田源 張紅志
腫瘤放射治療技術進展
田源張紅志

張紅志貴州省興義市人。畢業于清華大學工程物理系,并在比利時Leuven天主教大學St.Rafeal醫院接受放射腫瘤物理學培訓。現任中國醫學科學院,北京協和醫學院腫瘤醫院研究員,清華大學工程物理系特聘研究員。中華醫學會放射腫瘤治療學分會副主任委員,物理學組顧問;北京醫學會放射治療專業委員會常務;曾任《中華放射腫瘤學雜志》副主編,編輯部主任。多年從事放射腫瘤物理學的研究和臨床實際工作。承擔并完成國家863項目相關子課題的研究;國際原子能機構(IAEA)合作課題的研究。參加并組織放射治療物理師和技師上崗考試的出題和輔導工作。主編和參與編著多部相關專業的專著,發表多篇學術論文。
20世紀90年代以來,隨著放射物理技術、計算機技術和醫學影像技術的迅猛發展,放射治療技術已取得了長足進展。三維適形放療、調強放療、容積旋轉調強放療和螺旋斷層放療等先進放射治療技術層出不窮,大幅提高了腫瘤靶區的物理適形度和治療效率。但在腫瘤的放射治療臨床實踐中仍然存在若干急需解決的問題。近年來,以生物引導放射治療、圖像引導放射治療、劑量引導放射治療和放射影像組學為代表的新技術,推動著放射治療向以“精確定位”、“精確計劃”和“精確治療”為終極目標的“三精放療”時代邁進。
腫瘤;治療;生物圖像引導放射治療;圖像引導放射治療;劑量引導放射治療
對于腫瘤的放射治療,要想在臨床上取得盡可能好的治療效果同時盡可能小的損傷正常組織,需要確保將正確的照射劑量以正確的方式投射到患者體內正確的位置。近年興起的“精準醫療”概念,強調對特定患者進行個性化的精準治療以提高腫瘤的診治效益。雖然20世紀90年代以來,隨著放射物理技術、計算機技術和醫學影像技術的迅猛發展,放射治療技術已取得了長足進展。三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)、調強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)、容積旋轉調強放療(volumetric modulated radiation therapy,VMAT)和螺旋斷層放療(tomotherapy)等先進放射治療技術層出不窮,大幅提高了腫瘤靶區的物理適形度和治療效率。腫瘤靶區的照射劑量顯著提高,局控率和治療效果得以改善。同時腫瘤靶區周圍正常組織的受照劑量顯著降低,放療副反應的發生率明顯下降,患者生活質量得以提高[1]。但在腫瘤的放射治療臨床實踐中仍然存在若干急需解決的問題。比如以定位CT圖像為基礎的靶區勾畫存在不確定性[2-4],對分次內腫瘤靶區運動及分次間患者解剖結構的變化缺乏簡單高效的處理手段[5-9],對患者治療過程中的位置和劑量準確性缺乏實時驗證工具[10-15],對放射治療反應及預后缺乏評價和預測工具等[16-18]。這些存在的問題限制了腫瘤放射治療精度和療效的進一步提高。如何有效解決上述問題,是近年腫瘤放射治療技術領域的研究熱點。新的研究成果不斷涌現,令人鼓舞,推動著放射治療向以“精確定位”、“精確計劃”和“精確治療”為終極目標的“三精放療”時代邁進。
腫瘤靶區及周圍正常組織的精確定義和勾畫是放射治療的基礎。現有放射治療臨床實踐中,通常基于CT影像定義和勾畫腫瘤靶區及周圍正常組織,并給予靶區一定劑量的均勻照射。雖然現有CT技術已能提供高質量的患者解剖結構信息,然而由于技術的限制,其影像有時很難充分顯示腫瘤組織和正常組織的差異(如早期僅發生功能性改變暫未發生解剖性改變的病灶),使得臨床靶區勾畫時不得不增大靶區勾畫范圍以保證腫瘤被完全納入靶區;有時連正常組織間的差異(如神經等)都很難區分,臨床醫生不得不憑經驗進行勾畫。這些都會不可避免的增加正常組織的受照劑量,增大放射治療副反應的發生風險。另一方面,靶體積內腫瘤細胞的分布是不均勻的。由于血運和細胞異質性的不同,不同的腫瘤細胞核團的放射敏感性存在較大差異。給予靶區的均勻劑量照射時,部分不敏感的腫瘤細胞可能因劑量不足而存活下來,成為復發和轉移的根源。同時,即使是同一組織,其亞結構的劑量耐受性也可能不同(如活性骨髓)。因而急需更為精確和全面的影像學信息為臨床勾畫靶區和正常組織提供參考。