恢復(fù)自主呼吸。

1.4神經(jīng)心理學(xué)評估采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[8]評價患者的認(rèn)知功能，由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行操作和統(tǒng)計得分，MoCA包括視空間與執(zhí)行功能(包括交替連線測驗、復(fù)制立方體及畫鐘表3項，共計5分)、命名(3種動物看圖命名，共計3分)、注意(包括數(shù)字順背倒背廣度、警覺性及100連續(xù)減7測驗，共計6分)、語言(包括句子復(fù)述及詞語流暢性測驗，共計3分)、抽象(詞語相似性測驗，共計2分)、延遲回憶(回憶之前所記憶的5個詞匯，共計5分)及定向(包括時間、地點的定向測驗，共計6分)7個維度，MoCA總分30分(受教育年限≤12年者加1分)，總分≥26分為正常，總分<26分為認(rèn)知功能障礙。

1.5觀察指標(biāo)記錄對照組入組時及研究組治療后1周、1個月及6個月的MoCA各維度評分及其總分，并進(jìn)行比較。

2　結(jié)果

2.1對照組MoCA各維度評分及其總分對照組視空間與執(zhí)行功能評分為(4.3±0.9)分，命名評分為(3.0±0.0)分，注意評分為(5.5±0.7)分，語言評分為(2.6±0.6)分，抽象評分為(1.9±0.3)分，延遲回憶評分為(4.7±0.6)分，定向評分為(5.9±0.3)分，MoCA總分為(28.5±2.1)分。

2.2研究組治療后不同時間點與對照組MoCA總分比較研究組治療后1周MoCA總分為(20.0±3.2)分，治療后1個月為(23.8±2.8)分，治療后6個月為(28.0±2.0)分。研究組治療后不同時間點MoCA總分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=64.34，P<0.01)；其中研究組治療后1個月、6個月MoCA總分均高于治療后1周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-4.89、-11.57，P<0.05)；研究組治療后6個月MoCA總分高于治療后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-6.58，P<0.05)。研究組治療后1周、1個月MoCA總分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為12.09、7.23，P<0.05)；研究組治療后6個月MoCA總分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.97，P>0.05)。

2.3研究組治療后1周、1個月、6個月MoCA各維度評分比較研究組治療后1周、1個月、6個月視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組治療后1個月、6個月命名、注意、抽象、延遲回憶、定向評分均高于治療后1周，治療后6個月視空間與執(zhí)行功能、語言評分高于治療后1周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組治療后6個月視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向評分高于治療后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.4研究組治療后不同時間點MoCA各維度評分與對照組比較對照組視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向評分均高于研究組治療后1周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為4.10、3.03、15.31、7.32、3.74、11.82、7.91，P<0.05)；對照組注意、語言、延遲回憶、定向評分均高于研究組治療后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為10.35、5.69、7.17、3.13，P<0.05)；對照組注意、延遲回憶評分高于研究組治療后6個月，語言評分低于研究組治療后6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為3.91、4.30、-2.98，P<0.05)。

3　討論

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒在我國并不少見，主要表現(xiàn)為膽堿能興奮或危象，亦有部分患者出現(xiàn)遲發(fā)性周圍神經(jīng)病變[9]，但目前臨床上甚少關(guān)注中毒患者認(rèn)知功能的改變。國外有研究顯示，職業(yè)性接觸低劑量有機(jī)磷化合物的工人在工作季結(jié)束后1～2個月出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力、記憶力等認(rèn)知功能的明顯下降，這一影響存在可逆性[3-4]。部分研究顯示，接觸低劑量有機(jī)磷化合物的工人可出現(xiàn)長期病理學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)變性[5]，而動物暴露于高濃度有機(jī)磷環(huán)境后可以引起永久性的行為改變[6]。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可誘導(dǎo)軸突沃勒變性[9-10]，多種高濃度有機(jī)磷農(nóng)藥均可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增長，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[11]。有試驗證實，毒死蜱可以導(dǎo)致海馬、皮質(zhì)及紋狀體環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)單元結(jié)合蛋白(CREB)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)磷酸化蛋白表達(dá)減少[12]。近年來大量研究認(rèn)為，cAMP/PKA/CREB信號通路中的多種蛋白與記憶相關(guān)，該信號通路中起調(diào)節(jié)作用的磷酸二酯酶4和ERK1/2被認(rèn)為在記憶過程中有重要作用[13-14]。但目前有機(jī)磷農(nóng)藥中毒導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的機(jī)制尚不明確。

