腦重大疾病的機(jī)理和診治*

熊志奇　徐 林　 周江寧 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所 上海 000 中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 昆明 650 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 合肥 006

腦重大疾病的機(jī)理和診治*

熊志奇1徐 林2周江寧3
1 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所 上海 200031
2 中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 昆明 650223
3 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 合肥 230026

腦疾病是我國(guó)乃至全球人口健康領(lǐng)域正面臨的重大挑戰(zhàn)。盡快部署腦疾病研究的中長(zhǎng)期戰(zhàn)略具有重大意義，將顯著提升我國(guó)在該領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，促進(jìn)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展以及新技術(shù)和新治療途徑的開發(fā)，實(shí)現(xiàn)腦疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療。腦疾病的研究正在從分子細(xì)胞機(jī)理、介觀網(wǎng)絡(luò)機(jī)制、生物標(biāo)記物與分子分型、影像診斷和治療策略研發(fā)等多個(gè)層面推進(jìn)，其中介觀網(wǎng)絡(luò)研究是當(dāng)前腦科學(xué)研究的新焦點(diǎn)，將填補(bǔ)分子細(xì)胞機(jī)理和宏觀疾病癥狀之間的鴻溝。基于腦疾病的復(fù)雜性，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物可能是研究人類腦疾病的最優(yōu)模型，我國(guó)在該領(lǐng)域具有明顯優(yōu)勢(shì)；而腦疾病的早期診斷和早期干預(yù)是腦疾病治療的關(guān)鍵，我國(guó)有豐富的臨床資源庫(kù)，亟需建立國(guó)際規(guī)范化、全國(guó)統(tǒng)一化的采樣、處理、分析標(biāo)準(zhǔn)和共享的規(guī)則。此外，單細(xì)胞和單分子技術(shù)是微觀研究的新趨勢(shì)，也是精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵技術(shù)，在解析復(fù)雜腦疾病機(jī)理方面具有重要的價(jià)值。

單細(xì)胞技術(shù)，非人靈長(zhǎng)類模型，介觀網(wǎng)絡(luò)，腦疾病，神經(jīng)調(diào)制技術(shù)

隨著環(huán)境變化、人口老齡化以及社會(huì)生活節(jié)奏的加快和日益加劇的競(jìng)爭(zhēng)，腦發(fā)育障礙、精神疾病與神經(jīng)退行性疾病越來越嚴(yán)重地影響著我國(guó)各年齡層次人群的健康。

在嬰幼兒時(shí)期，較嚴(yán)重的腦發(fā)育障礙有孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）、癲癇、智力發(fā)育遲滯等。例如，ASD 是一種起病于嬰幼兒期嚴(yán)重影響兒童健康的腦發(fā)育障礙性疾病，主要表現(xiàn)為社會(huì)交流障礙，并伴有語(yǔ)言發(fā)育遲緩、重復(fù)刻板行為等癥狀。調(diào)查顯示，我國(guó) ASD 的患病率約為 1%，其中 60%—70% 的患兒生活不能自理，對(duì)家庭和社會(huì)已造成了沉重的負(fù)擔(dān)。驚厥是小兒常見癥狀，發(fā)病率約為 6%，發(fā)病原因很多，部分患者預(yù)后較差。新生兒窒息存活者約 20% 會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后遺癥，主要表現(xiàn)為腦癱、智力障礙和癲癇。在發(fā)展中國(guó)家兒童人群中，中度到重度智力障礙的患病率為 0.3%—0.5%，輕度智力障礙患病率為 1%—3%。目前上述這些嬰幼兒期疾病尚無(wú)有效和安全的治療方法。

在青少年和成年人群中，精神疾病如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥（如創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥）、毒品成癮等比較突出。抑郁癥的終身患病率高達(dá) 16%，軀體疾病如肺結(jié)核、癌癥、高血壓、糖尿病、慢性疼痛等患者的抑郁癥發(fā)病率可增加 1—2 倍。由于這些疾病導(dǎo)致高致殘率、高自殺率以及存在肇事和暴力犯罪等問題，造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織（WHO）測(cè)算顯示，抑郁癥的疾病負(fù)擔(dān)占據(jù)了所有類型疾病和傷殘總負(fù)擔(dān)的10%。這些疾病的發(fā)病機(jī)理迄今還不清楚，治療手段有限，多數(shù)患者反復(fù)發(fā)作或遷延患病終身。

在中老年時(shí)期，神經(jīng)退行性疾病是影響健康和壽命的重要因素之一，主要有阿爾茨海默氏病（AD）、帕金森氏綜合征（PD）、腦中風(fēng)等，它們的共同特征是特定腦區(qū)神經(jīng)元死亡造成神經(jīng)細(xì)胞死亡和神經(jīng)環(huán)路功能的漸進(jìn)式破壞，普遍存在認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)功能等多方面障礙。當(dāng)前臨床主要以短時(shí)期內(nèi)緩解相關(guān)癥狀為主，在延緩疾病進(jìn)程或者治愈方面尚嚴(yán)重缺乏有效手段。過去 20年相關(guān)臨床藥物研發(fā)失敗率極高，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的僅有 4 個(gè)治療 AD 藥物，在臨床 5 年期跟蹤試驗(yàn)中對(duì) AD 治療完全無(wú)效，說明這些疾病發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性。流行病學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，AD 在 65 歲以上老人中發(fā)病率超過 5%，在 85 歲以上老人中達(dá)到 20%。預(yù)測(cè)到 2030 年，全球 AD 患者將超過 6 000 萬(wàn)，相關(guān)臨床醫(yī)療和看護(hù)花費(fèi)將超過萬(wàn)億美元。

