替吉奧單藥三線或多線治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

劉涵　李峻嶺

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京　100021

替吉奧單藥三線或多線治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

劉涵李峻嶺#

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京100021

目的觀察替吉奧單藥三線或多線治療老年晚期非小細胞肺癌的有效性及安全性。方法回顧性分析40例老年晚期非小細胞肺癌患者，服用替吉奧單藥80 mg（/m2·d），每天早晚分服，連用21 d，休息7 d，1個周期為28 d，每兩個周期對不良反應以及近期療效進行評估。結果對40例患者進行評估，在評價的過程中出現完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）以及疾病進展（PD）的患者數分別為0例、3例（7.5%）、22例（55%）、15例（37.5%），客觀緩解率（ORR）為7.5%（3/40），疾病控制率（DCR）為62.5%（25/40），中位無進展生存期為3.6個月（95%CI 2.1～4.9），治療后30%的患者體力狀態有所改善，最常見的不良反應為惡心嘔吐29例（72.5%）、厭食28例（70%）、乏力28例（70%）、白細胞減少18例（45%）、血小板減少11例（27.5%）、貧血9例（22.5%），且僅有2例為3級白細胞減少，其他均為1～2級骨髓抑制；未觀察到藥物相關嚴重不良反應或死亡。結論替吉奧單藥治療老年晚期非小細胞肺癌療效較好，同時無嚴重的不良反應，部分患者的生活質量會得到有效改善，是晚期非小細胞肺癌的三線或三線以上治療的有效方法。

替吉奧；老年患者；晚期非小細胞肺癌；三線或多線治療

Oncol Prog，2016，14（4）

近年來，肺癌的發病率不斷上升，已成為全球以及我國癌癥死亡的最主要病因。目前臨床上廣泛應用的分類是將肺癌分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中非小細胞肺癌約占肺癌總數的80%［1］。大多數NSCLC患者確診時已為晚期，不能進行根治性手術，所以化療成為主要的治療方式。目前，公認的一線化療方案仍為含鉑雙藥聯合方案，其治療晚期非小細胞肺癌，總體緩解率15%～36%，無進展生存期（progress free survival，PFS）為4～6個月，總生存期（overall survival，OS）為8～10個月［2］。在美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦的二線治療方案主要以培美曲塞單藥、多西紫杉醇和口服靶向治療藥物為主，其有效率低，一般在10%左右。并且大部分患者接受治療后，都出現了不同程度的耐藥性，之后可選用的藥物就更加有限。隨著影像學技術的臨床應用，可以發現較為“早期”的轉移性肺癌患者，即無癥狀轉移的Ⅳ期患者。這些患者經過一線、二線及靶向治療后，身體狀況仍然較好，有條件接受進一步治療。隨著低毒化療藥物的不斷出現，使得更多的晚期非小細胞肺癌患者能夠接受三線及以上的治療，研究顯示，有20%～30%的患者能夠接受三線治療［3］。目前，可持續的PFS能否在非小細胞肺癌患者的治療過程中出現尚沒有一個明確的定論，因此，對于晚期非小細胞肺癌標準方案治療后如何選擇后續治療方案已經成為臨床研究的熱點。對于標準二線治療后患者的主要治療目的是改善生活質量并延長生存時間。國內外研究均顯示，替吉奧（S-1）不良反應較低，患者耐受性良好，目前已經廣泛用于晚期肺癌的三線或多線治療［4-7］。本文回顧性分析了40例應用替吉奧單藥治療晚期非小細胞肺癌患者的療效及不良反應，以評價其有效性及安全性。

1.1一般資料

對2013年9月至2015年8月在中國醫學科學院腫瘤醫院門診采用三線或多線替吉奧單藥化療的晚期NSCLC患者的電子病案進行篩選。納入標準：①體力狀態評分（performance status，PS）0～2分；②無嚴重臟器功能損害，既往化療結束大于1個月，預計生存期大于3個月；③有影像學可測量病灶；④既往已經接受過了1個及以上的標準含鉑方案化療或者已經進行了靶向治療；⑤患者均簽署了化療知情同意書；⑥化療前各項實驗室檢查均無化療禁忌證。排除失訪或臨床資料缺失的病例。根據入排標準共收集了40例患者的臨床資料。40例患者均經病理學或細胞學檢查證實為晚期非小細胞肺癌，體力狀態評分1分24例，2分16例；男性25例，女性15例；中位年齡56歲（40～88歲）；＜65歲32例，≥65歲8例；腺癌27例，鱗癌12例，腺鱗癌1例；根據2009年國際肺癌研究協會（IASLC）修訂的肺癌TNM分期系統進行臨床分期，40例患者均為Ⅳ期；既往接受過含鉑方案化療的38例，未接受含鉑方案化療的2例，其一為88歲高齡患者，另一患者拒絕靜脈化療；既往接受過EGFR-TKI治療的25例。（表1）

