高頻經顱磁刺激背外側前額葉聯合康復訓練對孤獨癥譜系障礙兒童的治療作用

吳　野　李新劍　金　鑫　楊忠秀　李之林　吳　潔　武　改　李　杰

1.江蘇省徐州市兒童醫院康復科，江蘇徐州221000；2.江蘇省徐州市中心醫院康復科，江蘇徐州221009

高頻經顱磁刺激背外側前額葉聯合康復訓練對孤獨癥譜系障礙兒童的治療作用

吳野1李新劍1金鑫1楊忠秀1李之林1吳潔2武改1李杰1

1.江蘇省徐州市兒童醫院康復科，江蘇徐州221000；2.江蘇省徐州市中心醫院康復科，江蘇徐州221009

目的探索高頻經顱磁刺激聯合康復訓練對孤獨癥譜系障礙患兒的治療作用。方法選取2015年1～11月徐州市兒童醫院康復科孤獨癥譜系障礙患兒（右利手）48例，采用隨機數字表法分成治療組（25例）和對照組（23例）。所有受試者均采用傳統的康復訓練模式作為背景治療，治療組在傳統康復訓練模式的基礎上加入高頻重復經顱磁模式刺激左側背外側前額葉區。分別于治療前及治療4個月后采用孤獨癥行為量表（ABC）、兒童孤獨癥評定量表（CARS）及0～6歲小兒神經心理發育量表（DQ）對兩組患而進行測評。結果4個月治療后，治療組患兒CARS總分［（30.96±5.94）分］、ABC總分［（89.64±15.54）分］、DQ值評分［（65.80±9.94）分］與對照組［（36.17± 7.52）、（100.04±12.75）、（59.65±10.18）分］比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論高頻經顱磁刺激背外側前額葉聯合康復訓練對孤獨癥譜系障礙患兒的社會交往和刻板行為的改善有一定的效果。

孤獨癥譜系障礙；高頻；重復經顱磁刺激；背外側前額葉

［Abstract］Objective To investigate the effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with the therapeutical of rehabilitation training for children with autism spectrum disorders.Methods Forty-eight children with autism spectrum disorders（dextromanuality）from January to November 2015 in Department of Rehabilitation，Children′s Hospital of Xuzhou were selected，they were divided into the treatment group（25 cases）and control group（23 cases）according to the random number table method.The control group was given traditional rehabilitation treatment mode，the treatment group was given the high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on the left side of dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC）in addition.The scores of autism behavior checklist（ABC），childhood autism rating scale（CARS）and children neuropsychological development scale of two groups were investigated before and after 4 months of treatment.Results After 4 months of treatment，scores of CARS［（30.96±5.94）points］，ABC［（89.64±15.54）points］，DQ value［（65.80±9.94）points］of the treatment group compared with the control group［（36.17± 7.52），（100.04±12.75），（59.65±10.18）points］，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion High frequency model of repetitive transcranial magnetic stimulation on the left side of dorsolateral prefrontal cortex joint rehabilitation training has effects in improving social interaction and stereotyped behavior of children with autism spectrum disorders.

［Key words］Autism spectrum disorders；High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation；Dorsolateral prefrontal cortex

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）是一組神經發育障礙性疾病，表現為廣泛性發育障礙，患病率逐年升高，其較高的終身致殘率使該類患兒的生存與發展逐漸成為全社會需要面對的嚴重問題。目前治療方法雖較多，但尚無特效療法，研究發現此類患兒額葉功能存在異常［1］，本研究在傳統的康復訓練模式基礎上加入對左側背外側前額葉區的高頻經顱磁刺激，增加了療效，縮短了療程，現總結報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1～11月徐州市兒童醫院康復科孤獨癥譜系障礙患兒（右利手）48例，其中男孩36例，女孩12例，平均年齡（4.09±1.17）歲。患兒家屬均知曉研究內容并簽署知情同意書。采用隨機數字表法分成治療組（25例）和對照組（23例）。兩組性別、年齡、病情嚴重程度比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組治療前一般情況比較

1.2診斷、納入、排除及剔除標準

診斷標準：所有入組患兒均按照美國精神障礙診斷統計手冊第5版診斷標準確診為孤獨癥譜系障礙。納入標準：①確診為孤獨癥譜系障礙，年齡2～6歲，性別不限。②家長自愿選擇并簽署治療知情同意書，能完成4個月康復治療者；③右利手者。

排除及剔除標準：①有癲癇疾病或腦電圖有異常不適宜進行高頻經顱磁刺激者；②有兒童精神分裂癥或其他精神疾病患兒；③治療期內接受其他治療者；④顱內有金屬異物或顱內手術史；⑤曾接受過重復經顱磁刺激治療；⑥合并重要臟器疾患。