當(dāng)前，我國(guó)正處于全面小康社會(huì)建設(shè)進(jìn)程中，人民對(duì)健康的新認(rèn)知和生活質(zhì)量的新要求亟需腦疾病診治水平有新的提升。提高現(xiàn)有醫(yī)療支出的有效性，需要大力發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療。對(duì)腦重大疾病機(jī)理的深入闡明，以及更有效、更經(jīng)濟(jì)的診治方法的原創(chuàng)性開發(fā)，是發(fā)展腦疾病精準(zhǔn)醫(yī)療的首要目標(biāo)。同時(shí)，腦疾病及關(guān)聯(lián)基因的研究反過來將促進(jìn)腦發(fā)育和腦功能基本工作原理的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)腦科學(xué)和智能技術(shù)的發(fā)展。

1 腦疾病研究正處于歷史性的關(guān)鍵窗口期

過去幾個(gè)世紀(jì)，生命科學(xué)和醫(yī)藥技術(shù)每一個(gè)階段的發(fā)展，都使某一類疾病得以攻克。20 世紀(jì)早期，抗生素的發(fā)現(xiàn)使得人類能夠治療感染性疾病；近 30 年功能基因組學(xué)研究揭開了癌癥、糖尿病等重大疾病的分子細(xì)胞病理性機(jī)制，而重組蛋白質(zhì)和單克隆抗體的開發(fā)大大提高了這些疾病的治療效果。近幾年癌癥免疫研究的突破和免疫療法的開發(fā)，使得癌癥能被治愈這一目標(biāo)成為可能。攻克癌癥將進(jìn)一步延長(zhǎng)人類壽命，相比之下這將使得未來神經(jīng)和精神疾病成為限制人類壽命和影響健康的最大挑戰(zhàn)。腦作為人體最復(fù)雜的系統(tǒng)，其相關(guān)疾病的診斷和治療一直是醫(yī)學(xué)難題。近 20 年，功能基因組學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)影像技術(shù)的進(jìn)步，特別是近年蛋白質(zhì)組學(xué)、遺傳學(xué)技術(shù)和環(huán)路研究技術(shù)的突破，大大促進(jìn)了人類在分子細(xì)胞和環(huán)路水平對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而取得了腦重大疾病的關(guān)鍵分子細(xì)胞病理機(jī)制的豐碩成果。但是，這些腦疾病病理機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，精確診斷依賴的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，以及有效干預(yù)靶點(diǎn)和治療策略的研發(fā)，仍需要大量系統(tǒng)性的研究工作，這將是人口健康領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

同時(shí)，神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展將催生醫(yī)學(xué)史上全新的治療策略——神經(jīng)調(diào)制療法（Neurological Modulation Therapy，NMT）。腦功能依賴于神經(jīng)元有序可控的興奮和抑制，當(dāng)特定神經(jīng)環(huán)路上出現(xiàn)功能紊亂或缺失，便表現(xiàn)為各類神經(jīng)或精神疾病。因此，對(duì)紊亂或缺失環(huán)節(jié)的功能修正或重建是治療腦疾病的有效策略，這便是神經(jīng)調(diào)制療法的理論依據(jù)。目前臨床上治療腦疾病主要依賴藥物，因?yàn)檠X屏障很多藥物不能在腦內(nèi)達(dá)到有效濃度，而現(xiàn)有藥物往往療效不好，作用不特異或毒副作用大。神經(jīng)調(diào)制療法將可能改變當(dāng)前的腦疾病治療現(xiàn)狀，實(shí)現(xiàn)特異性和低副作用的目標(biāo)。當(dāng)前神經(jīng)調(diào)制技術(shù)在腦疾病治療方面有多個(gè)策略方向的探索，比如深部腦刺激（DeepBrain Stimulation， DBS），在治療抑郁癥、癲癇和 PD 等多種腦重大疾病中都表現(xiàn)出有效性。此外，經(jīng)顱磁刺激（TMS）、經(jīng)顱直流電刺激（TDCS）在腦疾病治療上也處于活躍探索期。NMT技術(shù)的主要瓶頸除了生物相容性電子材料和控制部件微型化，主要是在介觀層面對(duì)腦疾病的微環(huán)路機(jī)制依然缺乏了解。因此，腦科學(xué)和腦疾病研究的突破，將實(shí)質(zhì)性地催生 NMT這一醫(yī)學(xué)史上全新的方法體系。

當(dāng)前和未來 30 年，是腦疾病診治研究的歷史關(guān)鍵窗口期。我國(guó)神經(jīng)科學(xué)研究者應(yīng)抓住歷史性機(jī)遇，整合臨床基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)資源，推動(dòng)我國(guó)腦疾病研究早日達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，以培育在腦疾病診斷和治療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)和特色產(chǎn)業(yè)，具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)意義。

2 全球腦疾病研究現(xiàn)狀與前沿問題

2.1腦疾病研究類型

腦疾病種類繁多，每種疾病的致病原因非常復(fù)雜，遺傳、環(huán)境以及生活事件和習(xí)慣均可能有重要影響。腦疾病研究可以分為 4 個(gè)方面：（1）在分子、細(xì)胞和環(huán)路層面解析疾病發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制，闡明疾病發(fā)生發(fā)展的原因和病理表現(xiàn)；（2）尋找分子、代謝或者影像學(xué)等方面的生物標(biāo)記物，以輔助藥物篩選和臨床診斷，對(duì)疾病進(jìn)行生物學(xué)分型；（3）基于特定分型，篩選藥物干預(yù)靶點(diǎn)或者手術(shù)、神經(jīng)調(diào)制切入點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)藥物或其他治療策略；（4）通過比較藥物基因組學(xué)或者隨訪，改進(jìn)針對(duì)特定分型疾病的治療策略，實(shí)現(xiàn)量體裁衣式的精準(zhǔn)醫(yī)療。