近年來,以核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、單光子發射計算機斷層掃描(single-photon emission computed tomography,SPECT)、正電子發射斷層掃描(positron emission computed tomography,PET)為代表的一大批功能成像技術被引入放射治療領域。如可以掃描組織的血液灌注和血腦屏障滲透性,顯示腦功能,反映氧供和血管生成情況的脈沖回波動態功能性核磁共振成像技術、可以反映組織的代謝情況的FDG-PET成像技術、可檢測腫瘤蛋白質代謝水平11C-蛋氨酸PET成像技術、可檢測腫瘤核酸代謝的18F-胸腺嘧啶核苷PET成像技術等。這些多模態的功能性成像技術為臨床提供了豐富的反映腫瘤及正常組織放射敏感性的生物學信息。基于這些信息,并結合CT成像提供的高質量的解剖結構和密度信息,使得臨床不僅能夠更加精確定義腫瘤靶區,特別是早期僅發生功能性改變暫未發生解剖結構改變的病灶,還能依據腫瘤和正常組織內部各亞結構放射敏感性的不同,給予不同的照射劑量。如對腫瘤內部乏氧區域給予更高的劑量以更好的殺傷腫瘤細胞,又或對MRI提示的具有造血功能的活性紅骨髓區域進行盡可能的保護以降低急性骨髓抑制等放療副反應的發生。Wurschmidt等[19]的研究證明了在復發和原發前列腺癌的放射治療中,18F-PET/CT成像為靶區的定義和陽性淋巴結的推量提供了重要的指導。這種以腫瘤和正常組織生物學信息為基礎,確定腫瘤靶區和相關正常組織及其相應照射劑量的技術被稱為生物圖像引導放射治療[20](biological-image guided radiation therapy,BGRT),引領著傳統的以物理適形或解剖適形為目標的放射治療技術向生物適形方向轉變[21]。多模態功能性成像技術為對患者進行精確定位并進行個性化的精準治療打下了堅實的基礎。
近十年來,以電子射野影像技術(electronic portal imaging device,EPID),特別是錐形束計算機斷層掃描技術(cone beam computed tomography,CBCT)為代表的圖像引導技術(image guided radiation therapy,IGRT)的發展為盡可能減小治療前擺位誤差提供了強有力的工具[22]。IGRT技術為精準放射治療,特別是立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)及立體定向放射外科治療(stereotactic radiation surgery,SRS)提供了技術保證。然而除了治療前擺位誤差外,患者在整個放射治療的過程中還存在很多因素造成患者在治療時的解剖結構與治療前定位時的解剖結構存在較大差異,有些因素甚至是不可避免的。比如分次治療內患者的呼吸等正常生理運動會造成的靶區運動,分次治療間腫瘤的退縮或進展以及體重的增減等[23]。傳統的EPID或CBCT技術由于技術限制,無法實時監控治療過程中靶區的運動和患者解剖結構的變化。近年來,放射治療設備供應商在常規加速器上新增基于斜交定位的X射線影像系統(如Novalis Tx加速器上裝備的Exactrac成像系統),利用兩對斜交的X線源和平板探測器在治療過程中監測預先埋入患者體內靶區附近的金屬標記的位置,從而近乎實時地跟蹤靶區的運動[24]。Vero加速器將類似的斜交定位X射線影像系統與治療源集成在滑環機架上,除能實時地監測靶區的運動外,還能利用機頭的擺動或滑環機架的軸向旋轉以及六維治療床的運動彌補分次治療內靶區的運動,實現靶區跟蹤放射治療[25]。斜交X射線圖像引導技術雖然能直接跟蹤體內靶區的運動,為靶區跟蹤放射治療奠定基礎,但不可避免的會增加患者的受照劑量。Edge加速器裝配的Calypso圖像引導系統使用射頻定位技術監測體內靶區附近預埋標記點的運動,不會增加患者的額外受照劑量[26]。但由于需預先在患者體內埋入多個標記,增加了患者的痛苦。C-Rad開發了Catalyst體表成像系統。該系統使用可見光掃描患者體表,獲取患者體表成像,并與定位時患者的體表成像進行比較,從而修正患者的擺位誤差。另一方面,該系統還能按照需要在體表隨意選定監測點位監測患者體表的運動,并將監測點的運動與呼吸運動相關聯,從而能以門控的方式引導放射治療的實施。該方法不會增加患者的受照劑量且無需預先在患者體內埋入標記,簡單易行[27]。但該方法通過監測體表監測點的運動監控呼吸運動進而預測體內腫瘤靶區的運動,三者的相關性仍值得研究。同時與前述技術一樣,該技術仍不能提供患者實時的三維解剖信息,難以從根本上解決分次間患者解剖結構變化造成的劑量誤差問題。
