老年急性冠脈綜合征患者PCI術后氯吡格雷抵抗危險因素分析

張萍，張虹，王賢良，王帥，毛靜遠

(1天津中醫藥大學研究生院，天津300193；2天津市南開醫院；3天津市中醫藥大學第一附屬醫院)

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老年急性冠脈綜合征患者PCI術后氯吡格雷抵抗危險因素分析

張萍1，2，張虹2，王賢良3，王帥3，毛靜遠3

(1天津中醫藥大學研究生院，天津300193；2天津市南開醫院；3天津市中醫藥大學第一附屬醫院)

目的探討老年急性冠脈綜合征(ACS)患者經皮冠狀動脈介入術(PCI)后發生氯吡格雷抵抗的危險因素。方法 回顧2008年1月～2015年10月接受PCI的225例老年ACS患者的臨床資料。其中73例患者術后發生氯吡格雷抵抗(觀察組)，152例患者未發生氯吡格雷抵抗(對照組)。 收集兩組患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、家族史、現病史、身高、BMI、血壓、急診PCI情況、病變支數、支架直徑、支架長度、支架植入數及PCI后服用ACEI、他汀類藥物、質子泵抑制劑情況。計算兩組患者氣虛證、血瘀證積分。行超聲心動圖檢查左心室射血分數。抽取兩組患者肘靜脈血，檢測血小板計數(PLT)、纖維蛋白原(Fgb)、C反應蛋白(CRP)、血糖(FBG)、低密度脂蛋白(LDL-C)等。采用流式細胞術檢測血清P選擇素。比較兩組患者上述資料，有統計學差異者行Logistic回歸分析。結果 兩組女性、糖尿病構成比及BMI、血瘀證積分、P選擇素、FBG差異有統計學意義(P均<0.05)。Logistic多因素回歸分析顯示,女性、糖尿病和血清P選擇素升高與氯吡格雷抵抗的發生獨立相關(P均<0.05)。結論 女性、糖尿病、血清P選擇素升高是老年ACS患者PCI術后發生氯吡格雷抵抗的獨立危險因素。

急性冠脈綜合征；氯吡格雷抵抗；經皮冠狀動脈介入術；危險因素

急性冠脈綜合征(ACS)是冠心病的嚴重類型，經皮冠狀動脈介入術(PCI)可以明顯改善ACS患者的預后，術后常規應用氯吡格雷和阿司匹林聯合抗血小板來預防支架內血栓形成和再狹窄。但臨床上仍有4%～30%的患者常規服用氯吡格雷不能有效抑制血小板活性,導致心腦血管事件,稱為氯吡格雷抵抗(CR)[1,2]。2008年1月～2015年10月,我們共對225例老年ACS患者行PCI治療，現回顧其臨床資料，探討老年ACS患者PCI術后發生CR的危險因素。

1　資料與方法

1.1臨床資料225例接受PCI治療的老年ACS患者,其中男130例、女95例,年齡70～86歲，納入標準：①年齡70歲以上；②符合歐洲ACS診斷標準[3,4]；③成功行PCI；④簽署知情同意書。排除標準：穩定型心絞痛，單純冠脈痙攣所致的變異型心絞痛，合并冠狀動脈以外的血栓性疾病患者，合并肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者，合并全身免疫性疾病、腫瘤、感染、結核患者，合并活動性消化性潰瘍、活動性出血、凝血功能障礙者，近2周內用過影響血小板聚集抑制率的藥物者，造影劑過敏，存在阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌證者。

所有患者PCI前至少72 h開始服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，手術當天給予負荷劑量阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg或于術前6 h內服用負荷劑量阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。經股動脈或橈動脈常規方法進行冠脈造影及PCI，PCI后服用阿司匹林100 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d維持治療，酌情予硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、他汀類藥物、質子泵抑制劑(PPI)治療。服用氯吡格雷治療7 d后抽取肘靜脈血，用血栓彈力圖分析儀和血栓彈力圖法(TEG)檢測腺苷二磷酸(ADP)途徑抑制率，<50%定義為CR。本組73例(32.44%)發生CR者為觀察組，其余152例患者為對照組。

1.2危險因素分析方法

1.2.2多因素分析采用SPSS17.0統計軟件。對上述因素中有統計學差異者行Logistic回歸分析，確定老年ACS患者PCI后發生CR的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

兩組年齡、BMI、氣虛證積分、血瘀證積分、左心室射血分數比較見表1。兩組PLT、Fgb、P選擇素、CRP、FBG、LDL-C比較見表2。兩組病變支數、支架直徑、支架長度、支架植入數見表3。兩組女性、有吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、合并高脂血癥、行急診PCI、服用ACEI類藥物、服用他汀類藥物、服用PPI類藥物情況見表4。兩組女性、合并糖尿病構成比及血瘀證積分、P選擇素、FBG差異有統計學意義(P均<0.05)，其他指標差異無統計學意義。Logistic多因素回歸分析顯示,女性、糖尿病、P選擇素升高是CR的獨立危險因素，見表5。

