結直腸癌遠隔轉移的治療策略

汪欣　張峻嶺

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結直腸癌遠隔轉移的治療策略

汪欣張峻嶺

汪欣北京大學第一醫院普通外科主任、主任醫師、教授、博士研究生導師。擅長胃腸道腫瘤和腹腔鏡微創低位直腸癌保肛手術，親自主刀完成結直腸手術千余例。1990年畢業于原北京醫科大學醫療系并獲得醫學學士學位，2002年獲得北京大學（醫學部）臨床外科學博士學位。汪欣教授曾赴美國Rochester大學從事博士后研究工作三年，期間在JBC、Cancer Research等多家科學期刊發表有影響力的SCI文章數篇。回國后，汪欣教授承擔多項國家自然科學基金，教育部歸國基金，北京大學“十五”、“211工程”重點學科建設等科研項目，發表論文百余篇，參與編撰多部學術專著。主要學術兼職：擔任中國醫療保健及國際交流促進會胃腸外科分會副主任委員、秘書長；中國醫師協會外科醫師分會委員；中國醫師協會外科專業委員會結直腸外科醫師委員會委員；中華醫學會腫瘤學分會結直腸專業組委員；中國抗癌協會大腸癌專業委員會委員；中國抗癌學會胃癌專業組青年委員；《中華胃腸外科雜志》編委。

世界范圍內結直腸癌發病率持續增高，結直腸癌的療效和預后都有顯著改善。然而，結直腸癌的遠隔轉移仍然是結直腸癌治療的難點和重點。本文回顧了結直腸癌遠隔治療的歷史，總結了結直腸癌肝轉移、肺轉移、盆腔局部轉移和腹膜轉移的治療策略和療效。

結直腸癌；遠隔轉移；介入治療；化療；放療

結直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是全球發病率第3位、死亡率第4位的惡性腫瘤，每年新發病例數100～200萬并導致60萬人死亡［1-2］。在美國估計每年1.5萬名患者被診斷為CRC，其中三分之一的患者直接死于CRC［3］。在我國排名前10位惡性腫瘤中，男性CRC發病率和病死率排第5位，女性排第3位，占所有前10位惡性腫瘤中的10.98%，且仍以每年4.2%的增長速度上升，尤其是年青患者的發病率和病死率均上升顯著［4］。膳食模式的改變以及生活方式的西方化是CRC發病率顯著提高的主要原因。

經過多年的發展結直腸癌的治療取得了顯著的進步。統計提示，1975之前的結直腸癌五年生存率小于50%，而1996到2004和之間的五年生存率提高到64.4%。結直腸癌早期篩查的推廣和內鏡檢查的廣泛應用提高了腫瘤的早期發現幾率，改善了結直腸癌患者的生存時間。以5-氟尿嘧啶作為基礎化療藥物，聯合奧沙利鉑和亞葉酸鈣的化療方案有效的提高化療療效，是目前公認的一線化療方案。結直腸癌轉移治療的進步極大的改善了患者的預后。經過多年的研究探索，目前的化療方案已經發展到化療藥聯合分子靶向治療。這些與靶向藥物聯合的化療方案能夠使結直腸癌廣泛轉移患者的生存時間顯著延長。在化療取得進步的同時，手術治療結直腸癌遠隔轉移同樣取得了巨大進步。特別是手術結合放化療治療結直腸癌遠隔轉移對于改善患者預后具有非常積極的意義。

一、結直腸癌肝轉移

結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CLM）是最常見的遠隔轉移。15%～25%的結直腸癌患者在原發腫瘤確診時即有肝轉移。而約50%～75%晚期結直腸癌患者，在術后三年內出現肝轉移［5］。如不采取治療措施，其中位生存期僅為6～12個月，五年生存率僅為3%［6］。

20世紀90年代之前，肝動脈介入下的化療是結直腸癌肝轉移的主要治療方法，而該療法的中位生存期僅為20個月左右［7］。20世紀90年代初，Memorial Sloan Kettering癌癥中心連續為456名結直腸癌肝轉移患者行手術治療，術后患者的生存期顯著改善［8］。薈萃分析表明，手術切除的結腸癌肝轉移患者的五年生存率可以高達51.3%［7，9］。圍手術期的患者死亡率中位數約為2.8%，R0切除后五年生存率可以達到30%左右，無病生存期可以達到11.6～17個月。研究表明，手術切緣陽性，同時存在肝臟外轉移灶，肝門淋巴結陽性，第一次手術后12個月內出現肝轉移，1個以上肝轉移灶，轉移灶最大直徑大于5 cm，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）＞200 ng/mL是提示術后預后不良的重要因素［10］。術后肝周膿腫和膽瘺是導致圍手術期死亡的最主要原因［11］。