核磁共振成像因其無創、無額外劑量和功能性成像的優勢一直是腫瘤放射治療圖像引導技術的研究熱點。近年來,將核磁共振成像與加速器聯用的MRI-Linac系統研發已取得重大進展。以View Ray[28]和Elekta/Philips MRI-Linac[29]為代表的MRI-Linac系統已在華盛頓大學、威斯康辛大學、加州大學、國立首爾大學等地開始了臨床應用研究。MRI-Linac系統在對患者進行放射治療的同時能實時采集患者的核磁共振影像,為實時靶區運動管理和在線自適應計劃再設計提供了更為完美的解決方案。
雖然IGRT技術能減小擺位誤差和患者分次間和分次內的靶區運動和解剖結構變化所帶來的放射治療時的位置驗證問題,但放射治療設備在治療時的狀態與“理想狀態”存在或多或少的偏差,難以保證患者每次治療時接受的劑量與治療計劃完全一致。監測患者在治療時接受到的實時劑量,并在累積劑量偏差較大時及時干預,參照監測得到的患者實際受照劑量修改后續放療計劃,保證患者最終實際受照劑量與治療計劃一致是劑量引導放射治療的基本思想。過去由于技術的限制,大多數劑量探測器無法植入患者體內進行實時測量,且無法提供患者體內實時的三維劑量分布信息。近年來,研究者提出在放射治療時實時采集EPID圖像,并將采集到的圖像轉化為二維強度分布。再經去卷積的方法去除掉散射線的劑量貢獻,再經距離平方反比反向修正得到原射線入射患者前的通量分布,并據此結合患者CT圖像正向計算得到患者體內實際接受的三維劑量分布。該方法具有簡便快捷,對患者無創傷,不增加額外劑量和治療時間的優點。其代表性商用產品EPI gray/EPIbeam[30]和Dosimetry Check[31]已開始在歐美國家臨床使用。然而該方法暫時只能基于患者的定位CT圖像重建患者體內三維劑量分布,無法修正患者靶區運動或解剖結構變化造成的劑量偏差。當劑量實時驗證技術能基于患者治療時的實時影像信息重建患者體內的三維劑量分布時,并通過變形配準技術對劑量分布進行準確的配準和累積,我們就能精確的監控患者的實際受照劑量,使得“精確治療”成為現實。
長期以來,放射治療缺乏有效手段在治療早期評估腫瘤的反應并據此決定后續治療策略。由于PET圖像中的標準攝取值(standardized uptake value,SUV)正比于腫瘤的惡性程度,大多數腫瘤會在治療初期發生SUV值的明顯減小。Lordick等曾嘗試將治療過程中患者的18F-FDG-PET圖像的SUV值與治療前的PET圖像進行比較,評估局部晚期食管癌新輔助化療腫瘤的早期反應,預估最終的治療效果[32]。Yang等[36]觀察到肺癌放射治療過程中,腫瘤和正常肺組織CT值的降低,且CT值變化的平均值與受照劑量相關,嘗試將治療前后CT值的變化作為評價指標,評估放射治療的早期反應。然而這些以單一量化參數作為評價指標評估腫瘤早期反應及預后的模型過于簡單,相關參數與腫瘤早期反應及預后的相關性往往不強。
既往臨床使用患者的影像數據僅僅利用CT值或SUV值等量化指標來進行疾病的診斷和分期、靶區和危及器官的勾畫和定義。近年的研究發現,我們過去對于患者醫學影像數據的使用有些局限。患者的醫學影像中還有大量的影像特征有可能與腫瘤的早期反應及預后相關。為了從大量的先進醫學影像(如CT、PET或MRI)中高通量的提取并分析圖像特征信息,用于評估放射治療效果和預后,放射影像組學技術(radiomic)應運而生并迅速成為今年放射腫瘤技術研究的熱點領域[33-35]。2015年在美國圣安東尼奧舉行的第57屆美國放射腫瘤學年會上,特別組織了專題報告介紹這一腫瘤放射治療的前沿技術。該技術將數據挖掘技術引入放射治療領域,通過主成分分析等數據挖掘技術分析處理大量的臨床影像數據,從而發現與療效和預后密切相關的圖像特征,為評估放射治療療效和預后提供了新的強有力的工具。Cui等[37]報道了利用放射影像組學技術建立的局部晚期胰腺癌患者行立體定向放射治療的預后模型顯著優于單純以最大SUV或病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)為評價指標的預后模型;Timothy等[38]報道了基于放射影像組學建立的腦轉移瘤患者行立體定向放射外科治療的腫瘤局部控制效果預測模型;Sarah等[39]報道了用于肺癌患者立體定向放射治療后復發預測的影像特征自動分析技術。放射影像組學技術為充分利用患者的影像數據,建立相關程度更高、更為可靠的腫瘤早期反應評估及預后模型提供了新的思路和方法。這些腫瘤早期反應評估及預后模型的建立有助于更好的指導腫瘤放射治療的臨床決策,當腫瘤的早期反應缺乏時可及時更改治療方案以減少不必要的浪費,防止病情延誤。
