中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌有效性及安全性的網狀Meta分析和試驗序貫分析

田金徽，葛 龍，婁麗麗，謝 吻，甘雨虹，裴改琴，王 權，劉銳鋒，張秋寧，王小虎，張 紅

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·論著·

·中醫·中西醫結合研究·

中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌有效性及安全性的網狀Meta分析和試驗序貫分析

田金徽，葛 龍，婁麗麗，謝 吻，甘雨虹，裴改琴，王 權，劉銳鋒，張秋寧，王小虎，張 紅

目的探討中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌的有效性和安全性。方法2014年10月，計算機檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據知識服務平臺、維普網、ISI Web of Knowledge、EMBase、PubMed和Cochrane Library，納入中藥注射劑聯合CF化療方案對比CF化療方案治療乳腺癌的隨機對照試驗(RCTs)，由2名評價員獨立提取數據和質量評價，采用Stata 12.0、WinBUGS 1.4統計學軟件和試驗序貫分析統計學軟件分別執行網狀Meta分析和試驗序貫分析。結果最終納入26篇RCTs，包含1 884例患者，共涉及6種中藥注射劑(復方苦參注射液、康艾注射液、康萊特注射液、艾迪注射液、華蟾素注射液、參芪扶正注射液)。網狀Meta分析結果和概率排序結果顯示復方苦參、康萊特聯合CF化療方案在提高有效性指標和改善患者生活質量方面優于其他方案，然而，在降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)和白細胞計數減少(Ⅲ～Ⅳ級)發生率方面參芪扶正、艾迪聯合CF化療方案效果更好。結論目前尚無有力證據顯示在提高乳腺癌治療有效性指標、生活質量，降低患者惡心嘔吐和白細胞計數減少等方面的最佳中藥注射劑聯合CF化療方案，臨床實踐中應當根據患者的病情合理選擇用藥。

乳腺腫瘤；中草藥；注射劑；抗腫瘤聯合化療方案；Meta分析

田金徽，葛龍，婁麗麗，等.中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌有效性及安全性的網狀Meta分析和試驗序貫分析[J].中國全科醫學，2016，19(27)：3326-3335.[www.chinagp.net]

TIAN J H,GE L,LOU L L,et al. Effectiveness and safety of traditional Chinese medicine injection combined with CF chemotherapy regimen in the treatment of breast cancer:network meta-analysis and trial sequential analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3326-3335.

乳腺癌居惡性腫瘤發病率的第二位，居女性惡性腫瘤發病率和病死率第一位[1]。2012年全世界乳腺癌新發病例數約167萬，死亡病例數約522萬，是世界較發達地區(新發789萬例，死亡198萬例)和欠發達地區(新發883萬例，死亡324萬例)女性最常見的惡性腫瘤。其發病率具有地域差異，歐洲西部乳腺癌發病率(96/10萬)是中非和東亞(27/10萬)的3.56倍[2]。1975—2012年乳腺癌新發病例數逐年增加，據國際癌癥研究機構(IARC)預測，2015—2035年乳腺癌新發病例數也將逐年增加，且呈現年輕化趨勢[2]。

目前，腫瘤的治療方式主要包括手術治療、放療、化療、內分泌治療和靶向治療等。對于失去手術機會的患者，主要采取以化療為主的多學科綜合治療[3]?；熌芨纳迫橄侔┗颊叩纳鏍顩r和癥狀，并有較好的效價比，然而，多數乳腺癌患者因化療帶來的毒副作用而顧慮重重或半途而廢[4]。傳統Meta分析和隨機對照試驗(RCTs)已經比較了不同的中藥注射劑聯合化療對比單純化療治療乳腺癌的療效，結果均顯示，中藥注射劑聯合化療能顯著提高治療有效性指標、改善患者生活質量、降低毒副作用的發生率[5-8]。然而，已發表的傳統Meta分析是否已達到所需的樣本量(required information size,RIS)以及哪一種中藥注射劑聯合化療治療乳腺癌的療效最好？

