32例兒童及青少年鼻咽癌預后影響因素的臨床分析

陳　晶　胡福軍　葉智敏

浙江省腫瘤醫院放療科，浙江杭州310022

32例兒童及青少年鼻咽癌預后影響因素的臨床分析

陳晶胡福軍▲葉智敏

浙江省腫瘤醫院放療科，浙江杭州310022

目的探討影響兒童及青少年鼻咽癌預后的因素。方法回顧性分析我院32例經病理組織學確診，年齡11～18歲鼻咽癌患者的病歷資料，患者均采用調強放療或放療加化療的綜合治療方案。用SPSS17.0統計軟件進行統計分析。結果單因素分析：N分期（P=0.043）、化療方式（P=0.003）與預后有關，而性別（P=0.375）、年齡（P= 0.096）、臨床分期（P=0.136）、T分期（P=0.127）均與預后無關。多因素分析，僅N分期（P=0.031）影響預后。全部治療結束后，臨床獲益率為96.9%，客觀反應率87.5%，局部控制率為96.9%。結論患者預后受N分期、化療方式影響，誘導化療序貫調強放療聯合同步化療的綜合治療方案安全，不良反應輕，建議N2及N3患者進行放化療為主的綜合治療。

鼻咽癌；兒童；放射治療；綜合治療；預后

［Abstract］Objectives To analyze the factors affecting prognosis of pediatric and juvenile nasopharyngeal carcinoma nasopharyngeal carcinomas.Methods The thirty-two nasopharyngeal carcinoma patients formally diagnosed by histopathology and aged between 11 and 18 years old were retrospectively analyzed.All patients received intensity-modulated radiation therapy or comprehensive treatments including radiotherapy plus chemotherapy.The SPSS 17.0 software was used for statistical analysis.Results The univariate analysis revealed that N stage（P=0.043），chemotherapy mode（P=0.003）were related to the prognosis and sex（P=0.375），age（P=0.096），clinical stage（P=0.136），T stage（P= 0.127）were not related to prognosis.Moreover，the multivariate analysis revealed that only the N stage（P=0.031）influence the prognosis.After all treatments，the disease-control rate，the objective-response rate and the local-control rate was 96.9%，87.5%and 96.9%，respectively.Conclusion In juvenile and pediatric nasopharyngeal carcinoma patients，the N stage and chemotherapy method is related with the prognosis.The comprehensive treatment including induction chemotherapy followed intensity-modulated radiation therapy combined synchronous chemotherapy is safe and recommended with light side-effect to patients with N2 and N3.

［Key words］Nasopharyngeal carcinoma；Childhood；Radiotherapy；Comprehensive therapy；Prognosis

鼻咽癌是來源于上皮組織的惡性腫瘤，發病率因年齡，種族和地理而不同，在我國南部，東南亞等高發區主要發生在40歲以上人群，而很少見于兒童，兒童鼻咽癌發病率約為14.6/10萬［1］，約占兒童惡性腫瘤的1%，占兒童鼻咽部惡性腫瘤的40%～50%［2］。放療聯合以順鉑為基礎的化療是目前治療兒童及青少年鼻咽癌的標準治療方案，現就我院收治的32例18歲及以下兒童及青少年鼻咽癌患者進行回顧性分析，以評價其治療方式、療效及并發癥，探討影響預后的因素。

1　資料與方法

1.1臨床資料

2004年9月～2011年1月本院收治的兒童及青少年鼻咽癌32例，其中男18例，女14例，男女比例（1.286：1）。年齡11～18歲，平均（15.53±1.61）歲。首發癥狀：一側或雙側頸部腫塊19例（59.37%）、鼻塞2例（6.25%）、頭痛2例（6.25%）、視力下降1例（3.12%）、頸部疼痛2例（6.25%）、耳鳴伴耳道流液3例（9.38%）、涕血3例（9.38%）。所有病例均經病理證實，非角化性癌（未分化型）26例（81.24%），非角化性癌（分化型）3例（9.38%），低分化鱗癌3例（9.38%）。治療前行胸部CT或胸片、腹部CT或B超、全身骨掃描明確有無肺部、肝、骨的轉移，根據2009UICC分期標準，Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期14例，Ⅳ期17例。

