非超重人群非酒精性脂肪性肝病的危險因素研究

宿 慧，王滄海，吳 靜

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·論著·

非超重人群非酒精性脂肪性肝病的危險因素研究

宿 慧，王滄海，吳 靜

目的探討非超重人群非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的危險因素。方法從2013年在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院進行健康體檢的某單位職工1 337例中，選取非超重人群747例。根據是否患有NAFLD分為NAFLD組(n=210)和對照組(n=537)。檢測所有受試者血常規、空腹血糖(FPG)、血脂、肝功能及血尿酸(SUA)，并于兩組中分別隨機抽取20例受試者，檢測血漿白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平。結果兩組性別、年齡間差異無統計學意義(P>0.05)；而BMI、腰圍、白細胞計數(WBC)、直接膽紅素(DBIL)、FPG、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)、SUA間差異有統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，腰圍、DBIL、HDL-C、SUA是非超重人群患NAFLD的影響因素(P<0.05)。NAFLD組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論腰圍增加、SUA水平升高及DBIL、HDL-C水平降低是非超重人群患NAFLD的危險因素，同時多種炎性細胞因子也可能參與了疾病的發生、發展。

人體質量指數；脂肪肝；危險因素

宿慧，王滄海，吳靜.非超重人群非酒精性脂肪性肝病的危險因素研究[J].中國全科醫學，2016，19(28)：3448-3451.[www.chinagp.net]

SU H,WANG C H,WU J.Risk factors of nonalcoholic fatty liver disease of non-overweight people[J].Chinese General Practice，2016，19(28)：3448-3451.

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化[1]2021-2024。NAFLD與代謝綜合征的關系密切，后者以胰島素抵抗(IR)為中心環節，同時伴有高血糖、高血壓、肥胖、高三酰甘油(TG)和低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等多種代謝異常，以往研究大多是關注NAFLD在肥胖癥人群中的患病情況[2-4],而對在非肥胖人群中的研究較少。本研究旨在探討非超重人群NAFLD的危險因素及可能的致病機制，現報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象從2013年在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院進行健康體檢的某單位職工1 337例中，選取非超重人群747例。納入標準：(1)根據WHO對超重和肥胖的標準[1]1027-1033，將BMI<25.0 kg/m2定義為非超重；(2)自愿參與本研究。排除標準：(1)酒精性脂肪肝患者；(2)甲狀腺功能減退、血液病、慢性腎功能不全等導致的脂肪肝患者；(3)既往有脂肪肝但本次體檢正常者。根據2015年日本胃腸病學會(JSGE)發布的《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實踐指南》中NAFLD的診斷標準[5]，將所有患者分為NAFLD組(n=210)和對照組(n=537)。本研究經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會批準，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1資料收集記錄所有受試者的性別、年齡，測量身高、體質量、腰圍，并計算BMI。

1.2.2實驗室檢查所有受試者空腹6 h晨起經肘正中靜脈抽取靜脈血，用內置噴霧態乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)的采血管抽取靜脈血2 ml進行血常規測定；用內置惰性膠和促凝劑的采血管抽取靜脈血4 ml，采用西門子2400全自動生化儀測定空腹血糖(FPG)、血脂、肝功能、血尿酸(SUA)。另外從兩組中分別隨機抽取20例受試者，采用液相芯片的方法測定血漿白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平。

2　結果

2.1兩組一般資料及實驗室檢查指標比較NAFLD組中男110例，女100例；對照組中男287例，女250例，兩組間差異無統計學意義(χ2=0.068，P=0.793)。兩組年齡間差異無統計學意義(P>0.05)；而BMI、腰圍、白細胞計數(WBC)、直接膽紅素(DBIL)、FPG、TG、HDL-C、ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)、SUA間差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2非超重人群NAFLD危險因素的多因素Logistic回歸分析以是否患有NAFLD為因變量(否=0，是=1)，單因素分析中有統計學意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，腰圍、DBIL、HDL-C、SUA是非超重人群患NAFLD的影響因素(P<0.05，見表2)。