目前的理論認為肝轉移灶能否手術切除取決于擬保留的肝臟情況。目前美國肝膽胰協會（American Hepato-Pancreato-Biliary Association）的推薦手術適應證為：①能夠保證肝轉移灶R0切除，且切除邊緣至少大于1 cm；②術后至少保留二個肝段，且保證血管流入道、流出道與膽管良好；③術后殘肝體積必須足夠維持肝臟功能［12］。即使可以做到R0切除也必須與患者充分溝通后，聯合全身化療，方可手術［13］。另外如果有肝外轉移（比如肺轉移），則不推薦手術治療。

通過新輔助化療的降期治療可以使部分無手術機會的肝轉移癌得到根治性切除［15-16］；選擇性地應用門靜脈栓塞技術，可以使殘肝不足（健肝肝實質＜20%，病肝肝實質＜40%）的患者術前殘肝得以再生，從而減少術后肝衰的風險［14］；低溫冷凍技術和射頻消融技術同樣可以應用于CLM。特別是針對肝臟內多個轉移灶和手術切緣陽性的患者治療中取得了較好的療效［17］；另外肝實質解剖理論、血管分離技術、圍手術期護理技術的進步進一步推動了外科手術治療肝轉移的發展。

歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的數據表明新輔助治療可以使腫瘤復發風險降低約四分之一。研究表明6個周期的術前化療會導致不可恢復的肝損傷，然而術前化療并沒有導致手術死亡率顯著提高［15］。另一項研究表明，FOLFOX和FOLFIRI方案療效沒有顯著差異，術前化療完全可以被耐受［16］。另外傳統化療藥物聯合分子靶向治療可進一步提高療效。值得注意的是，部分術前新輔助治療可以導致腫瘤顯著縮小，以至于CT或術中肉眼直視下難以分辨。因此患者必須接受密切的觀察，以防止轉移灶在術前完全消失［15］。Adam的研究表明，其中術前化療可以使約4%的患者達到完全病理緩解（complete pathologic response，CPR），CPR患者的術后5年總生存率高達76%［17］。此外，術前化療可以測試轉移瘤對化療方案的敏感性，因此可以指導后續治療。同時術前化療能夠消除不能被CT或MR探測到的微小轉移，提高R0切除率，術前化療已經成為結直腸癌肝轉移患者的治療標準［18-19］。

對于肝轉移瘤評估已經不能切除，通過術前化療成功實現降期而獲得R0切除機會的患者，術后必須考慮繼續全身化療。技術允許、保留殘肝充裕的情況下，手術應該盡量切除所有的轉移灶，包含切除影像學上已經完全緩解（radiographic complete response，rCR）的病灶。而如果這些轉移灶不能被手術切除，則術后化療是必須的選擇［13］。

二、結直腸癌肺轉移

肺是結直腸癌最常見肝外轉移部位。結直腸癌肺轉移（colorectal lung metastases）的發生率僅次于肝轉移約為10%～25%。其中約2%～4%的患者為局限性肺轉移，可接受手術治療。CRC肺轉移術后5年生存率約為21%～64%。與CRC術后發生局限性肝轉移行手術切除類似，多次切除肺轉移瘤仍可改善預后。治療肺部轉移瘤已經成為CRC綜合治療中不可分割的部分。

結直腸癌肺轉移的出現往往預示著腫瘤已經通過血液循環形成廣泛的播散轉移，患者預后一般很差。盡管如此，以肺葉切除作為結直腸癌肺轉移的治療方法則早已有之。20世紀70年代，美國Memorial Sloan Kettering癌癥中心的研究結果提示，手術治療后五年生存率約為22%。與沒有接受手術治療的患者相比，患者的總生存期顯著延長［20］。一項研究回顧了1975-1998年的59例結直腸癌肺轉移的患者手術切除治療的預后情況。結果證實，圍術期的患者死亡率約4%。五年和十年生存率分別為55%和40%，與不接受手術的患者相比有顯著提高。肺外轉移灶和肺轉移癌復發并不影響手術治療。