網狀Meta分析(network Meta-analysis)是傳統Meta分析發展而來的一種方法，其最大的優越性在于可以將治療同類疾病的不同干預措施匯總后進行定量的統計分析，并按照某一結果指標效果的好壞進行排序，進而選擇最優治療方案[9]。試驗序貫分析(trial sequential analysis)是一種用于估算Meta分析最終需要的總樣本量的統計學方法，可以解決傳統Meta分析在反復更新中出現的隨機誤差問題。試驗序貫分析作為累計Meta分析的一種，能用于減少Meta分析中因數據稀少而重復測量引起的隨機誤差(Ⅰ類錯誤)的發生，可通過估計Meta分析中某一特定結局指標的RIS來評估合并結果的可信度，能有效降低假陽性等結果發生的可能性[10]。鑒于此，本研究采用網狀Meta分析和試驗序貫分析全面地探討目前中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌的有效性和安全性，以期為臨床實踐提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準納入中藥注射劑(包括艾迪注射液、蟾酥注射液、復方苦參注射液、華蟾素注射液、康萊特注射液、人參多糖注射液、痛可寧注射液、烏頭注射液、消癌平注射液、鴉膽子油乳注射液、豬苓多糖注射液、得力生注射液、參芪扶正注射液、元秦止痛注射液、黃芪多糖注射液、康艾注射液)聯合CF化療方案(環磷酰胺+氟尿嘧啶)對比單純CF化療方案治療乳腺癌的RCTs；納入研究中報告有效性指標、生活質量或毒副作用等指標；無語種和時間限制。排除非乳腺癌患者，非RCTs，非CF化療方案，系統綜述，Meta分析，重復發表或會議摘要等。

網狀Meta分析簡介：

網狀Meta分析(network Meta-analysis)為基于多個研究分析兩個及以上干預措施之間的間接比較結果(主要是調整間接比較)或者直接比較結果與間接比較結果的合并結果(混合治療效應)的Meta分析。調整間接比較和混合治療效應為網狀Meta分析的兩種特殊類型。網狀Meta分析的最大優勢是以對治療同類疾病的不同干預措施進行量化比較，并按照某一結果指標效果的好壞進行排序，進而選擇最優治療方案。網狀Meta分析常涉及3個基本假設：同質性假設(用于傳統Meta分析)、相似性假設(用于調整間接比較)和一致性假設(用于直接證據與間接證據的合并)，評價這些假設對確保結果的有效性和可靠性至關重要。目前，合并直接比較結果和間接比較結果的方法有經典的頻率學方法和貝葉斯方法。網狀Meta分析的撰寫步驟與傳統Meta分析相似，但在傳統Meta分析同質性基礎上，還需考慮調整間接比較研究間的相似性和直接比較結果與間接比較結果合并的一致性。在傳統Meta分析兩兩比較的基礎上，還需采用相應軟件進行多組比較;結果在呈現傳統Meta分析結果的基礎上，還需呈現網狀Meta分析結果。但在方法學部分，網狀Meta分析仍有需要進一步探討的問題，如納入研究質量評價標準選擇、異質性處理、不一致性檢測、如何規范化報告等問題。

1.2文獻檢索檢索數據庫：中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據知識服務平臺、維普網、ISI Web of Knowledge、EMBase、PubMed和Cochrane Library，檢索時間截至2014年10月。檢索詞：包括16種中藥注射劑名稱、乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房癌、乳房腫塊、乳腺腫塊、乳腺腫物、乳癌、乳房腫瘤、乳巖、breast cancer、breast neoplasm、random*和隨機等。檢索策略：參考Cochrane handbook for systematic review of interventions version 5.1.0[11]制定，檢索詞分為乳腺癌、中藥注射劑和隨機3個部分，檢索策略根據不同的檢索系統進行調整，檢索采用主題詞〔MEDLINE(MeSH),EMBASE(EMTREE)〕和非主題詞(同義詞或近義詞)相結合的方式，所有檢索策略經過多次預檢索后確定。