表2非超重人群NAFLD危險因素的多因素Logistic回歸分析

Table 2Multivariate Logistic analysis of risk factors in non-overweight people with NAFLD

變量bSEWaldχ2值P值OR值常數項-10.5083.3839.6470.0020.000BMI0.2100.1442.1300.1441.234腰圍0.0690.0353.8780.0491.071WBC-0.0290.0960.0930.7600.971DBIL-0.3430.1208.2010.0040.704FPG0.2440.1313.4700.0621.277TG0.1550.1411.1970.2741.167HDL-C-1.8460.6448.2080.0040.158ALT0.0250.0172.0770.1501.025AST-0.0330.0360.8700.3510.967ALP0.0020.0100.0540.8161.002SUA0.0050.0026.6530.0101.005

表1　兩組一般資料及實驗室檢查指標比較±s)

注：a為t′值；NAFLD=非酒精性脂肪性肝病，WBC=白細胞計數，DBIL=直接膽紅素，FPG=空腹血糖，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ALP=堿性磷酸酶，SUA=血尿酸

2.3兩組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平比較兩組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平間差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表3兩組血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平比較(ng/L)

Table 3Comparison of plasma IL-6,TNF-α,GM-CSF levels between two groups

組別例數IL-6(x±s)TNF-α(x±s)GM-CSF〔M(QR)〕對照組203.2±1.225±912(22)NAFLD組206.4±2.233±1345(33)檢驗統計量值5.769a2.454b-3.328cP值<0.0010.0190.001

注：a為t′值，b為t值，c為Z值；IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，GM-CSF=粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

3　討論

3.1NAFLD的發病機制NAFLD患病率高，新發病例不斷增加且呈低齡化趨勢[1]2021-2024。NAFLD按照其病情嚴重程度不同，分為單純性脂肪肝、NASH、肝纖維化、肝硬化，少數患者可合并原發性肝癌。NAFLD的危害不僅僅在于肝臟本身，更在于其可加劇機體代謝紊亂而導致全身性危害。NAFLD通過成脂性改變、加劇IR，促進糖尿病和動脈粥樣硬化的發生和發展。目前研究結果顯示，發病機制方面，NAFLD發生發展的中心環節為IR[2,6-7]，在IR的情況下，一方面非酯化脂肪酸大量急劇的產生；另一方面肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降，合成或分泌極低密度脂蛋白的能力下降，脂肪在肝細胞沉積。由此可見胰島素信號傳導的改變和脂質代謝的失衡是NAFLD形成的主要啟動因素。此外人體分泌的脂聯素(adiponection)減少，而瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)增多，引起機體糖脂代謝紊亂，內臟脂肪過度蓄積，當肝臟脂質含量超過肝臟濕重的5%即為脂肪肝；同時通過NF-KB途徑誘導而導致TNF-α、IL-6等炎性因子產生增加[6-8]，不僅導致肝細胞變性壞死、炎性細胞浸潤，還對血管內皮細胞產生損害，從而參與動脈硬化的發生和發展[9]。

3.2非超重人群NAFLD的危險因素本研究結果顯示，NAFLD組患者SUA水平高于對照組，與鄭盛等[10]的研究結果一致，而HDL-C水平低于對照組，顯示NAFLD與代謝綜合征有關。HDL-C升高為NAFLD患病的保護因素[11]，健康飲食、加強鍛煉有助于升高HDL-C水平，改善NAFLD患者肝臟病理表現[12]。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，腰圍、DBIL、HDL-C、SUA是非超重人群患有NAFLD的影響因素。世界衛生組織將BMI≥25.0 kg/m2定義為超重，BMI≥30.0 kg/m2定義為肥胖，肥胖癥人群中NAFLD患病率明顯升高[1]1027-1033。但NAFLD發病主要與中心性肥胖相關，對于預測中心性肥胖，BMI值只是一個參考值，所以健康體檢不能單純以BMI達標為健康指標，要增加腰圍檢測。