NCCN指南提出結直腸癌肺轉移手術適應證包括：①保留足夠肺功能前提下，依據轉移瘤解剖部位及侵犯范圍行完整切除；②原發腫瘤已經被根治性切除；③可切除的肺外轉移性病變并不是肺轉移灶切除的絕對禁忌證；④部分患者肺轉移灶的再次復發仍然可以考慮手術治療。外科治療原則是最大范圍切除腫瘤組織、最大限度保留正常肺組織功能、保障術后患者生活質量［21］。影響結直腸癌肺轉移瘤切除術后患者生存時間的為下列幾個因素：肺轉移瘤的直徑＞3 cm［22］；肺內轉移灶多于1個；術后肺內復發時間短于2年；病理提示腫瘤細胞分化較差［23］；肺門淋巴結或縱膈淋巴結轉移；肺轉移瘤手術前CEA＞10 ng/mL［24］。而肺轉移同時合并肝轉移并不影響生存時間。有進一步的研究發現肺內淋巴結陽性、肺門淋巴結、縱膈淋巴結陽性的中位生存時間分別為86、25和35個月［25］。而肺轉移瘤切除術后是否接受化療則對患者術后生存時間無顯著影響［23］。

肺內轉移瘤切除后再次復發是否可以再次切除同樣是一個問題。有研究對比了二次肺轉移瘤和一次肺轉移瘤切除術后的生存率。隨訪的結果提示肺轉移瘤術后復發再次實施第二次手術，患者的生存率和生存時間同樣顯著延長［26-27］。

射頻消融（radio-frequency ablation，RFA）是利用射頻電磁波在生物介質中產生的熱及非熱效應凝固癌組織，殺死癌細胞。肺部RFA治療主要在CT引導下完成。目前，對于結直腸癌肺轉移患者并無嚴格的RFA治療指征。一般來說，RFA治療適應證有以下幾個方面：不能手術切除的肺部轉移灶，如既往有肝、肺轉移的病史，單側肺轉移灶多于3處，雙肺轉移等；結直腸癌原發灶和其他轉移灶已切除；年齡在18～85歲之間；KPS評分＞70分；心肝腎等重要臟器功能能夠耐受。RFA治療的禁忌證包括：單側肺轉移灶＞6個；轉移灶的直徑＞5 cm；緊鄰大血管和主支氣管的病灶；有嚴重出血傾向［28］。

三、直腸癌盆腔局部復發和轉移

局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）是指尚無遠處轉移，而局部病變廣泛，常累及盆腔內臟器及盆壁者。與之類似的，直腸癌根治術后10%～20%的患者發生盆腔局部復發（locally recurrent rectal cancer，LRRC）。長期以來上述兩類病人成為臨床決策的難點。LARC和LRRC目前尚無規范和統一的分類和分期。通常在臨床上采用Fixation分型（F分型）：F0，無盆壁固定；F1、F2和F3分別表示與一、二、三側盆壁固定［29］。傳統的盆腔放療雖可暫時緩解癥狀，但僅能維持7～11個月，患者終因疼痛、尿路梗阻、內瘺等導致生活質量極差［30-31］。

全盆腔臟器切除術（total pelvic exenteration，TPE）是將腫瘤與盆腔內全部臟器一并整塊切除，為這類患者提供了治愈的可能［32］。但由于TPE切除范圍廣，并發癥和副損傷的發生率高于常規術式，因此對于TPE的臨床意義和適應證一直存在著諸多爭議。

直腸和泌尿生殖器同時有腫瘤浸潤及尚無遠處轉移的盆腔惡性腫瘤均可考慮行TPE。隨著TPE手術安全性的提高，其指征也逐漸擴大，對骨盆骨質破壞或S2水平以下骶骨受侵犯，仍可考慮TPE聯合受侵骨段切除或骶骨切除。至于髖關節受侵者，若病灶可完全切除，仍可考慮TPE聯合半骨盆切除［33］。