1.2治療方式

1.2.1放射治療全組患者均采用全靶區調強放射治療處方劑量GTVnx 6400～7425cGy，PGTVnx 6400～7050 cGy，PTV1 5400～6000 cGy，PTV2 5000～5490 cGy，GTVnd 6000～6996 cGy。重要功能臟器和危及器官限制劑量：Dmax（最大劑量點限制）腦干≤54 Gy，脊髓≤40 Gy，視神經和視交叉≤54 Gy，顳頜關節≤50 Gy，顳葉≤54～60 Gy，晶體＜8 Gy，下頜骨≤60 Gy，腮腺50%體積≤30 Gy。應用Pinnacle7.6計劃系統采用同步整合加量技術（SMART boost）設計計劃，醫生勾畫靶區及正常組織，設定處方劑量、危及器官劑量，物理師制定IMRT計劃并進行優化。治療計劃的評價包括靶區和危及器官的劑量體積直方圖（DVH）及各斷面的等劑量曲線的評價和逐層評價，醫生確認治療計劃后進行劑量學驗證，合格后實施放射治療。

1.2.2化療方案32例患者中接受調強放療聯合不同方式化療29例，余下3例僅接受調強放療。誘導化療29例，其中FP方案19例，TP方案10例。FP方案奈達鉑（NDP）30 mg/（m2·d），d1～d3，5-Fu 500 mg/（m2·d），d1～d3或5-Fu 800 mg/（m2·d）持續靜脈推注（CIV）72～120 h，21d/周期，TP方案多西他賽75 mg/（m2·d），d1，DDP 30 mg/（m2·d），d1～d3，2～4周期后開始放療或同步放化療。同步化療17例，均為鉑類單藥，應用NDP或DPP30 mg/（m2·d），d1～d3，21 d為1個周期，1～4周期不等。鞏固化療在放療結束后1個月進行，14例中FP方案10例，奈達鉑（NDP）30 mg/（m2·d），d1～d3，5-Fu 500 mg/（m2·d），d1～d3或5-Fu 800 mg/（m2·d）持續靜脈推注（CIV）72～120 h，21 d/周期，其他含鉑方案4例，共2～3個周期。

1.2.3治療期間觀察及隨訪治療期間每周行血常規及生化肝腎電解質記錄急性放化療反應，7～10 d行纖維鼻咽鏡或間接鼻咽鏡檢查明確腫瘤消退情況。急性毒副反應和晚期不良反應評價標準分別參考CTCAE3.0、LENT SOMA分級評估標準，治療結束后1個月復查MR、纖維鼻咽鏡、胸片、B超、血液檢驗等評估局部控制率并記錄放療副反應，治療結束后1年內每3個月復查1次，3年內每6個月復查1次，5年后每1年復查，進行全面評價并記錄口干、頸部纖維化、視力和聽力下降等情況。按照美國國立癌癥中心的常見毒性標準（NCI-CTCAE3.0）評價，化療中主要不良反應：骨髓抑制包括粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低；肝腎功能損害包括血清白蛋白降低、轉氨酶升高；心血管系統異常包括心律異常、電傳導異常、心功能不全等。

1.3評價標準

按照實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.0標準），分為完全緩解（CR）：腫瘤病灶全部消失；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最長直徑總和減少30%以上；病變穩定（SD）：腫瘤病灶變化在PR和PD之間；病變進展（PD）：腫瘤病灶最長直徑總和增加達20%和（或）出現新的病灶。臨床緩解率=（CR+PR+SD）/總例數×100%；臨床獲益率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數× 100%；客觀反應率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。按NSCLC標準定期隨訪復查腫瘤完全消退，或治療結束時雖有殘留至少3個月后復查示腫塊無增大或有縮小并維持6個月以上者稱為局部控制，局部控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%（即臨床獲益率和局部控制率在數值計算方法上相同，但局部控制率要3個月后復查示腫塊無增大或有縮小并維持6個月以上）。

1.4統計學分析

生存時間從診斷時間開始計算，截止到患者死亡或末次隨訪時問。采用采用SPSS 17.0統計軟件（SPSS中國，上海）的Kaplan-Mier方法計算生存率，Log-rank檢驗評估性別、年齡、病理類型、T分期、N分期、化療方式等對預后的影響，采用Cox回歸模型進行多因素分析。