3.3炎性細胞因子可能參與NAFLD發生、發展的機制TNF-α和IL-6是重要的致炎細胞因子，主要由巨噬細胞等免疫細胞產生。有研究表明，NAFLD和代謝綜合征患者體內炎性細胞因子水平均發生明顯變化，TNF-α、IL-6參與NAFLD的發生與發展[13]。以往研究證實，NAFLD患者存在脂肪組織和肝臟天然免疫功能紊亂，脂肪組織和肝臟聚集了異常增多的巨噬細胞，后者是炎性細胞因子的重要來源[14]；另外，在肝纖維化的進展過程中，肝細胞凋亡導致炎性細胞聚集，如TNF-α和IL-6及巨噬細胞，尤其是M2型巨噬細胞通過生成血小板衍生生長因子、白介素10(IL-10)和轉化生長因子(TGF-β)直接介導纖維化的形成，并激活肝巨噬細胞吞噬凋亡小體而活化，釋放大量細胞因子，促進肝纖維化發生[15]。本研究結果顯示NAFLD組患者血漿IL-6、TNF-α、GM-CSF水平明顯高于對照組，提示非超重人群罹患NAFLD除與內臟性肥胖及代謝綜合征相關外，還可能與多種炎性細胞因子有關。

4　小結

NAFLD作為代謝綜合征的一個組分，應該引起醫務人員及大眾的充分重視，消除非肥胖患者就不患脂肪肝的誤區，在評估體檢者是否肥胖時應該重視腰圍的檢測，生化檢驗時應該重視DBIL、SUA、HDL-C水平的檢測。腰圍增加、SUA水平升高以及DBIL、HDL-C水平降低是非超重人群患有NAFLD的危險因素，應加強監測并進行健康宣教。同時，多種炎性細胞因子也可能參與了疾病的發生、發展[16]，其確切的因果關系需要進一步探討。

作者貢獻：宿慧、王滄海進行試驗設計、實施、資料收集；宿慧撰寫論文、成文并對文章負責；吳靜進行質量控制與審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver Disease of Non-overweight People

SUHui,WANGCang-hai,WUJing.

DepartmentofGastroenterology,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China

Correspondingauthor:WUJing,DepartmentofGastroenterology,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China;E-mail:wujing36@163.com

ObjectiveTo investigate risk factors of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) of non-overweight people.MethodsAmong 1 337 workers of a company who had taken physical examination in Beijing Shijitan Hospital,Capital Medical University,747 non-overweight people were selected.According to whether people suffered from NAFLD or not,they were divided into NAFLD group (n=210) and control group (n=537).Blood routine,fasting plasma glucose (FPG),blood lipids,liver function and serum uric acid (SUA) of all the subjects were detected,and 20 subjects in the two groups were randomly selected to test the levels of plasma interleukin-6 (IL-6),tumor necrosis factor-α (TNF-α),granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF).ResultsThere was no significant difference in gender and age between two groups (P>0.05);while there was significant difference in BMI,waist,white blood cell count (WBC),direct bilirubin (DBIL),FPG,triglyceride (TG),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C),ALT,AST,alkaline phosphatase (ALP) and SUA (P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that waist,DBIL,HDL-C and SUA were the influencing factors of non-overweight people suffering from NAFLD (P<0.05).Levels of plasma IL-6,TNF-α and GM-CSF in NAFLD group were significantly higher than those in control group (P<0.05).ConclusionThe risk factors of people suffering from NAFLD are increased waist,elevated level of SUA and lowered level of DBIL and HDL-C;in the meanwhile,multiple inflammatory cytokines may involve in the occurrence and development of the disease.

Body mass index;Fatty liver;Risk factors

鐵道部科技研究開發計劃重點課題(2011Z004-F)

100038北京市，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院消化內科

吳靜，100038北京市，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院消化內科；E-mail:wujing36@163.com

R 575

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.28.013

2016-05-07；

2016-08-23)