1.3文獻篩選和數據提取將檢索獲得的文獻導入EndNote X6文獻管理軟件，由2名評價員通過閱讀文題和摘要，根據預先制定的納入與排除標準初篩文獻，隨后對可能符合納入標準的文獻調閱全文進行復篩，最終確定納入文獻。對納入文獻采用預先制定的資料提取表格和數據，主要內容包括納入試驗的基本信息(第一作者、年代、例數、年齡、干預措施、中藥注射劑劑量等)、結局指標(有效性指標、生活質量和安全性指標)和文獻質量評價(隨機分配、隱蔽分組、盲法、數據完整性、選擇性報告偏倚和其他偏倚[11])3個部分。如遇分歧通過討論解決。

1.4統計學方法采用Stata 12.0、WinBUGS 1.4 統計學軟件進行網狀Meta分析，采用試驗序貫分析統計學軟件進行試驗序貫分析。計數資料采用比值比(odds ratio,OR)，計量資料采用均方差(mean difference,MD)和95%CI進行區間估計；采用χ2檢驗進行異質性分析，采用I2值評估異質性大小，I2≤50%和P≥0.05提示不存在統計學異質性，選用固定效應模型合并效應量；I2>50%或P<0.05提示存在統計學異質性，優先查找造成異質性的原因，在無法排除異質性的情況下選用隨機效應模型估計合并效應量；采用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)方法進行貝葉斯網狀Meta分析，計算各種干預措施的概率排序；試驗序貫分析中RIS的計算基于20%相對危險度降低率(RRR)、對照組的事件發生率、Ⅰ類錯誤的概率(α=5%)和Ⅱ類錯誤的概率(β=20%)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻篩選根據預先制定的檢索策略和資料收集方法，檢索獲得文獻223篇，利用EndNote X6文獻管理軟件剔除重復文獻后獲得相關文獻130篇，根據納入與排除標準，通過閱讀題目和摘要，排除非乳腺癌患者、非化療對照、非中藥注射劑、綜述、系統評價、重復發表和動物實驗等62篇，初步納入相關文獻68篇，進一步調閱全文，排除非CF化療方案20篇、非化療對照15篇、混合化療方案5篇、綜述2篇，最終納入文獻26篇[12-37](見圖1)。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2納入文獻一般特征納入的26篇[12-37]文獻涉及6種中藥注射劑(復方苦參注射液、康艾注射液、康萊特注射液、艾迪注射液、華蟾素注射液、參芪扶正注射液)，包含1 884例患者。6種中藥注射劑聯合CF化療方案對比CF化療方案的網狀關系見圖2。納入文獻的第一作者、年代、例數、年齡、干預措施、中藥注射劑劑量、結局指標等見表1。

圖26種中藥注射劑聯合CF化療方案對比CF化療方案的網狀關系圖

Figure 2Network graph of comparison between 6 kinds of TCMI plus CF chemotherapy and CF chemotherapy

2.3納入文獻質量評價26篇[12-37]文獻中9篇[15-16,19,27-28,35，37]文獻提及隨機分配的方法，主要為隨機數字表法、分層隨機均衡法、抽信封法等，1篇[16]文獻使用住院號尾數單數隨機法，所有文獻未提及隱蔽分組和盲法的使用情況，2篇[14,17]文獻數據完整性高風險，5篇[18,23,34-36]文獻選擇性報告偏倚高風險，所有文獻未報道其他偏倚(見表2)。

2.4網狀Meta分析和試驗序貫分析結果

2.4.1有效性指標17篇[12,17-18,22-30,32-33,35-37]文獻報道了有效性指標的數據，1篇[26]文獻為描述性分析，不能獲得相關數據,因此未納入進行定量分析；16篇[12,17-18,22-25,27-30,32-33,35-37]文獻共涉及6種中藥注射劑，其中復方苦參聯合CF化療方案2篇[12,23]、康艾聯合CF化療方案3篇[17-18,22]、康萊特聯合CF化療方案2篇[24-25]、艾迪聯合CF化療方案4篇[27-30]、華蟾素聯合CF化療方案2篇[32-33]、參芪扶正聯合CF化療方案3篇[35-37]。網狀Meta分析結果顯示，康艾聯合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標與CF化療方案比較，差異無統計學意義(P>0.05)；復方苦參聯合CF化療方案、康萊特聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案、華蟾素聯合CF化療方案、參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標分別與CF化療方案比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。試驗序貫分析結果顯示，康艾聯合CF化療方案尚未達到RIS。艾迪聯合CF化療方案與傳統界值和試驗序貫分析界值相交，提示艾迪聯合CF化療方案在改善患者有效性指標方面的統計學結果已趨于穩定；復方苦參聯合CF化療方案、康萊特聯合CF化療方案、華蟾素聯合CF化療方案、參芪扶正聯合CF化療方案與傳統界值相交，但未跨過試驗序貫分析界值，其累積信息量也未達到RIS，提示可能得到假陽性的結果，尚需更多后續研究證實(見圖3)。