2　結果

2.1治療結果

從治療開始計算生存，中位生存時間44.5個月，1、3、5年生存率Ⅲ期患者分別為100.0%（14/14），92.9%（13/14），85.7%（12/14）；Ⅳ期患者分別為94.1%（16/17），88.2%（15/17），64.7%（11/17），全組患者1、3、5年總生存率分別為96.9%（31/32），90.6%（29/32），75.0%（24/32），見封三圖6。年齡、性別、病理類型、臨床分期、原發腫瘤（T）分期、淋巴結分期（N分期）、化療方式進入單因素和多因素分析。單因素分析結果顯示，N分期（P=0.043）、化療方式（P=0.003）、與預后有關（P＜0.05），而性別、年齡、臨床分期、T分期均與預后無關（P＞0.05），見表1。多因素分析僅N分期影響預后，見表2。中位隨訪時間62.5個月（21～120個月），隨訪過程中發現5例患者出現轉移，雙側腋下淋巴結1例，骨轉移4例。鼻咽部復發1例，頸部復發3例，死亡7例。

2.2不良反應評價

誘導化療中達3級以上不良反應的主要有粒細胞減少、血小板降低和1例心功能不全，患者經相應治療后癥狀均緩解。1例4級粒細胞降低和1例心功能不全患者化療延期1周以上。3級及以上不良反應患者在下周期化療中藥物劑量遞減10%。2～4周期誘導化療后行纖維鼻咽鏡、鼻咽頸部MR，胸部、下腹部CT等評估病情，參照RECIST標準，比較治療前后腫瘤大小的變化和持續時間。其中達CR 0例，PR 10例，SD18例，1例PD治療期間出現胸椎轉移灶，臨床緩解率為96.6%。

放療期間患者不良反應輕，無因嚴重不良反應中斷治療者。部分患者因誘導化療期間出現3級及以上毒副反應或患方拒絕，放療期間未行同步化療。近期毒副作用主要表現為放射性口腔黏膜炎，患者訴不同程度口干，2例患者（6.25%）出現放療區皮膚Ⅱ度放射性損傷，5例患者（15.63%）出現Ⅰ度放射性損傷，經重組人表皮生長因子凝膠等治療后恢復。主要的晚期不良反應張口困難及聽力下降，其中顳頜關節活動受限3例（9.38%），聽神經損傷5例（15.63%），頸部纖維化2例（6.25%），放射性齲齒1例（3.12%）。全程治療結束后，行全面復查，評估患者病情，32例患者中CR 5例，PR 23例，SD 3例，PD 1例，臨床獲益率96.9%，客觀反應率87.5%，治療3個月后復查，MR、纖維鼻咽鏡、胸片、B超、血液檢驗等評估病情，淋巴結殘留11例，腫瘤殘留3例，局部控制率96.9%。

表1　影響兒童鼻咽癌患者預后的單因素分析結果

表2　影響兒童鼻咽癌患者預后的多因素分析結果

3　討論

兒童鼻咽癌是一種較少見的惡性腫瘤，治療后5年生存率在55.0%～88.2%［3-5］。與鼻咽癌密切相關的EB病毒被國際癌癥研究機構（IARC）歸為Ⅰ類致癌物質［6］，EB病毒是人類皰疹病毒家族成員，屬于脫氧核糖核酸（DNA）病毒，由173 kb組成［7-8］，是1964年在研究非洲兒童惡性淋巴瘤時發現的一種親人B淋巴細胞的皰疹病毒。鼻咽癌患者血漿中存在著游離于細胞外的EBV-DNA，DNA拷貝數與腫瘤負荷呈正相關，并隨腫瘤的進展或消退而變化，能夠很好地預測腫瘤復發或轉移［9］。放射治療是鼻咽癌主要的治療手段［10］，調強放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術的應用，明顯提高了鼻咽癌患者的局控率，并降低放療的不良反應［11-12］。鼻咽癌生存率有較大差別的原因可能與治療年代、放療方式不同有關。本組兒童鼻咽癌5年生存率為75.0%，與上述學者報道的結果吻合，生存率在近些年有較大提高的原因可能與IMRT及化療的臨床應用有關。傳統的二維放射治療采用雙側水平對穿野照射鼻咽部，鄰近的正常組織很難得到充分保護。對于顱底浸潤或顱神經侵犯的局部晚期患者，靶區覆蓋率和正常組織的保護不能得到很好平衡。Cheuk等［13］關于二維放射治療兒童鼻咽癌預后因素的研究，其中局部無復發生存率約為63.5%，晚期后遺癥的發生率達83.7%。IMRT在治療成人鼻咽癌的過程中已被報道具有良好的靶區覆蓋，同時保護臨近器官，提高局控率降低晚期毒性。