輕度認(rèn)知功能障礙是介于正常與癡呆之間的一種狀態(tài)，在日常生活中不易被發(fā)現(xiàn)[15-16]，急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后的認(rèn)知功能損傷在臨床工作中更是長期被忽視。有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后可出現(xiàn)遲發(fā)性精神障礙[17]。因此，針對急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者可在臨床采用MoCA進(jìn)行篩查，必要時可以聯(lián)合韋氏記憶量表、日常注意測驗(TEA)等專項神經(jīng)心理學(xué)量表進(jìn)行評估，對認(rèn)知功能損傷患者積極干預(yù)治療，改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后1個月、6個月MoCA總分均高于治療后1周，治療后6個月MoCA總分高于治療后1個月；研究組治療后1周、1個月MoCA總分低于對照組，而研究組治療后6個月MoCA總分與對照組無差異，表明急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可以導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損傷，但認(rèn)知功能損傷存在可逆性。針對MoCA各維度評分進(jìn)行進(jìn)一步比較，結(jié)果顯示，研究組治療后1個月、6個月命名、注意、抽象、延遲回憶、定向評分均高于治療后1周，治療后6個月視空間與執(zhí)行功能、語言評分高于治療后1周；研究組治療后6個月視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向評分高于治療后1個月；表明急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者治療后視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向認(rèn)知功能恢復(fù)得較好。對照組視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向評分均高于研究組治療后1周，注意、語言、延遲回憶、定向評分均高于研究組治療后1個月，注意、延遲回憶評分高于研究組治療后6個月，語言評分低于研究組治療后6個月；表明相較于其他方面的認(rèn)知功能，患者注意和延遲回憶功能更難恢復(fù)。而針對研究組語言評分較高的情況，不排除研究組反復(fù)多次測驗，存在學(xué)習(xí)效應(yīng)，或者此次研究的樣本量尚小，存在一定誤差原因。

表1　研究組治療后1周、1個月、6個月MoCA各維度評分比較，分，n=29)

注：與治療后1周比較，aP<0.05；與治療后1個月比較，bP<0.05

本研究系單中心研究，樣本量較少，且隨訪時間較短，因此，今后仍需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的長期隨訪研究。

綜上所述，急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可導(dǎo)致患者各項認(rèn)知功能出現(xiàn)廣泛損傷，雖然視空間與執(zhí)行功能、命名、語言、抽象及定向功能在中毒后6個月基本恢復(fù)，但是注意和延遲回憶功能尚未恢復(fù)至正常水平。作為臨床醫(yī)生應(yīng)重視急性中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者認(rèn)知功能的篩查及認(rèn)知行為訓(xùn)練，從而改善患者的生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：楊琴進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；周姝、李景榮、程景林進(jìn)行試驗實施、評估、資料收集；田仰華進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Effect of Acute Moderately Severe Organophosphorus Pesticides Poisoning on Cognitive Function

YANGQin,TIANYang-hua,ZHOUShu,LIJing-rong,CHENGJing-lin.

DepartmentofEmergencyInternalMedicine,theSecondHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,ChinaCorrespondingauthor:YANGQin,DepartmentofEmergencyInternalMedicine,theSecondHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China;E-mail:yangqin_1980@126.com

ObjectiveTo investigate the effect of acute moderately severe organophosphorus pesticides poisoning on cognitive function.Methods29 patients with acute moderately severe organophosphorus pesticides poisoning,who had been hospitalized in Department of Emergency Internal Medicine of the Second Hospital of Anhui Medical University from November 2010 to October 2014 and met the inclusion criteria,were selected as the research group,and 29 healthy volunteers after physical examination in the same hospital during the same period were also enrolled as the control group.Patients in research group received corresponding treatment like timely gastric lavage.All patients′ cognitive function were evaluated by the Montreal Cognitive Assessment (MoCA).The MoCA various dimensional score and total score of control group at the enrolling time and of research group 1 week,1 month and 6 months after treatment were compared in this study.ResultsThe MoCA total score of 1 month and 6 months after treatment was higher than that of 1 week after treatment in the research group (P<0.05);the MoCA total score of 6 months after treatment was higher than that of 1 month after treatment in the research group (P<0.05).The MoCA total score of the research group 1 week and 1 month after treatment was lower than that of the control group (P<0.05);there was no significant difference in the MoCA total score between the research group 6 months after treatment and the control group (P>0.05).In the research group,the scores of naming,attention,abstraction,delayed recall and orientation of 1 month and 6 months after treatment were higher than those 1 week after treatment,and the scores of visual space and executive function and language 6 months after treatment were higher than those 1 week after treatment (P<0.05);the scores of visual space and executive function,attention,language,abstraction,delayed recall and orientation 6 months after treatment were higher than those 1 month after treatment (P<0.05).The scores of visual space and executive function,naming,attention,language,abstraction,delayed recall and orientation in the control group were higher than those in the research group 1 week after treatment (P<0.05);the scores of attention,language,delayed recall and orientation in the control group were higher than those in the research group 1 month after treatment (P<0.05);the scores of attention and delayed recall of the control group were higher than those of the research group 6 months after treatment,while their score of language was lower than that of the research group 6 months after treatment (P<0.05).ConclusionThe acute moderately severe organophosphorus pesticide poisoning will lead to cognitive function impairment.Although the MoCA total scores of 6 months after treatment return to normal state,their cognitive function of attention and delayed recall are still poor.

Organophosphorus compounds;Poisoning;Cognition disorder;Neuropsychology

國家自然科學(xué)基金資助項目(81471117)；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目(81100806)

230601安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科(楊琴，周姝，李景榮，程景林)；安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(田仰華)

楊琴，230601安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科；E-mail：yangqin_1980@126.com

R 595.9 R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.008

2016-01-12；

2016-06-26)