高中分化的直腸癌表現為局部浸潤性生長，TPE術后療效較為理想，是TPE手術的主要適應證。而低分化腺癌和黏液腺癌惡性度較高，極易復發轉移，因此實施TPE治療前應謹慎考慮［30］。從手術切除的范圍來看，盆腔側方淋巴結清掃應是TPE的重要內容。我單位之前的研究顯示，直腸癌側方轉移突破了直腸固有筋膜的屏障作用，其轉移屬于全身病變的一部分。雖然側方清掃降低了盆腔局部復發率，但可能因為遠處轉移而使生存率無明顯改善［34-35］。但是，對于LRRC而言，由于既往手術已經破壞了直腸固有筋膜的屏障作用，腫瘤細胞容易直接轉移至盆腔側方淋巴結，應在TPE手術中予以清掃［30］。

TPE的絕對禁忌證為：①一側下肢疼痛或一側盆腔神經受侵；②一側下肢水腫或一側髂血管受侵；③腫瘤固定范圍超過3面盆壁；④骶骨侵犯已累及S2及以上；⑤無法切除的盆腔外病變［29］。對于同時存在不可切除的肝、肺遠處轉移的患者，由于無法改善患者的生存期，不應實施姑息性全盆腔切除手術。對于同時存在可切除的肝、肺遠處轉移的患者，應充分考慮患者的全身狀態行R0切除。對于雙腎積水同時無腎功能障礙的患者可通過穿刺置管腎盂造瘺，或術前放置輸尿管支架管（D-J管），待腎功能改善后再手術治療［30］。

LARC和LRRC行根治性全盆腔臟器切除術后，腎功能衰竭、性功能障礙等并發癥的發生率較高，但明顯低于姑息性手術。根治性全盆腔切除術后患者生存期，較姑息性手術的術后生存期明顯延長［36］。隨著腹腔鏡技術的進步，腹腔鏡下性TPE同樣獲得了理想的療效，成為未來手術治療LARC和LRRC的重要方法［37］。

四、結直腸癌腹膜轉移

研究指出7%的患者在CRC診斷之初就存在結直腸癌腹膜轉移（colorectal peritoneal metastases）。復發性CRC中，高達44%的患者存在腹膜轉移［21］。CRC患者出現腹膜轉移通常出現在的終末病程，出現腹膜轉移的患者生存期一般不超過6個月［38］。當腫瘤穿破漿膜層，腫瘤細胞脫落進入腹水流動并定植于腹膜。手術操作、淋巴管、血管損傷時同樣會導致腫瘤細胞在腹腔內種植，形成腹膜轉移。腫瘤細胞的流動和定植受到腹水流動方向以及重力的影響。轉移瘤定植位置常見于膈下區、網膜囊內、腸系膜表面、盆腔臟器表面。

腹膜轉移發生往往提示化療和手術治療失敗。對于轉移性CRC，最常用的一線治療方案是FOLFOX或FOLFIRI方案。兩個方案在有效率和生存期方面無差別，但不良反應不同，后者以腹瀉為主，前者主要是神經毒性和中性粒細胞缺乏為主。因此NCCN指南將FOLFOX或FOLFIRI方案作為晚期CRC可耐受化療患者的一線化療方案，并可互為二線。雖然貝伐單抗和西妥昔單抗已經廣泛的應用于臨床，但是到目前為止仍然沒有針對腹膜轉移的靶向藥物［39］。廣泛的腹膜轉移在臨床上已經被認為是腫瘤終末期，臨床治療一般以對癥處理為主。

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The treatment strategies for distant metastases of colorectal cancer

Wang Xin， Zhang Junling.
Department of General Surgery， Peking University First Hospital， Beijing 100000， China Corresponding author: Wang Xin， Email: wangxin_guo@126.com

The incidence of colorectal cancer is rising continuously. The treatment outcome and prognosis of colorectal cancer has been improved significantly. The treatments for distant metastases of colorectal cancer are still controversal. This study reviewed the history of distant metastases of colorectal cancer， and we summarized the treatment strategies of hepatic metastases， lung metastases， local pelvic metastases and peritoneal metastases of colorectal cancer.

Colorectal cancer；Distant metastases；Interventional therapy；Chemotherapy；Radiotherapy

2016-04-25）

（本文編輯：姜爭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.001

CSCO-默克雪蘭諾腫瘤研究基金項目資助（No. Y-MX2015-002）

100000北京大學第一醫院普通外科

汪欣，Email：wangxin_guo@126.com

汪欣， 張峻嶺.結直腸癌遠隔轉移的治療策略［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志， 2016， 5（4）: 282-286.