2.2全球腦疾病研究進(jìn)展

當(dāng)前，腦疾病研究是世界生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域。過去幾十年，受益于基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)的發(fā)展，腦疾病的研究主要在 3 方面取得進(jìn)展：（1）依賴大規(guī)模臨床病人基因組測(cè)序，特別是遺傳家系的關(guān)聯(lián)基因分析，確定了一大批腦疾病相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)基因變異，顯著推動(dòng)了分子病理機(jī)制和疾病分型研究，為部分腦疾病的分子診斷提供依據(jù)；（2）采用以大小鼠為主的嚙齒類動(dòng)物模型，部分腦疾病在分子、細(xì)胞和環(huán)路方面的機(jī)制正逐步被闡明，并促成從分子到行為各層次較完整病理理論的提出；（3）這些研究成果推動(dòng)腦疾病藥物的研發(fā)，已有部分疾病的新藥處于臨床試驗(yàn)不同階段或已經(jīng)上市。

盡管目前對(duì)腦疾病的理解和臨床研究都取得了較大進(jìn)展，當(dāng)前依然處于腦疾病研究的初級(jí)階段。主要表現(xiàn)在 3 方面：（1）仍有一大批腦疾病其發(fā)病機(jī)制基本不清楚，比如基因突變相關(guān)的廣泛性發(fā)育障礙疾病患者是如何導(dǎo)致孤獨(dú)癥樣社交障礙的；而對(duì)于已有部分了解的疾病，目前的理論還很不完善，甚至不正確而需要重新構(gòu)建。例如，盡管 AD 病人腦中發(fā)現(xiàn) β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積或 Tau 纖維化，這兩個(gè)因素到底是 AD 病變的一種分子標(biāo)記物還是所有 AD 病人的致病因素，仍然存在很大分歧。（2）多數(shù)腦疾病目前缺乏可靠地早期診斷技術(shù)和有效地治療方法，需要繼續(xù)探索腦疾病的新理論，開發(fā)新技術(shù)。精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)調(diào)制技術(shù)將可能成為一種有效的治療方案。（3）腦疾病藥物研發(fā)失敗率非常高。過去 30 年，全球幾大藥物公司在 AD 治療藥物上投入了上千億美元，有 1 000 多個(gè)新藥進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，但至今依然沒有可以有效逆轉(zhuǎn)或延緩AD 的藥物上市。美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）對(duì)1998—2011年間的 AD 藥物研發(fā)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)表明，這13 年中，制藥商已取消或終止 101 個(gè)新藥的開發(fā)，只有4 種藥物上市，已上市的 4 種新藥也僅限于 AD 的短期對(duì)癥治療，對(duì) 5 年期 AD 病程則仍然完全無(wú)效。

2.3腦疾病研究新趨勢(shì)

2.3.1介觀網(wǎng)絡(luò)填補(bǔ)空白

當(dāng)前對(duì)腦疾病的了解主要集中在分子細(xì)胞（微觀）、組織和行為（宏觀）層面。大腦是由多種細(xì)胞及其纖維束構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這些不同類型細(xì)胞的分布規(guī)律以及特異聯(lián)結(jié)方式構(gòu)成了腦功能環(huán)路聯(lián)結(jié)圖譜（介觀）。目前在介觀層面對(duì)腦疾病的病理進(jìn)程理解是非常不清楚的。這一環(huán)節(jié)的空白，是腦疾病的理論最需要補(bǔ)充的部分，也是當(dāng)前治療策略研發(fā)困難的重要原因。大腦功能依靠的是神經(jīng)環(huán)路的有序工作，這種環(huán)路層面機(jī)制的紊亂或損傷是各類腦疾病產(chǎn)生的主要原因，且神經(jīng)環(huán)路層面的病變是先于臨床癥狀或體征的表現(xiàn)。過去，受制于研究手段，介觀層面關(guān)于環(huán)路的理解非常有限。基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)發(fā)展到現(xiàn)在，科學(xué)家們普遍認(rèn)為破解大腦奧秘最關(guān)鍵的任務(wù)就是從結(jié)構(gòu)和功能等角度解析腦連接圖譜。

介觀層面的發(fā)現(xiàn)對(duì)腦疾病機(jī)理的認(rèn)知是非常重要的。最近，德國(guó)科學(xué)家通過神經(jīng)電活動(dòng)熒光成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，AD 模型小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元普遍出現(xiàn)異常興奮性電活動(dòng)，這與先前普遍認(rèn)為AD病變導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)能力的下降的觀點(diǎn)是不一樣的。另外，腦疾病個(gè)體的異常腦連接圖譜的研究，也是神經(jīng)調(diào)制療法研發(fā)的基礎(chǔ)。沒有介觀層面的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)調(diào)制技術(shù)無(wú)法確定有效的切入點(diǎn)和策略。所以，填補(bǔ)介觀腦連接圖譜的認(rèn)知空白，對(duì)于發(fā)展腦疾病的理論和治療技術(shù)，推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。

2.3.2非人靈長(zhǎng)類模型的優(yōu)勢(shì)