表1　兩組年齡、BMI、氣虛證積分、血瘀證積分、左心室射血分數比較±s)

注：與對照組相比，*P<0.05。

表2　兩組PLT、Fgb、P選擇素、CRP、FBG、LDL-C比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

表3　　　　兩組病變支數、支架直徑、支架長度、

3　討論

氯吡格雷是一種前藥，原型藥物約85%通過羧酸酯酶水解形成無活性代謝物,約15%通過肝細胞色素P450酶代謝氧化為活性代謝物，與血小板表面ADP受體P2Y12不可逆結合，從而發生CR的確切機制目前尚不十分清楚，可能與性別、年齡、吸煙、超重、遺傳因素、胰島素抵抗、用藥依從性、藥物之間的相互作用等多種因素相關。血栓彈力圖是PCI術后篩查CR的可靠方法[7，8]。本研究發現，觀察組和對照組女性比例、BMI、合并糖尿病比例、FBG、血瘀證積分、P選擇素水平差異有統計學意義，提示以上因素與CR的發生密切相關；Logistic回歸分析顯示，女性、糖尿病、P選擇素升高是CR的獨立危險因素。林少沂等[9]報道，與男性相比，女性患者血小板基線活性較高，認為女性是高基線活性和CR的獨立預測因素。其發生機制并非氯吡格雷藥理作用減弱所致，因此增加藥物劑量亦無法使其血小板活性得到充分抑制。相關Meta分析也顯示，氯吡格雷的抗血小板效應存在明顯的性別差異[10]。還有研究提示，女性發生阿司匹林抵抗的比例也顯著高于男性，這種血小板高活性狀態的顯著性別差異，其確切機制目前尚有待研究。糖尿病患者由于胰島素抵抗，導致P2Y12信號通路表達上調；此外，其體內的血管內皮損傷、氧化應激亦導致血小板活性增強，難以取得預期的血小板抑制效應，導致CR。P選擇素是反映血小板活化的常見特征性標志物[11]，正常情況下處于靜息狀態，當血小板激活時，可引起其表面P選擇素的表達，促進血小板與白細胞的黏附及在血栓部位的聚集。任可等[12]發現，PCI術前冠心病患者血清P選擇素的水平是PCI術后發生CR的獨立危險因素之一。

表4　兩組女性、吸煙、全并癥、急診PCI及服用ACEI、他汀類、PPI情況比較(例)

注：與對照組相比，*P<0.05。

表5　 CR危險因素Logistic回歸分析結果

中醫認為ACS病機以氣虛血瘀為主，氣虛則運血無力，致血行不暢，心脈瘀滯；血瘀又可影響氣機運行，絡脈不通，發為ACS。瘀血是人體的病理產物，又成為ACS的致病因子，貫穿本病的整個病程。本研究發現,CR患者血瘀證積分顯著升高，可能與血瘀證患者存在的血流動力學異常、微循環障礙、血管內皮功能失調及凝血相關蛋白的表達異常有關[13]。近期國內外研究發現,肝細胞色素P450酶、羧酸酯酶1活性及其基因多態性與CR顯著相關[14]。氯吡格雷藥代動力學及藥物相互作用作為重要靶點受到廣泛關注，如ACS患者在接受氯吡格雷抗血小板治療的同時服用經CYP2C19代謝的PPI如奧美拉唑、蘭索拉唑會增加因ACS再次入院的風險；辛伐他汀作為羧酸酯酶1的強抑制劑，可增加氯吡格雷活性代謝產物的生成，進而改善CR；體外研究結果顯示，ACEI類藥物能夠抑制羧酸酯酶1的活性，與氯吡格雷合用可能增加出血風險[15]，但個體基因多態性和藥物對氯吡格雷反應性的影響仍存在爭議。

本研究未能顯示年齡、BMI、吸煙、高血壓、高脂血癥、CRP升高等心血管病危險因素與CR的統計學相關性，亦未發現他汀、ACEI、PPI類藥物與氯吡格雷之間的藥物相互作用，這可能與樣本量小有關。對于CR患者，高維持劑量氯吡格雷可能降低支架內血栓形成等心血管事件的風險，此外聯合應用多種作用機制不同的抗血小板藥物對改善患者預后同樣至關重要。

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十二五“重大新藥創制”國家科技重大專項子課題(2012ZX09506001-006);教育部“創新團隊發展計劃”(IRT1276)；天津市衛生和計劃生育委員會中醫中西醫結合科研課題(2015030)。

毛靜遠(E-mail： jymao@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.34.021

R541.4

B

1002-266X(2016)34-0055-03

2016-01-20)