1.2方法

1.2.1化療方案采用替吉奧膠囊單藥口服80 mg（/m2·d），2次/日，服用替吉奧前30 m in服用昂丹司瓊片8 mg，如無明顯消化道反應則停用昂丹司瓊片，連用21 d，休息7 d，28 d為1個周期，每兩周期全面復查血液學及影像學檢查，對治療的療效進行評估。化療終止指征為出現了不可耐受的不良反應或者是病情進展。

1　資料與方法

表1　40例NSCLC患者的基本特征

1.2.2隨訪方法主要隨訪方式是電話以及門診隨訪，最后一次隨訪時間是2015年12月31日。隨訪內容包括治療效果、生存狀況、后續治療及不良反應等。

1.3評價指標

1.3.1療效評價通過實體瘤的評價標準（RECIST1.1）對療效進行客觀的判斷評定，包括完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR，CR+PR患者所占比例）以及疾病控制率（DCR，CR+PR+SD患者所占比例）。

PFS的定義為從開始服用替吉奧到具有客觀證據證實疾病進展或者是由于其他的原因所導致的死亡的時間。沒有進展的患者根據截尾值進行處理，截尾時間為確認其沒有任何進展的最后一次隨訪的時間。

1.3.2不良反應評價按WHO抗癌藥物不良反應分為1～4級。

1.3.3生活質量評估按照Karnofsky（KPS）評分標準對患者的生活質量進行客觀評定。KPS評分較治療前基線標準提高≥10分，為治療后生活質量改善，減少≥10分為惡化，增減不足10分為穩定。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，通過Kaplan-Meier法對生存曲線進行描繪。

2　結果

2.1臨床療效

40例患者均可評價療效，其中PR 7.5%（3/40），SD 55%（22/40），PD 37.5%（15/40）；客觀緩解率為7.5%（3/40），疾病控制率為62.5%（25/40）。生活質量評定結果：KPS評分治療前后無變化19例（47.5%），治療后改善12例（30.0%），較前惡化9例（22.5%）。全組患者的中位無進展生存期為3.6個月（95%CI 2.1～4.9），詳見圖1。

圖1　40例患者無進展生存情況

2.2不良反應情況

全組病例中主要不良反應表現為惡心嘔吐29例（72.5%）、厭食28例（70.0%）、乏力28例（70.0%）、皮膚色素沉著20例（50.0%）、白細胞減少18例（45.0%）、血小板減少11例（27.5%）、貧血9例（22.5%）等。僅發現3例患者出現3級惡心嘔吐癥狀；2例患者出現3級白細胞減少，其他均為1～2級骨髓抑制；全組未發現4級的血液學或非血液學不良反應。其余不良反應均為輕度，均能耐受。未觀察到藥物相關嚴重不良反應或死亡。（表2）

表2　40例患者不良反應評價

3　討論

隨著社會人口的不斷老齡化以及腫瘤的高發，老年肺癌的發病率以及死亡率都在明顯上升，其中包括80%為晚期非小細胞肺癌，這部分患者在確診時多已有轉移，失去手術機會。對條件適合的老年患者能夠通過化療來延長其生存時間，進而對生活質量進行改善。近年來對晚期NSCLC治療的研究越來越多，在評價治療方案療效時，生存期和生活質量應該較腫瘤有效控制率更為重要，力爭在生存時間、生活質量和治療不良反應之間尋找最佳平衡點。

替吉奧（S-1）是一種口服抗腫瘤的藥物，該制劑主要是將替加氟（FT）以及吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（OXO）以摩爾比為1∶0.4∶1的比例組成。其中，替加氟起主要抗癌作用，吉美嘧啶能夠維持血藥濃度，增加療效，提高抗癌活性；奧替拉西鉀可降低替加氟對消化道的不良反應。因此，替吉奧從整個配方結構上看，既增強了抗腫瘤作用，也延長了藥物作用時間，同時還減輕了胃腸道的不良反應。1999年S-1在日本研發上市，主要是應用于晚期胃癌的一線治療，隨著臨床試驗的不斷研發，逐漸也應用于治療頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、結直腸癌、轉移性胰腺癌和膽管癌等。同樣，S-1在晚期非小細胞肺癌的治療中有一定療效。處于晚期非小細胞肺癌的患者，一般身體狀況均較差，多為高齡患者，且常合并較多基礎疾病。通過靜脈應用化療藥物會產生較為嚴重不良反應，患者很難忍受治療的痛苦，進而失去了進一步治療的機會。S-1主要給藥途徑是口服，與靜脈化療藥物相比其不良反應明顯減少，同時給藥也非常方便。

本研究40例患者均可評價療效，無完全緩解患者，7.5%部分緩解，55%的患者穩定，出現進展比率為37.5%；客觀緩解率為7.5%，疾病控制率為62.5%。中位無進展生存時間3.6個月。