1.3治療方法

治療組采用高頻重復經顱磁模式刺激左側背外側前額葉區同時聯合康復訓練，對照組則僅進行康復訓練。高頻重復經顱磁刺激治療組治療前1周檢查腦電圖，對于腦電圖正常的患兒進行治療前孤獨癥行為量表（ABC）、兒童孤獨癥評定量表（CARS）及0～6歲小兒神經心理發育量表進行發育商（DQ）測評1次。治療過程中選用英國Magstim公司生產的Rapid 2型經顱磁刺激治療儀，其中治療組患兒體位采取仰臥位，刺激部位按照國際10/20系統定位為F3點，治療模式選取高頻重復刺激，通過檢查患兒腦電圖alpha峰頻來確定治療頻率，治療強度依據患兒個體運動誘發電位強度的100%來確定，常規治療每天1次，刺激時間為20 min，連續10 d為1個療程，每療程間隔10 d，6個療程后再次對治療效果進行1次評估。

1.4評估方法

評估醫師選擇2位康復科主治醫師，均通過量表使用培訓，評估量表選用ABC量表（總分≥31分為自閉癥篩查界限分；總分>53分作為自閉癥診斷界限分）、CARS量表（總分<30分：無孤獨癥；30～60分：有孤獨癥；其中30～37分：輕到中度孤獨癥；38～60分：重度孤獨癥）及0～6歲小兒神經心理發育量表（70分以下的都屬于低下，70～84分為偏低，85～114分為正常，115～129分為聰明，130分及以上為優秀），在干預前后進行DQ測評（采用首都兒科研究所編制0～6歲小兒神經心理發育量表），最終數據采用2人平均值。

1.5統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1CARS總分、ABC總分及DQ值總分比較

治療前兩組CARS總分、ABC總分及DQ值評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組各項評分與本組治療前比較，差異均有高度統計學意義（P＜0.01），對照組較本組治療前差異無統計學意義（P>0.05）；治療后治療組與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2ABC各因子評分比較

治療前兩組ABC各因子評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組ABC因子中交往和軀體運動評分比較，差異均有高度統計學意義（P＜0.01），且治療組治療前后交往和軀體運動評分比較，差異均有高度統計學意義（P＜0.01），其余因子比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表2　兩組治療前后CARS總分、ABC總分及DQ值評分比較（分）

表2　兩組治療前后CARS總分、ABC總分及DQ值評分比較（分）

注：ABC：孤獨癥行為量表；CARS：兒童孤獨癥評定量表；DQ：發育商

組別例數CARS總分治療前治療后t值P值ABC總分治療前治療后t值P值DQ值治療前治療后t值P值治療組對照組t值P值25 23 38.16±6.49 39.65±7.20 0.755 0.454 30.96±5.94 36.17±7.52 2.673 0.010 3.537 1.599 0.002 0.124 101.88±14.22 102.86±16.78 0.221 0.826 89.64±15.54 100.04±12.75 2.522 0.015 3.643 0.992 0.001 0.332 59.04±13.30 57.34±11.83 0.464 0.645 65.80±9.94 59.65±10.18 2.115 0.040 3.127 1.439 0.005 0.164

表3　治療前后兩組ABC各因子評分比較（分，）

表3　治療前后兩組ABC各因子評分比較（分，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；ABC：孤獨癥行為量表

時間例數感覺交往軀體運動語言生活自理治療前治療組對照組25 23 t值P值17.88±7.47 15.34±6.67 1.234 0.224 21.08±6.27 22.91±6.72 0.977 0.334 24.52±7.73 23.47±7.54 0.472 0.639 21.80±7.04 23.17±6.21 0.714 0.479 16.76±7.50 18.30±7.28 0.722 0.474治療后治療組對照組25 23 t值P值18.08±6.91 16.30±6.51 0.914 0.366 15.04±6.99*20.65±5.52 3.068 0.004 15.12±5.43*24.39±6.87 5.205 0.000 24.00±7.87 21.82±6.02 1.067 0.292 17.12±7.09 16.86±5.26 0.138 0.891

3　討論

孤獨癥譜系障礙簡稱孤獨癥，是異常神經發育導致的廣泛性發育障礙，其起病于嬰幼兒時期，核心癥狀表現為社交障礙、狹隘的興趣和刻板行為［2］。該病患病率近年來急劇上升，但病因及發病機制尚未完全明確，治療上亦未發現特效藥物，而臨床治療方法亦缺少特異性。目前國內外治療此類患兒的主要手段仍是傳統的教育和康復訓練［3］，這些方法包括：①個性化教育方案（IEP）；②結構化教育（TEACCH）；③應用行為分析法（ABA）；④聽覺綜合訓練（AI，T）；⑤圖片交換溝通系統（PECS）；⑥音樂療法；⑦感覺統合訓練；⑧地板時光（floor time）；⑨感覺統合訓練等，以上治療多為干預療法，僅使部分患兒臨床癥狀得到一定的改善，但該類方法和療效仍存有一定的爭議［4］，如果沒有進行有效的干預治療，預后仍較差。