表1　納入文獻一般特征

注：A為平均數，M為中位數，NR為未交代，CTF化療方案為環磷酰胺+5-氟尿嘧啶+吡柔比星，CAF化療方案為氟尿嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺，CEF化療方案為環磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶，CMF化療方案為環磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶

2.4.2生活質量15篇[12,14,17-21,23-24,27-29,32,35,37]文獻報告了生活質量，僅10篇[14,17-21,23-24,29,35]文獻能獲取生活質量數據，涉及5種中藥注射劑，其中復方苦參聯合CF化療方案2篇[14,23]、康艾聯合CF化療方案5篇[17-21]、康萊特聯合CF化療方案1篇[24]、艾迪聯合CF化療方案1篇[29]、參芪扶正聯合CF化療方案1篇[35]。網狀Meta分析結果顯示，艾迪聯合CF化療方案治療乳腺癌生活質量與CF化療方案比較，差異無統計學意義(P>0.05)；復方苦參聯合CF化療方案、康艾聯合CF化療方案、康萊特聯合CF化療方案、參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌生活質量分別與CF化療方案比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。試驗序貫分析結果顯示，復方苦參聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案尚未達到RIS?？蛋摵螩F化療方案與傳統界值和試驗序貫分析界值均相交，提示結果趨于穩定；康萊特聯合CF化療方案跨過傳統界值，但未跨過試驗序貫分析界值，也未達到RIS，提示可能存在假陽性的結果；參芪扶正聯合CF化療方案尚未達到RIS(見圖4)。

2.4.3惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)11篇[12,18,24,27-28,31-34,36-37]文獻報道了惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率，涉及6種中藥注射劑，其中復方苦參聯合CF化療方案1篇[12]、康艾聯合CF化療方案1篇[18]、康萊特聯合CF化療方案1篇[24]、艾迪聯合CF化療方案3篇[27-28,31]、華蟾素聯合CF化療方案2篇[32-33]、參芪扶正聯合CF化療方案3篇[34,36-37]。網狀Meta分析結果顯示，復方苦參聯合CF化療方案、康艾聯合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率與CF化療方案比較，差異無統計學意義(P>0.05)；康萊特聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案、華蟾素聯合CF化療方案和參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率與CF化療方案比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。試驗序貫分析結果顯示，復方苦參聯合CF化療方案、康艾聯合CF化療方案尚未達到RIS。參芪扶正聯合CF化療方案同時與傳統界值和試驗序貫分析界值相交，提示結果趨于穩定；康萊特聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案和華蟾素聯合CF化療方案均未與試驗序貫分析界值相交，提示可能存在假陽性的結果，尚需更多后續研究(見圖5)。

表2　納入文獻質量評價

2.4.4白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)12篇[16,18-21,27-30,35-37]文獻報道了白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率，涉及3種中藥注射劑，其中康艾聯合CF化療方案5篇[16,18-21]、艾迪聯合CF化療方案4篇[27-30]〔1篇[27]白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率為100%，未納入進行數據合并〕、參芪扶正聯合CF化療方案3篇[35-37]。網狀Meta分析結果顯示，參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率與CF化療方案比較，差異無統計學意義(P>0.05)；康艾聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案治療乳腺癌白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率與CF化療方案比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。試驗序貫分析結果顯示，參芪扶正聯合CF化療方案尚未達到RIS?？蛋摵螩F化療方案均跨過傳統界值、試驗序貫分析界值和RIS，提示結果趨于穩定；艾迪聯合CF化療方案未與試驗序貫分析界值相交，提示可能存在假陽性的結果，尚需更多后續研究(見圖6)。