本次研究的數據與日本Ono等［4］報道的研究數據進行比較，無論是在客觀緩解率還是在疾病控制率上都高于日本研究的5.7%和40%。在本研究中，其不良反應比較溫和，3/4級不良反應非常罕見，與日本學者的研究結果類似。由此，我們可以認為S-1比較適合治療晚期的非小細胞肺癌，主要是根據其表現出的較低的不良反應以及有效的抗腫瘤活性。

另外，值得注意的是，本組研究中有25例患者既往接受過EGFR-TKI治療，多數EGFR-TKI治療耐藥后如果立即停藥可能會出現腫瘤再次快速進展，目前臨床常用的治療模式是靶向治療耐藥后序貫化療。通過多個研究證實，體力狀態評分在0～2分的晚期非小細胞肺癌患者，對比單藥維持化療與最佳支持治療（BSC），單藥化療可以提高生存率，改善患者生活質量。本組中30%的患者治療后KPS評分可以提高達10分以上，生活質量較前改善，這也在一定程度上提高了患者治療依賴性，保證化療周期的順利完成。有研究報道，114例晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療耐藥后，67例患者接受序貫化療，47例患者接受最佳支持治療，對比療效。結果顯示，序貫化療與最佳支持治療組相比，中位OS提高7.4個月（11.2個月vs 3.8個月，P＜0.01），顯著提高患者生存時間［8］。在序貫化療的方案對比中發現，采用含鉑方案或含紫杉類藥物的方案，其有效率和疾病控制率更高。但是，在臨床治療中更多的患者是在二線或三線開始EGFRTKI治療，先前已經接受過含鉑方案化療，很多患者在TKI耐藥后不愿再接受含鉑方案化療，并且對化療的不良反應不能耐受。S-1近年來在NSCLC的治療中取得了一些循證醫學證據，可以證實其是一種治療晚期NSCLC安全有效的化療藥物。王慧娟等［9］報道的替吉奧單藥治療吉非替尼獲得性耐藥后晚期肺腺癌患者的臨床療效中顯示，在吉非替尼獲得性耐藥的晚期NSCLC患者接受S-1單藥治療的有效率為20%，疾病控制率為60%，中位PFS和OS達到了205 d和255 d，并且患者耐受性良好，不良反應可控。總結已發表的臨床研究中，S-1顯示出良好的耐受性，不良反應溫和可控，可以作為EGFR-TKI治療耐藥后的一種治療選擇。

綜上所述，單藥S-1治療晚期非小細胞肺癌有一定的療效，且耐受性良好，其主要不良反應僅為輕度骨髓抑制和胃腸道反應，不良反應均較輕微，能夠改善部分患者的生活質量，是晚期非小細胞肺癌的三線或三線以上治療的一種有效方法。但是，在目前，該藥物尚未進入臨床指南用藥，對于NSCLC的治療仍處在探索階段，因此還需要更多和更大樣本的臨床研究來證實其療效及安全性。

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Clinical outcome of S-1 as the third-line or further-line treatment in elderly patients w ith advanced non-small-cell lung cancer

LIU Han LI Jun-ling#
Cancer Institute and Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021

Objective To evaluate the efficacy and safety of S-1 monotherapy as third-line or further-line treatment in elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer（NLCLC）.Method 40 elderly patients w ith advanced NSCLC received S-1 capsules orally tw ice a day at 80 mg/m2in the morning and night for consecutive 21 days，followed by 7 days of rest，w ith 28 days as a cycle；The short-term efficacy and toxicities were evaluated at the end of every 2 cycles. Result All patients were evaluable.The number of patients who had complete remission（CR），partial remission（PR），stable disease（SD）and progressive disease（PD）were 0，3（7.5%），22（55%）and 15（37.5%），w ith an objective effective rate（ORR）of 7.5%（3/40），the disease control rate（DCR）was 62.5%（25/40），the median progression-free survival（PFS）was 3.6 months（95%CI 2.1～4.9）.30%of patients had an improved performance status after treatment.There were 29（72.5%）cases of nausea and vomiting，28（70%）cases of fatigue，18（45%）cases of leukopenia，11（27.5%）cases of thrombocytopenia and 9（22.5%）cases of anem ia；And there were only 2 cases of leukopenia at grade 3，the remaining was myelosuppression of grade 1-2，and no grade 4 myelosuppression or drug related serious adverse reactions/death were observed.Conclusion For elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer，S-1 monotherapy is demonstrated to be effective and safe，w ith no serious adverse reactions，and may improve quality of life for some patients，making it a validated third-line or further-line therapy for advanced non-small cell lung cancer.

S-1；elderly patients；advanced non-small-cell lung cancer；third-line or further-line treatment

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.15

2016-01-30）

（corresponding author），郵箱：drlijunling@vip.163.com