非人靈長(zhǎng)類模型對(duì)腦疾病研究的重要性主要體現(xiàn)在兩方面：（1）非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類具有在進(jìn)化上相似性以及基因序列上的高度保守性，在所有動(dòng)物中與人類在腦功能上的差距最小，其腦結(jié)構(gòu)與人腦比較接近。以非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物開發(fā)的疾病模型與人類疾病相似性最大，基于這些模型的研究結(jié)論最能解釋人類腦疾病的機(jī)理，因此是研究腦疾病的理想動(dòng)物模型。（2）歐洲和美國(guó)均推薦用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前通過使用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的安全性評(píng)價(jià)。另外，所有基于細(xì)胞和基因的治療方法在進(jìn)入臨床一期前要求通過非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的安全性評(píng)價(jià)。

過去，基于嚙齒類動(dòng)物模型所獲得的很多研究結(jié)論，在轉(zhuǎn)化到人類疾病特別是腦疾病的研究中時(shí)，出現(xiàn)很多不一致的地方，這也許是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)失敗率居高不下的原因之一。安全性和可信度兩方面原因都需要加大非人靈長(zhǎng)類模型的研究。再者，人與嚙齒類動(dòng)物在介觀網(wǎng)絡(luò)的連接和環(huán)路功能上差異是巨大的，利用相似性更高的非人靈長(zhǎng)類模型開展對(duì)介觀網(wǎng)絡(luò)的研究成為國(guó)際熱點(diǎn)。然而，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的開發(fā)技術(shù)難度高、周期長(zhǎng)、成本大，在嚙齒類動(dòng)物上廣泛使用的胚胎干細(xì)胞同源重組技術(shù)還沒成功應(yīng)用于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，基于病毒和受精卵的技術(shù)得到的嵌合體在生殖細(xì)胞性狀遺傳比率上很低，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的個(gè)體差異顯著、動(dòng)物倫理和動(dòng)物保護(hù)等問題也制約了非人靈長(zhǎng)類模型的應(yīng)用。當(dāng)前，世界各國(guó)都注重非人靈長(zhǎng)類模型的應(yīng)用開發(fā)，也在不斷嘗試?yán)貌煌募夹g(shù)提高模型開發(fā)成功率，降低成本和周期。技術(shù)開發(fā)主要方向一是提高可傳代基因修飾模型的成功率，從而降低模型開發(fā)的成本，單倍體精子細(xì)胞遺傳操作技術(shù)、病毒轉(zhuǎn)基因、新一代基因編輯技術(shù)需要進(jìn)一步優(yōu)化；二是加快模型開發(fā)的效率，突破非人靈長(zhǎng)類性成熟周期的限制，將體外遺傳篩選、生殖細(xì)胞成熟技術(shù)應(yīng)用到模型開發(fā)上。

2.3.3單細(xì)胞研究是精確基石

神經(jīng)系統(tǒng)是由多種細(xì)胞構(gòu)成。過去受限于技術(shù)條件，大多數(shù)研究沒有將這些不同類型細(xì)胞分開，所得到的結(jié)論是多種細(xì)胞不同數(shù)據(jù)的混合，特別是基因表達(dá)和神經(jīng)元活動(dòng)方面的數(shù)據(jù)，因而是不夠準(zhǔn)確的。近兩年單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和標(biāo)記技術(shù)飛速發(fā)展，單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞便可以獲得其代表的細(xì)胞類型全部的基因表達(dá)信息，這對(duì)于從基因角度對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行分型或分析是很重要的突破。同時(shí)，基于更細(xì)化的分類所進(jìn)行的環(huán)路示蹤和細(xì)胞標(biāo)記，能夠在單細(xì)胞連接組水平對(duì)疾病細(xì)胞的異常電活動(dòng)和基因表達(dá)進(jìn)行測(cè)量，從而獲得更準(zhǔn)確的病理數(shù)據(jù)。此外，依賴單細(xì)胞研究技術(shù)，尋找分子和環(huán)路特征數(shù)據(jù)，既是腦工作原理的核心內(nèi)容，也是篩選可靠的生物標(biāo)記物的必要途徑。在生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)方面，單細(xì)胞分析結(jié)果具備更高特異性，有利于腦疾病早期診斷指標(biāo)的研究。單細(xì)胞技術(shù)已經(jīng)在癌癥研究上取得非常好的突破。由于癌變組織細(xì)胞的非均一性，組織塊的病理診斷數(shù)據(jù)在診斷癌癥發(fā)病進(jìn)程上不夠精確，通過單細(xì)胞研究將組織塊內(nèi)細(xì)胞單獨(dú)分析后再進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，生成的集群式基因分型能夠很好地揭示癌癥的發(fā)病原因和病變進(jìn)程。單細(xì)胞技術(shù)對(duì)神經(jīng)發(fā)育研究也很重要。神經(jīng)細(xì)胞的譜系追蹤是神經(jīng)發(fā)育研究的重點(diǎn)，單細(xì)胞技術(shù)使得研究人員可以在單個(gè)細(xì)胞水平對(duì)一大群細(xì)胞進(jìn)行基因分型分析，產(chǎn)生的新的分類譜系可以發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法不能觸及的發(fā)育新機(jī)制。