現有研究發現，孤獨癥譜系障礙兒童其大腦皮層興奮性和可塑性與正常兒童存在一定的差異［5］，主要表現為大腦局部皮層的連接性高于皮層間連接性，且以左側大腦半球為主［6］，從而導致信息進入大腦后選擇性降低，無法區分有用信息和干擾信息。但正常兒童由于神經元存在一定的可塑性，可以通過結構和功能上的改變來進一步提高信息輸入及辨別能力，從而保持其興奮水平。Oberman等［7-8］研究發現孤獨癥譜系障礙兒童其皮層可塑性較正常兒童表現得更為異常，因而通過改變局部皮層的興奮性和可塑性成為治療孤獨癥的新選擇。目前行為學、尸體解剖及影像學等研究發現，孤獨癥譜系障礙兒童額葉區存在明顯的結構與功能異常［1］，臨床研究同樣證實，額葉功能受損患者其臨床癥狀表現為執行功能和認知功能障礙［9-10］，從而提示孤獨癥患兒社交障礙可能與額葉發育異常有關，而這一研究發現，為孤獨癥譜系障礙兒童的治療提供了新的思路。考慮到常規康復訓練無法直接作用于大腦局部皮層，僅能起到“治標”的作用，而經顱磁的相關研究證實，經顱磁刺激有深部刺激的特點，可直接作用于背外側前額葉區域，誘發大腦皮層興奮性，改善孤獨癥癥狀［11］，從而在孤獨癥的治療手段上找到一種新的方法。

經顱磁刺激技術（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種無痛、無創的綠色治療方法，其應用“∞”字形線圈，當電流通過線圈時產生一定的脈沖磁場，該磁信號可以無衰減地穿透頭皮和顱骨而刺激到大腦皮層，在腦內產生感生電流，改變皮層相關神經細胞的電活動，通過改變刺激頻率和強度產生興奮或抑制作用［12］，進而影響神經活動和精神活動。多研究發現［13-17］在孤獨癥治療上通過重復經顱磁刺激前額葉來改善其癥狀較為明顯，但其被試年齡較大，甚至多在15歲以上，也有少量研究者應用于2歲左右的兒童［18-19］，但仍無法滿足“早發現、早干預”的治療原則。本研究對象選擇為2～6歲兒童，其傳統康復訓練配合差，療效多不滿意，本次采用高頻重復經顱磁刺激左側背外側前額葉（F3），旨在探究以提高孤獨癥譜系障礙兒童康復效果的方法。本研究發現，治療組治療后較治療前均有改善，差異有統計學意義，組間比較，治療組治療后改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步分析治療組ABC各因子發現交往和軀體運動改善明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。分析原因：高頻經顱磁刺激（≥5 Hz）可產生興奮性突觸后電位，改善局部的興奮性，增加局部腦灌注，影響腦細胞代謝和神經電活動，并可以提高皮層長時程的可塑性調節［12］。本研究主要刺激背外側前額葉，而額葉功能主要表現為執行功能及認知功能，故治療組較對照組其治療前后ABC總分、CARS總分及DQ值總分變化明顯。同時重復經顱磁刺激不僅刺激作用于局部，還能經神經突觸傳遞，從而使遠隔部位同時產生作用［20］，并進一步引起神經環路的興奮性改變，增加神經間的連接而改善大腦的認知功能［21-22］。通過分析患兒ABC各因子發現其軀體運動亦較前有明顯好轉，考慮F3區和初級運動皮層位置近，磁刺激遠隔部位也同時產生作用，故軀體運動評估較前好轉。ABC中的交往因子改善可以看出大腦的認知功能亦得到改善。通過以上研究發現，經顱磁可以誘發大腦皮層興奮性，通過刺激背外側額葉來改善孤獨癥癥狀。

本研究結果顯示，高頻重復經顱磁刺激左側背外側前額葉區聯合康復訓練對孤獨癥譜系障礙患兒的癥狀改善有一定的促進作用及臨床實用價值，尤其對非語言障礙引起的交往障礙與軀體運動障礙治療有效，但本次研究仍存在樣本量較少的遺憾，由于倫理問題未行雙盲、假刺激處理，且其作用機制還有待進一步研究。

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Effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with rehabilitation training for children with autism spectrum disorders

WU Ye1LI Xinjian1JIN Xin1YANG Zhongxiu1LI Zhilin1WU Jie2WU Gai1LI Jie1
1.Department of Rehabilitation，Children′s Hospital of Xuzhou，Jiangsu Province，Xuzhou221000，China；2.Department of Rehabilitation，Central Hospital of Xuzhou，Jiangsu Province，Xuzhou221009，China

R742.5

A

1674-4721（2016）09（c）-0119-04

2016-06-20本文編輯：任念）

江蘇省徐州市科技項目（KC15SH051）。

楊忠秀（1963-），女，主任醫師；研究方向：兒童康復。