2.5間接比較結果

2.5.1有效性指標復方苦參聯合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標方面優于其他方案；概率排序結果顯示，復方苦參聯合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標方面成為最佳治療措施的概率最大(見表4、5)。

2.5.2生活質量康艾聯合CF化療方案和康萊特聯合CF化療方案治療乳腺癌在改善患者生活質量方面優于其他方案；概率排序結果顯示，康萊特聯合CF化療方案治療乳腺癌在改善生活質量方面成為最佳治療措施的概率最大(見表5、6)。

2.5.3惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)6種中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；概率排序結果顯示，參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌在降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率方面成為最佳治療措施的概率最大(見表5、7)。

表3　不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌網狀Meta分析結果

注：-為無此項

表4　不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標間接比較結果〔OR值(95%CI)〕

注：-為無此項

注：RIS=所需的樣本量；橫軸為納入文獻，縱軸表示檢驗統計量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統界值，上下兩條曲線表示試驗序貫分析界值

圖3不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標的試驗序貫分析結果

Figure 3Trial sequential analysis of effective index by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：橫軸為納入文獻，縱軸表示檢驗統計量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統界值，上下兩條曲線表示試驗序貫分析界值

圖4不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌生活質量的試驗序貫分析結果

Figure 4Trial sequential analysis of quality of life by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：橫軸為納入文獻，縱軸表示檢驗統計量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統界值，上下兩條曲線表示試驗序貫分析界值

圖5不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)的試驗序貫分析結果

Figure 5Trial sequential analysis of nausea and vomiting (grade Ⅲ-Ⅳ) by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：橫軸為納入文獻，縱軸表示檢驗統計量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統界值，上下兩條曲線表示試驗序貫分析界值

圖6不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)的試驗序貫分析結果

Figure 6Trial sequential analysis of the inhibition of decrease in white blood cell count (grade Ⅲ-Ⅳ) by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

表6　不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌生活質量間接比較結果〔OR值(95%CI)〕

注：-為無此項

表7不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率間接比較結果〔OR值(95%CI)〕

Table 7Results of the direct comparison of the incidence of nausea and vomiting(grade Ⅲ-Ⅳ) among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治療方案CF化療方案復方苦參聯合CF化療方案康艾聯合CF化療方案康萊特聯合CF化療方案艾迪聯合CF化療方案華蟾素聯合CF化療方案復方苦參聯合CF化療方案4.07(0.64,10.96)-----康艾聯合CF化療方案3.80(0.61,10.07)2.45(0.13,6.85)----康萊特聯合CF化療方案3.81(0.66,9.73)2.51(0.14,6.94)2.58(0.15,7.16)---艾迪聯合CF化療方案4.68(1.26,11.44)2.87(0.23,8.64)3.05(0.26,9.02)2.89(0.26,8.35)--華蟾素聯合CF化療方案2.89(0.78,6.05)1.69(0.15,4.72)1.81(0.16,4.97)1.66(0.16,4.61)0.99(0.13,2.65)-參芪扶正聯合CF化療方案3.98(1.56,7.78)2.44(0.26,6.28)2.53(0.28,7.07)2.38(0.29,6.57)1.39(0.24,3.63)2.19(0.44,5.87)

注：-為無此項

2.5.4白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)3種中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；概率排序結果顯示，康艾聯合CF化療方案治療乳腺癌在降低白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率方面成為最佳治療措施的概率最大(見表5、8)。

表5不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌間接比較結果概率排序表

Table 5Probability rank of the results of the direct comparison among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治療方案有效性指標生活質量惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)CF化療方案7674復方苦參聯合CF化療方案143-康艾聯合CF化療方案6251康萊特聯合CF化療方案214-艾迪聯合CF化療方案2522華蟾素聯合CF化療方案5-6-參芪扶正聯合CF化療方案4313