3 我國(guó)腦疾病研究的現(xiàn)狀與成果

我國(guó)腦疾病研究團(tuán)隊(duì)規(guī)模總體較小。中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員僅僅是美國(guó)的 1/8，按照人口密度計(jì)算，每萬(wàn)人神經(jīng)科學(xué)研究人員指標(biāo)更是只有美國(guó)的 1/30。腦疾病研究主要集中在“985”高校、中科院、軍科院和著名研究型醫(yī)院比較密集的地方，大多數(shù)高校和醫(yī)院由于研究條件限制，不能深入開展機(jī)制研究，也沒有開設(shè)相應(yīng)教學(xué)課程。在此就該問題對(duì)中科院腦科學(xué)和智能技術(shù)卓越中心框架下的一些機(jī)構(gòu)做簡(jiǎn)要描述。

中科院神經(jīng)科學(xué)所是我國(guó)腦疾病研究的重要基地，在國(guó)際上具有較高影響力。自1999 年成立以來，一直將腦疾病研究作為重點(diǎn)方向，作出了一系列世界領(lǐng)先水平的發(fā)現(xiàn)。例如，在孤獨(dú)癥研究方面，神經(jīng)所研究團(tuán)隊(duì)的研究工作發(fā)表在 Nature 雜志上：通過構(gòu)建攜帶人類 MECP2 的轉(zhuǎn)基因猴模型及對(duì) MECP2 轉(zhuǎn)基因猴進(jìn)行分子遺傳學(xué)與行為學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) MECP2 轉(zhuǎn)基因猴表現(xiàn)出類人類孤獨(dú)癥（廣泛性發(fā)育障礙之一）的刻板行為與社交障礙等行為。此研究首次建立了攜帶類人類孤獨(dú)癥基因的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，為深入研究其病理與探索可能的治療干預(yù)方法提供了重要基礎(chǔ)。在神經(jīng)退行性疾病方面，神經(jīng)所發(fā)表在 Nature 上的工作顛覆了星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中只起輔助作用的傳統(tǒng)認(rèn)知，拓展了多巴胺 D2 受體（Drd2）除了多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)作用，亦控制著星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元支持細(xì)胞和促炎癥細(xì)胞之間的角色轉(zhuǎn)換。該成果入選 2013 年度“中國(guó)基礎(chǔ)研究十大進(jìn)展”。根據(jù)“‘十三五’中長(zhǎng)期科技規(guī)劃”和“未來腦計(jì)劃”部署，神經(jīng)所將重點(diǎn)放在腦連接圖譜和認(rèn)知功能重大基礎(chǔ)問題、腦疾病和非人靈長(zhǎng)類模型研究上。

中科院昆明動(dòng)物所是我國(guó)西南地區(qū)腦疾病研究的重要基地。該所與中科院昆明植物所合作，從傳統(tǒng)中藥仙茅中發(fā)現(xiàn)了小分子化合物奧生樂賽特（Orcinoside）具有顯著的抗抑郁癥活性，深入研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)理超越了傳統(tǒng)的單胺類神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)，而是作用于谷氨酸受體系統(tǒng)，因而在臨床上可能發(fā)揮獨(dú)特的快速起效功效。目前以上海精神衛(wèi)生中心牽頭實(shí)施的多中心 CFDA II 期臨床試驗(yàn)顯示了奧生樂賽特的有效性。由此可見，充分挖掘傳統(tǒng)中藥寶庫(kù)，為發(fā)現(xiàn)有效的腦疾病治療藥物提供了具有我國(guó)特色和優(yōu)勢(shì)的研究策略。

此外，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院首創(chuàng)了顯微光學(xué)斷層成像技術(shù)（MOST）能夠?qū)θX神經(jīng)連接進(jìn)行掃描和三維重構(gòu)，大大加快了介觀腦環(huán)路研究。系列臨床醫(yī)院等機(jī)構(gòu)在腦疾病關(guān)聯(lián)基因分析和分型上也做出了國(guó)際領(lǐng)先水平的發(fā)現(xiàn)。各地方的研究機(jī)構(gòu)在長(zhǎng)期發(fā)展中都形成了自身的特色優(yōu)勢(shì)，取得了多方面的重要成果，限于篇幅，不能一一描述。

4 我國(guó)腦疾病研究的優(yōu)勢(shì)與不足

4.1非人靈長(zhǎng)類模型研究?jī)?yōu)勢(shì)

由于發(fā)達(dá)國(guó)家過度的動(dòng)物保護(hù)以及高額的成本和較長(zhǎng)的周期，利用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行腦疾病研究并未在歐美國(guó)家得到快速進(jìn)展。我國(guó)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物資源豐富、飼養(yǎng)成本相對(duì)較低、政府和公眾對(duì)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究相對(duì)比較支持。目前，我國(guó)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物基地已經(jīng)形成西南、華南、華東和華北等基地，其中只有中科院上海分院神經(jīng)所附屬的基地專注于神經(jīng)科學(xué)和腦疾病的研究。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物品種包括絨猴、食蟹猴、獼猴和樹鼩等。同時(shí)，我國(guó)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型開發(fā)技術(shù)，如孤雄生殖技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因組修飾技術(shù)以及病毒技術(shù)在國(guó)際上也處于領(lǐng)先水平。2016 年初，中科院神經(jīng)所研究團(tuán)隊(duì)在世界上首次開發(fā)孤獨(dú)癥猴模型。該工作采用了精巢異體移植技術(shù)，大大加快雄性生殖細(xì)胞的成熟進(jìn)度，使得轉(zhuǎn)基因猴的傳代周期縮短一半。該技術(shù)在猴子上的成功應(yīng)用，表明神經(jīng)所在非人靈長(zhǎng)類疾病模型的研發(fā)上已經(jīng)處于國(guó)際領(lǐng)先水平。

4.2臨床資源優(yōu)勢(shì)