雖然腫瘤放射治療仍存在著諸多亟需解決的難題,但近年來相關研究已取得長足進展,成果令人鼓舞。多模態功能性成像技術的發展有助于靶體積的精確定義,解答了“靶區是什么”的問題;新穎的圖像引導和靶區追蹤治療技術能保證照射位置的準確性,解答了“靶區在哪”的問題;劑量實時驗證與劑量引導放射治療技術能保證照射劑量的準確性,解答“劑量是否準確”的問題。放射影像組學技術有助于建立更為可靠的腫瘤早期反應評估及預后模型,指導腫瘤放射治療的臨床決策。各種技術的共同發展,保證了放射治療能將正確的照射劑量以正確的方式投射到患者體內正確的位置,推動了放射治療更加堅定的向“三精放療”時代邁進。
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Advances of technology in radiation oncology
Tian Yuan, Zhang Hongzhi.
Department of Radiotherapy,National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Zhang Hongzhi, Email: 13901051173@163.com
Since the 1990s, with the rapid development of radiation physics, computer technology and medical imaging technology, radiotherapy techniques have made considerable progress. New technologies, such as three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT), intensity modulated radiation therapy (IMRT), volumetric modulated radiation therapy (VMAT) and tomo therapy substantially increase physical conformalty of tumor target and treatment efficiency. But in clinical practice of radiation oncology,there are still a number of urgent problems. In recent years, advances in radiotherapy technology, for example,biology guided radiation therapy, imaging guided radiation therapy, dose guided radiation therapy and radiomics, improve the accuracy of positioning, planning, delivery and prognosis.
Neoplasms;Therapy;Biological-image guided radiation therapy;Image guided radiation therapy;Dose guided radiation therapy
2016-06-06)
(本文編輯:楊明)
10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.002
100021北京,國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院放療科
張紅志,Email:13901051173@163.com
田源, 張紅志. 腫瘤放射治療技術進展[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志, 2016, 5(4): 287-291.