注：-為無此項數據

表8不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)間接比較結果〔OR值(95%CI)〕

Table 8Results of the direct comparison of decrease in white blood cell count(grade Ⅲ-Ⅳ) among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治療方案CF化療方案康艾聯合CF化療方案艾迪聯合CF化療方案康艾聯合CF化療方案2.76(1.20,4.96)--艾迪聯合CF化療方案3.01(1.15,6.13)1.20(0.30,2.75)-參芪扶正聯合CF化療方案1.27(0.54,2.34)2.65(0.79,5.80)2.97(0.78,7.18)

注：-為無此項

3　討論

本研究納入6種中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌的RCTs，采用網狀Meta分析的方法解決傳統Meta分析和RCTs中不能實現中藥注射劑之間療效對比的問題。結果顯示，康艾聯合CF化療方案尚未達到RIS。復方苦參聯合CF化療方案、康萊特聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案、華蟾素聯合CF化療方案、參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌能顯著提高患者的有效性指標，復方苦參聯合CF化療方案、康艾聯合CF化療方案、康萊特聯合CF化療方案、參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌在改善患者生活質量方面具有優勢，康萊特聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案、華蟾素聯合CF化療方案和參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌可降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率，康艾聯合CF化療方案、艾迪聯合CF化療方案治療乳腺癌可降低白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率。劉瀟等[8]收集7篇康艾聯合化療對比單純化療治療乳腺癌的RCTs進行Meta分析，結果顯示，兩組在提高有效性指標方面無差異，在改善生活質量方面有差異。劉磊等[6]比較復方苦參聯合化療與單純化療治療乳腺癌近期療效和生活質量的差異，結果顯示，復方苦參聯合化療治療乳腺癌不能提高近期療效，可提高生活質量，然而本研究結果顯示，復方苦參聯合CF化療方案治療乳腺癌可提高有效性指標，這可能與本研究僅納入2篇復方苦參聯合CF化療方案文獻導致的偏倚有關，且樣本量小，夸大了研究的療效。梁芳等[7]比較了參芪扶正聯合化療和單純化療治療乳腺癌的療效，Meta分析結果顯示，參芪扶正聯合化療可顯著提高患者生活質量，有效降低惡心嘔吐和白細胞計數降低的發生率。然而，以上研究均只比較了單個中藥注射劑聯合化療與單純化療治療乳腺癌的療效，目前尚未見使用間接比較方法比較多個中藥注射劑之間療效的RCTs或Meta分析。

本研究間接比較結果顯示，在納入的6種中藥注射劑中，復方苦參聯合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標方面優于其他方案，康艾聯合CF化療方案和康萊特聯合CF化療方案治療乳腺癌在改善患者生活質量方面優于其他方案，不同中藥注射劑聯合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)、白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率之間無差異。概率排序結果顯示，復方苦參聯合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標方面成為最佳治療措施的概率最大，康萊特聯合CF化療方案治療乳腺癌在改善生活質量方面成為最佳治療措施的概率最大，參芪扶正聯合CF化療方案治療乳腺癌在降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發生率方面成為最佳治療措施的概率最大，康艾聯合CF化療方案治療乳腺癌在降低白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率方面成為最佳治療措施的概率最大，提示目前尚無在提高有效性指標、改善生活質量、降低患者惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)和白細胞計數降低(Ⅲ～Ⅳ級)發生率方面均為最佳治療措施的中藥注射劑聯合CF化療方案。在臨床實踐中應根據患者的病情合理選擇用藥。

本研究進行網狀Meta分析的RCTs質量較低，9篇RCTs提及了隨機分配的方法，所有納入的RCTs未提及隱蔽分組和盲法的使用情況，NüESCH等[38]的研究顯示，未使用盲法和隱蔽分組不清楚會夸大臨床療效，同時增加Meta分析研究之間的異質性。且進行網狀Meta分析的研究樣本量較小，亦會夸大各種治療措施的療效。鑒于此，應該開展大樣本的RCTs，嚴格按照RCTs的方法設計、實施和描述，以進一步驗證本研究的結論。