我國(guó)地域覆蓋亞熱帶到亞寒帶以及近海平原到內(nèi)陸高原的各類生態(tài)類型，人種亞類包括東南亞、中亞、東亞和北亞各地區(qū)多民族成分，且在我國(guó)多個(gè)地區(qū)仍存在遺傳成份比較純的群體，人口遺傳背景多樣化為臨床樣本提供了豐富的資源，非常適合于遺傳家系、大樣本臨床研究和疾病流行病學(xué)研究。

4.3人才優(yōu)勢(shì)

我國(guó)是世界上大學(xué)生人數(shù)最多的國(guó)家，為推動(dòng)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展，在 21 世紀(jì)初高校改革工程中，支持建設(shè)了多個(gè)生命科學(xué)基地和醫(yī)學(xué)院；同時(shí)，我國(guó)每年出國(guó)留學(xué)大學(xué)生中生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)占較大比例。近 10 年，國(guó)家和各地人才計(jì)劃紛紛加大從海外引入中高端領(lǐng)軍人才，這些回國(guó)人才逐步成為我國(guó)生命科學(xué)的核心骨干力量。我國(guó)腦科學(xué)人才隊(duì)伍也同樣如此。目前，我國(guó)東部沿海地區(qū)和中西部地區(qū)中心城市都建立了具有一定規(guī)模的腦科學(xué)研究隊(duì)伍，這種分布有利于發(fā)揮人才團(tuán)隊(duì)根據(jù)區(qū)域優(yōu)勢(shì)差異化地開展腦科學(xué)和腦疾病研究。

4.4科研協(xié)作和資源平臺(tái)不足

現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展規(guī)律表明，人才、思想云、基金、平臺(tái)是創(chuàng)新活動(dòng)發(fā)生的四個(gè)關(guān)鍵要素。在國(guó)外科學(xué)發(fā)達(dá)地區(qū)，科研協(xié)作和資源平臺(tái)建設(shè)發(fā)揮了基礎(chǔ)性作用，在推動(dòng)時(shí)代突破方面往往成為決定性資源，比如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特別是人類遺傳學(xué)的發(fā)展就與歐美國(guó)家長(zhǎng)期形成的良好的病人資料數(shù)據(jù)庫(kù)資源有很大關(guān)系。然而，經(jīng)過多年建設(shè)，我國(guó)高校和中科院科研機(jī)構(gòu)雖然建立了各自的研究體系，但是在科研協(xié)作機(jī)制和資源平臺(tái)建設(shè)上仍然非常薄弱。當(dāng)前，腦科學(xué)發(fā)展的重要任務(wù)——全腦連接圖譜，依靠一個(gè)單位是很難高效、高質(zhì)量完成的。這是一個(gè)多學(xué)科交叉、高度依賴平臺(tái)支撐的大科學(xué)項(xiàng)目。在智能化科技時(shí)代，腦科學(xué)研究需要與計(jì)算機(jī)科學(xué)、醫(yī)學(xué)、光電子學(xué)、材料學(xué)、智能控制、數(shù)學(xué)和藥學(xué)等學(xué)科進(jìn)行多方位多層次的研發(fā)合作。我國(guó)腦計(jì)劃的主體腦科學(xué)和類腦智能，是一個(gè)跨學(xué)科的系統(tǒng)創(chuàng)新工程。科學(xué)史發(fā)展表明，科學(xué)理論突破和技術(shù)進(jìn)步循環(huán)催化，學(xué)科交叉和外部技術(shù)的吸收融合，對(duì)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)、智能科學(xué)的發(fā)展都是至關(guān)重要的。當(dāng)前我國(guó)掌握以臨床資源的醫(yī)生科研群體，以基礎(chǔ)科研為主的科研院所研究員群體，以工程技術(shù)研發(fā)、新藥創(chuàng)制等為主的研發(fā)群體，尚未根據(jù)學(xué)科發(fā)展應(yīng)有的交叉需求，以開放、共享的精神構(gòu)建多方面有效的協(xié)作機(jī)制。主要原因是我國(guó)基礎(chǔ)研究占國(guó)民GDP的比例仍處于非常低的水平，科研機(jī)構(gòu)沒有能力建設(shè)對(duì)學(xué)科發(fā)展很關(guān)鍵的大型共性技術(shù)和資源平臺(tái)；同時(shí)，經(jīng)費(fèi)來源單一，在科研成果轉(zhuǎn)化和腦疾病藥物、醫(yī)療器材開發(fā)上轉(zhuǎn)化率低。中國(guó)私人和企業(yè)成立的基金會(huì)已經(jīng)有很大規(guī)模。國(guó)家應(yīng)在政策層面推動(dòng)和引導(dǎo)私人和企業(yè)基金會(huì)對(duì)基礎(chǔ)科研形成長(zhǎng)期資助，使得我國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究形成政府基金為主，私人和企業(yè)基金為補(bǔ)充的新型經(jīng)費(fèi)結(jié)構(gòu)。這將一方面緩解單一依賴政府經(jīng)費(fèi)的壓力，也將從生態(tài)上優(yōu)化基礎(chǔ)研究和應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究的協(xié)作機(jī)制。歐美國(guó)家私人基金會(huì)對(duì)基礎(chǔ)科研的資助對(duì)生命科學(xué)研究產(chǎn)生很大推動(dòng)。麻省理工學(xué)院的腦疾病研究就受到Picower基金會(huì)，Mcgovern基金會(huì)和Stanley基金會(huì)的長(zhǎng)期巨額資助。美國(guó)腦計(jì)劃的形成，其背后就有Kavli基金會(huì)的推動(dòng)，這是一家美國(guó)很有影響力的長(zhǎng)期資助生命科學(xué)研究的私人基金會(huì)。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型是我國(guó)的研發(fā)優(yōu)勢(shì)之一，當(dāng)前應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)擴(kuò)大建設(shè)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型基地和相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，以培養(yǎng)我國(guó)在該領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，為我國(guó)腦科學(xué)和腦疾病研究進(jìn)入國(guó)際一流水平提供資源支撐。再者，應(yīng)從體制層面推動(dòng)臨床樣本資源的共享和標(biāo)準(zhǔn)化，盡快建立腦科學(xué)和腦疾病的在線科研數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)和分析工具。