鼻咽癌患者就診時多為中晚期，Richards等［14］的研究顯示，較成年患者相比，兒童鼻咽癌Ⅳ期患者明顯增多，達58.4%。本組病例中Ⅱ期患者僅占3.1%，96.9%患者為Ⅲ、Ⅳ期。林少俊等［15］研究中Ⅲ、Ⅳ期患者占92%，曹卡加等［16］的研究分析數據也達到95.74%。Yan等［17］的一項統計顯示年齡小于21歲的患者，Ⅲ、Ⅳ期患者總數達90%。有研究者認為兒童鼻咽癌患者就診時臨床分期較晚的主要原因是臨床醫師對低年齡段鼻咽癌的發生缺乏警惕性，診斷時機延誤。但即使在發病至確診時間與成年患者相似的情況下，兒童鼻咽癌晚期患者仍多于成年組，提示兒童鼻咽癌的生物學特性與成人鼻咽癌有差異。兒童鼻咽癌與成人鼻咽癌相比治療效果好，考慮與兒童青少年機體代謝旺盛，機體組織修復快，放射敏感性高有關。本研究隨訪均使用MR評估，但Cheuk等［18］的研究顯示FDG PETCT能更好的評估轉移病灶。32例兒童鼻咽癌隨訪中，發生雙側腋下淋巴結1例，骨轉移4例。遠處轉移率15.6%，復發率12.5%，顯示兒童青少年鼻咽癌的遠處轉移率及轉移特點與成人鼻咽癌相似。張朦等［19］一項回顧性分析中全部轉移患者經再次治療均存活滿5年，提示放療與化療綜合治療可減少遠處轉移和局部區域復發風險。本研究顯示N0～1、N2～3患者的5年生存率分別為90.9%和66.7%，經多因素分析N分期是獨立預后因素（P=0.031），隨N分期提高，患者的生存率明顯降低，本組5例出現遠處轉移的患者均為N2～3，N分期與遠處轉移有關，進一步影響患者生存。Orlandi等［20］也證實了N分期越高預后越差，其OS、DFS及DFFS P值分別為0.030、0.000及0.070。本研究中29例行誘導化療患者后續治療中17例行同步化療，14例行鞏固化療，其中4例行同步加鞏固化療，對行同步化療及未行同步化療患者比較，兩者生存率有差異（P=0.003）?；熎陂g存在不良反應的患者經相應治療后癥狀均緩解，無患者因嚴重不良反應終止化療。2～4周期誘導化療結束后CR 0例，PR10例，SD18例，PD1例。調強放療期間患者不良反應輕，無因嚴重不良反應中斷治療者。Ng等［12］報道IMRT治療鼻咽癌2年局控率、區域無進展生存率、無遠處轉移生存率和總生存率分別為95%、96%、90%和92%。本組患者治療結束后，32例患者中CR 5例，PR 23例，SD 3例，PD1例，臨床獲益率96.9%，客觀反應率87.5%，治療3個月后復查，并隨防6個月以上，局部控制率96.9%，隨訪過程中無明顯因放化療導致的兒童生長發育遲滯及智力障礙，特別重要的是甲狀腺分泌甲狀腺激素，在調節人體的生長、發育方面發揮重要作用。在二維放療中，雖然在放射過程中有3 cm的擋鉛以減少甲狀腺接受的輻射，但實際上仍有部分甲狀腺不可避免地暴露在放射區域內，受輻射后的甲狀腺濾泡上皮細胞功能受到抑制，干擾細胞增殖，從而較少功能性濾泡的生成，最終導致甲狀腺激分泌減少，調強放療較二維放療患者治療結束后口干及甲減發生率明顯減少。

綜上所述，兒童鼻咽癌治療過程中行誘導化療序貫調強放療聯合同步化療的綜合治療方案有助于提高患者生存率，安全性良好，尤其對于N2期及N3期的兒童鼻咽癌患者，具體的綜合治療方案待臨床工作中作進一步的分析和進行前瞻性研究。

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Clinical and prognostic analysis in 32 pediatric nasopharyngeal carcinoma

CHEN JingHU FujunYE Zhimin
Department of Radiation Oncology，Zhejiang Provincial Cancer Hospital，Hangzhou310022，China

R739.63；R730．55

B

1673-9701（2016）22-0070-04

2016-06-06）

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2016KYA051）