盡管目前研究存在以上缺陷，然而本研究采用網狀Meta分析的方法全面比較了不同中藥注射劑聯合CF化療方案之間的療效，并進行概率排序；此外，本研究還采用了試驗序貫分析的方法，既減小了直接比較Meta分析中因數據稀少而重復測量引起的隨機誤差(Ⅰ類錯誤)的發生，判斷目前合并結果的穩定性，也給出了試驗結果欲達到穩定的RIS，為后續的研究和臨床指導提供了有力的證據。

作者貢獻：田金徽進行研究設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；葛龍、婁麗麗、謝吻、甘雨虹、裴改琴、劉銳鋒、張秋寧進行研究實施、評估、資料收集；葛龍、王權進行數據處理；王小虎、張紅進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Effectiveness and Safety of Traditional Chinese Medicine Injection Combined with CF Chemotherapy Regimen in the Treatment of Breast Cancer:Network Meta-analysis and Trial Sequential Analysis

TIANJin-hui,GELong,LOULi-li,XIEWen,GANYu-hong,PEIGai-qin,WANGQuan,LIURui-feng,ZHANGQiu-ning,WANGXiao-hu,ZHANGHong.

GansuProvincialAcademicInstituteforMedicalResearch,GansuProvincialCancerHospital,Lanzhou730050,ChinaCorrespondingauthor：WANGXiao-hu,GansuProvincialAcademicInstituteforMedicalResearch,GansuProvincialCancerHospital,KeyLaboratoryofClinicalTranslationalResearchandEvidence-basedMedicineofGansuProvince,Lanzhou730050,China；E-mail:xhwanggansu@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of traditional Chinese medicine injection(TCMI) combined with CF chemotherapy(TCMI + CF) for breast cancer.MethodsIn October 2014,a computer-based retrieval was performed including CNKI,CBM,Wangfang Data knowledge Service Platform,VIP database,ISI Web of Knowledge,EMBase,PubMed and Cochrane Library,to include RCTs that comparing TCMI + CF and pure CF chemotherapy for breast cancer.Two evaluators conducted data extraction and quality evaluation separately.Stata 12.0,WinBUGS 1.4 and TSA were used to conduct network Meta analysis and trial sequential analysis.ResultsWe included 26 RCTs involving 1 884 patients and 6 kinds of TCMI (Fufang Kushen injection，Kang′ai injection,Kanglaite injection，Aidi injection,Huachansu injection,Shenqifuzheng injection).The results of network Meta-analysis showed that Fufang Kushen and Kanglaite combined with CF chemotherapy were better than other injections in the improvement of overall effectiveness index and quality of life.However,Shenqifuzheng and Aidi combined with CF chemotherapy were better in reducing nausea and vomiting (grade Ⅲ-Ⅳ) and decrease in white blood cell count(grade Ⅲ-Ⅳ).ConclusionAt present,there is still no strong evident that TCMI + CF is the best therapy in effective rate,improving quality of life,reducing nausea and vomiting,and inhibiting decrease in white blood cell count.Therefore,rational choice of drug should be made for patients in clinical practice.

Breast neoplasms；Drugs,Chinese herbal；Injectio；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Meta-analysis

甘肅省技術研究與開發專項計劃(1004TCYA006)；西部放射治療協會(CSWOG-RTOG 2011/2)

730050甘肅省蘭州市，甘肅省醫學科學研究院 甘肅省腫瘤醫院(田金徽，劉銳鋒，張秋寧，王小虎)；中國科學院近代物理研究所(田金徽，張紅)；甘肅省循證醫學與臨床轉化重點實驗室(田金徽，葛龍，王權，王小虎)；蘭州大學第一臨床醫學院(葛龍，婁麗麗，謝吻，甘雨虹，王權)；蘭州大學第二臨床醫學院(裴改琴)

王小虎，730050甘肅省蘭州市，甘肅省醫學科學研究院 甘肅省腫瘤醫院，甘肅省循證醫學與臨床轉化重點實驗室；E-mail:xhwanggansu@163.com

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.014

2015-12-12；

2016-05-28)