4.5人才結(jié)構(gòu)不佳

當(dāng)前我國(guó)腦科學(xué)研究人才的特點(diǎn)是，領(lǐng)軍人才不足，訓(xùn)練有素的青年人才匱乏，這導(dǎo)致我國(guó)腦科學(xué)研究的產(chǎn)出效率和質(zhì)量仍有較大提高空間。

當(dāng)今發(fā)達(dá)國(guó)家中處于科學(xué)研究一線的主力軍是經(jīng)過博士科研訓(xùn)練的博士后、助研和副研青年科研群體，該群體年齡在 25—40歲，屬于最具創(chuàng)造力和精力旺盛的階段。需要注意的是，我國(guó)該年齡段一大批優(yōu)秀人才都在國(guó)外留學(xué)，在那里貢獻(xiàn)了他們的創(chuàng)造力。當(dāng)前，國(guó)家引才計(jì)劃將大部分資源集中用于 35—55 歲的中青年階段的人才身上，忽視了更年輕階段人才培養(yǎng)的投入。這種現(xiàn)狀導(dǎo)致我國(guó)長(zhǎng)期處于對(duì)海外人才的依賴上。歷史數(shù)據(jù)表明，這種人才結(jié)構(gòu)使得我國(guó)科研依然以跟隨式或仿制創(chuàng)新為主，而在原創(chuàng)科研項(xiàng)目的立項(xiàng)和源頭創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)以及原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)的延續(xù)性上難以形成氣候，某種程度上也導(dǎo)致我國(guó)科研領(lǐng)軍人才的缺乏。研究美國(guó) 20 世紀(jì)科技進(jìn)步的階段特征可以發(fā)現(xiàn)，美國(guó)在“二戰(zhàn)”前后大量吸引歐洲科研精英，推動(dòng)美國(guó)科技水平迅速上升。但是之后本土人才成長(zhǎng)起來形成更大的規(guī)模，這才是幫助美國(guó)科技水平趕超歐洲的關(guān)鍵力量。如何依靠?jī)?nèi)生性培養(yǎng)形成具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的人才團(tuán)隊(duì)，是我國(guó)政府和科研機(jī)構(gòu)都需要研究的重要課題。

中科院腦科學(xué)和智能技術(shù)卓越中心，通過整合中科院和兄弟院校的腦科學(xué)和類腦研究的骨干隊(duì)伍，在學(xué)科交叉、學(xué)術(shù)交流和激勵(lì)機(jī)制上進(jìn)行新的嘗試，探索青年人才培養(yǎng)的新機(jī)制，希望為我國(guó)腦科學(xué)人才的培養(yǎng)作出重要貢獻(xiàn)。

5 展望與政策需求

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率明顯增加，給社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。闡明相關(guān)疾病的神經(jīng)機(jī)制，是對(duì)這些疾病實(shí)現(xiàn)早期診斷和干預(yù)治療的重要環(huán)節(jié)。

我國(guó)腦計(jì)劃“一體兩翼”的戰(zhàn)略部署，和全球腦計(jì)劃的目標(biāo)都表明，腦疾病是未來醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域最重要最前沿的領(lǐng)域，它將顯著提升交叉學(xué)科的整體科技水平，并催化萬(wàn)億美元規(guī)模的腦健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。但是，當(dāng)前我國(guó)基礎(chǔ)研究占國(guó)民 GDP 的比例仍處于非常低的水平，腦科學(xué)基礎(chǔ)研究在基礎(chǔ)科研中的比例與腦科學(xué)的學(xué)科地位、社會(huì)意義和產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)潛力是不匹配的。

動(dòng)物模型對(duì)病理研究與藥物開發(fā)有重要意義。目前生物學(xué)界主要應(yīng)用線蟲、果蠅及大小鼠等模式動(dòng)物，但孤獨(dú)癥、精神分裂等復(fù)雜精神癥狀往往很難在這些模式生物中得到真實(shí)的體現(xiàn)，因此是否可以用進(jìn)化上盡可能接近人類的靈長(zhǎng)類來構(gòu)建精神疾病的動(dòng)物模型就成為的國(guó)際神經(jīng)科學(xué)界的必須要面對(duì)的難題。對(duì)我國(guó)來說，非人靈長(zhǎng)類資源尤其豐富，亟需抓住這一挑戰(zhàn)與機(jī)遇，確立我國(guó)在國(guó)際上構(gòu)建非人靈長(zhǎng)類疾病模型的領(lǐng)導(dǎo)地位。面對(duì)激烈的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)以及迫切的社會(huì)需求，政府加大對(duì)腦疾病研究的投入將有助于我國(guó)在腦科學(xué)領(lǐng)域取得重大突破，在國(guó)際上產(chǎn)生引領(lǐng)作用。

熊志奇中科院上海生命科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)究所研究員、所長(zhǎng)助理，中科院腦科學(xué)卓越創(chuàng)新中心腦疾病機(jī)理研究部負(fù)責(zé)人。 1992 年本科畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)， 1995 年中科院上海藥物所碩士畢業(yè)， 2000 年獲貝勒醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位，2000—2003 年美國(guó)杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系博士后，2003 年至今任中科院神經(jīng)科學(xué)所研究員、博士生導(dǎo)師。2003 年獲中科院“百人計(jì)劃”支持，2005 年入選上海市“浦江人才計(jì)劃”，2008 年獲中科院上海分院杰出青年科技創(chuàng)新人才獎(jiǎng)，2009年獲國(guó)家杰出青年基金，2012 年入選上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，2013 年獲中科院“優(yōu)秀研究生指導(dǎo)教師”獎(jiǎng)以及張香桐基金會(huì)青年神經(jīng)科學(xué)家獎(jiǎng)。入選國(guó)家“百千萬(wàn)人才工程”并獲得“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”榮譽(yù)稱號(hào)。主要研究腦發(fā)育疾病的機(jī)理，以 Rett 綜合征關(guān)聯(lián)基因 CDKL5 和 MeCP2、Angelman 綜合征關(guān)聯(lián)基因 Ube3A 以及發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙（PKD）基因 Prrt2 為切入點(diǎn)，研究它們的生理性功能與機(jī)制，揭示認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育和功能的原理；另一方面結(jié)合基因突變導(dǎo)致的異常，闡明認(rèn)知功能障礙和運(yùn)動(dòng)障礙的分子，細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。E-mail: xiongzhiqi@ion.ac.cn

Xiong Zhiqi Senior investigator and the head of the Laboratory of Neurobiology of Disease in Institute of Neuroscience in Chinese Academy of Sciences （CAS）， he is also the director of the department of brain disease research in Excellence Center of Brain Science and Intelligence Technology in CAS. Dr. Xiong received his Bachelor's degree in Pharmacy in 1992 from West China University of Medical Sciences （Sichuan University）， MS in 1995 from Shanghai Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Sciences， and Ph.D. in 2000 from Baylor College of Medicine. He was a postdoctoral research associate at Duke University Medical Center from 2000 to 2003. Research in Dr. XIONG's laboratory aims to understand the molecular and synaptic basis of neurodevelopmental disorders such as rett syndrome， autism spectrum disorder （ASD），and movement disorders such as paroxysmal kinesigenic dyskinesia （PKD） and ALS. E-mail: xiongzhiqi@ion.ac.cn

Major Brain Diseases： Basic and Clinic Aspects

Xiong Zhiqi1Xu Lin2Zhou Jiangning3
（1 Institute of Neuroscience， Shanghai Institutes for Biological Sciences， Chinese Academy of Sciences，Shanghai 200031， China；2 Kunming Institute of Zoology， Chinese Academy of Sciences， Kunming 650223， China；3 School of Life Science and Technology， University of Science and Technology of China， Hefei 230026， China）

Brain diseases are critical challenges that need to be addressed by the nation as China are becoming a well-off society with a continuous expanding of the aging population. Pervasive developmental brain disorders， psychiatric disorders and neurodegenerative diseases devastate physical and mental health at different ages， and bring huge burdens to families and society， whereas effective therapeutic strategies are still very limited.Given many of these diseases have been intensively investigated at cellular and molecular levels， there are still huge gap at the circuit level how diseases progress. To circumvent this conundrum， scientists are modeling human diseases on animals with higher similarity to human and unveiling the underlying mechanism at single cell and circuit levels. Advances of optogenetic technology as well as cell-type specific manipulation and labeling approaches make it feasible to couple tracing and recording of different micro-circuits with cognitive， emotional and behavioral functions. Meanwhile，non-human primate （NHP） animals resemble human with higher proximity when compared to rodent or low species， and can be used for the development of disease models， especially those associated with sophisticated cognitive or psychiatric functions. As China has large collections of NHP resources， and the public society shows higher tolerance of research activity using NHP animals， scientists should utilize this advantage to develop NHP disease models， which will cultivate world-wide leadership in both basic and clinic neuroscience. Currently， NHP research centers in Shanghai （ION）， Kunming （KIZ） and Beijing are developing brain disease models. Transgenic macaque with overexpressed MECP2 that models human autism spectrum disorder was successfully generated in Shanghai. New imaging techniques and big-data tools should be developed to map neuron connectome of whole NHP brain at both structural and functional levels. Furthermore， genetic modified NHP animal models that mimic disease brains challenge current genetic engineering techniques such as CRISPR/Cas9， which should be further modified to reach higher fidelity and lower expenditure of animals and time. Precision medicine of brain diseases requires dissection of molecular and cellular pathology at single cell level. The emerging singlecell sequencing technology enables whole-genome gene profiling of a single cell， making the dissecting of pathological molecular mechanisms more accurate. Research of brain disease is at a historical critical period， and new breakthroughs demand more united efforts from the government， scientists，doctors and enterprises. There is still considerable space to build new collaboration mechanism among these communities， especially basic scientists and clinic doctors. Although China has the largest population in the world， originated findings using Chinese patient samples still account for a very little portion of the world scientific progress. The development of research power for independent original innovation requires substantial advances on the above challenges， and will define the leadership of Chinese research in the world.

single-cell technology， non-human primate model， Mesoscopic network， brain diseases， whole-brain connectome

10.16418/j.issn.1000-3045.2016.07.005

*資助項(xiàng)目：中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)項(xiàng)目（B類）（XDB0200000）
修改稿收到日期：2016年6 月14日